Имипенем/циластатин - виста

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН-ВИСТА (IMIPENEM/CILASTATIN-VISTA)

Состав:

действующие вещества:

1 флакон содержит имипенема моногидрат 530 мг, что соответствует 500 мг имипенема, и натрия циластатина 530 мг, что соответствует 500 мг циластатина;

вспомогательное вещество: натрия гидрокарбонат.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого или слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Карбапенемы. Имипенем и ингибитор фермента. Код АТХ J01D H51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста состоит из двух компонентов: имипенема — первого представителя нового класса β-лактамных антибиотиков — тиенамидинов, и циластатина натрия — специфического ингибитора фермента, блокирующего метаболизм имипенема в почках и значительно повышающего концентрацию неизменённого имипенема в мочевыводящих путях. Массовое соотношение имипенема и циластатина натрия в лекарственном средстве составляет 1:1. Класс тиенамидиновых антибиотиков, к которому относится имипенем, характеризуется более широким спектром мощного бактерицидного действия, чем любой из изученных антибиотиков.

Лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста показано для лечения смешанных инфекций, вызванных чувствительными к нему штаммами аэробных и анаэробных бактерий. Препарат проявил свою эффективность при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, включая цефазолин, цефоперазон, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, моксалактам, цефамандол, цефтазидим и цефтриаксон. Множество инфекций, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к аминогликозидам (гентамицину, амикацину, тобрамицину) и/или пенициллинам (ампициллину, карбенициллину, пенициллину-G, тикарциллину, пиперациллину, азлоциллину, мезлоциллину), также поддаются лечению данной комбинацией. Лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста не показано для лечения менингита. Имипенем/Циластатин-Виста является мощным ингибитором синтеза бактериальной клеточной стенки и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенных микроорганизмов.

Лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста вместе с современными цефалоспоринами и пенициллинами обладает широким спектром действия в отношении грамотрицательных видов, однако его отличительной особенностью является высокая активность в отношении грамположительных видов, ранее наблюдавшаяся только у β-лактамных антибиотиков узкого спектра. Спектр активности лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis — разнообразную и клинически проблемную группу возбудителей, обычно устойчивых к другим антибиотикам.

Лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста эффективно против большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, которые по своей природе устойчивы к большинству β-лактамных антибиотиков.

Антибактериальный спектр имипенема/цилостатина шире, чем у любого другого известного антибиотика, и охватывает все клинически значимые патогенные микроорганизмы. К микроорганизмам, в отношении которых лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста обычно эффективно in vitro, относятся:

Грамотрицательные аэробные бактерии:

Виды Achromobacter

Виды Acinetobacter (ранее Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Виды Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (ранее Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (ранее Pseudomonas stutzeri)

Виды Campylobacter

Виды Capnocytophaga

Виды Citrobacter

Citrobacter koseri (ранее Citrobacter diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Виды Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Виды Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Виды Moraxella

Morganella morganii (ранее Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу)

Neisseria meningitidis

Виды Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Виды Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Виды Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Виды Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Виды Salmonella

Salmonella typhi

Виды Serratia

Serratia proteamaculans (ранее Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Виды Shigella

Виды Yersinia (ранее Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

*Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia) и штаммы Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia) в целом нечувствительны к лекарственному средству Имипенем/Циластатин-Виста.

Грамположительные аэробные бактерии

Виды Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Виды Nocardia

Виды Pediococcus

Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу)

Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus группы С

Streptococcus группы G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы)

Enterococcus faecium и некоторые метициллин-устойчивые стафилококки нечувствительны к лекарственному средству Имипенем/Циластатин-Виста.

Грамотрицательные анаэробные бактерии:

Виды Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Виды Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (ранее Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (ранее Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (ранее Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (ранее Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus)

Veillonella spp.

Грамположительные анаэробные бактерии:

Виды Actinomyces

Виды Bifidobacterium

Виды Clostridium

Clostridium perfringens

Виды Eubacterium

Виды Lactobacillus

Виды Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Виды Peptococcus

Виды Peptostreptococcus

Виды Propionibacterium (включая P. acnes)

Другие

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Исследования in vitro показывают, что имипенем действует синергично с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика.

Имипенем.

Всасывание.

У здоровых добровольцев внутривенная инфузия лекарственного средства в течение 20 минут приводила к пиковому уровню имипенема в плазме крови от 12 мкг/мл до 20 мкг/мл при дозе 250 мг/250 мг, от 21 мкг/мл до 58 мкг/мл при дозе 500 мг/500 мг и от 41 мкг/мл до 83 мкг/мл при дозе 1000 мг/1000 мг. Средний пиковый уровень имипенема в плазме крови после применения доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составлял соответственно 17 мкг/мл, 39 мкг/мл и 66 мкг/мл. При этих дозах уровень имипенема в плазме крови снижается до значений менее 1 мкг/мл в течение 4–6 часов.

Распределение.

Связывание имипенема с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 20 %. Биотрансформация.

При применении в качестве монотерапии имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-I. Индивидуальное восстановление в моче находилось в диапазоне от 5 % до 40 %, в среднем в нескольких исследованиях — 15–20 %.

Циластатин — специфический ингибитор фермента дегидропептидазы-I, эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому совместное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме крови.

Выведение.

Период полувыведения имипенема из плазмы крови составляет 1 час. Приблизительно 70 % применённого антибиотика обнаруживали в неизменённом виде в моче в течение 10 часов, дальнейшего выведения с мочой не наблюдалось. При применении лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста по схеме каждые 6 часов не наблюдалось накопления имипенема в плазме крови или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Совместное применение лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста и пробенецида приводило к минимальному повышению уровня в плазме крови и периода полувыведения имипенема из плазмы крови.

Циластатин

Всасывание.

Пиковый уровень циластатина в плазме крови после 20-минутной внутривенной инфузии лекарственного средства составлял от 21 мкг/мл до 26 мкг/мл при дозе 250 мг/250 мг, от 21 мкг/мл до 55 мкг/мл при дозе 500 мг/500 мг и от 56 мкг/мл до 88 мкг/мл при дозе 1000 мг/1000 мг. Средний пиковый уровень циластатина в плазме крови после доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составлял 22 мкг/мл, 42 мкг/мл и 72 мкг/мл соответственно.

Распределение.

Связывание циластатина с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 40 %. Биотрансформация и выведение

Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Приблизительно 70–80 % дозы циластатина в течение 10 часов после применения лекарственного средства выводится в неизменённом виде с мочой. После этого циластатин в моче не обнаруживается. Приблизительно 10 % обнаруживается в виде метаболита N-ацетила, который оказывает ингибирующее действие на дегидропептидазу, сопоставимое с таковым у исходного препарата. Совместное применение лекарственного средства и пробенецида приводило к удвоению уровня в плазме крови и периода полувыведения циластатина, но не влияло на выведение циластатина с мочой.

Почечная недостаточность.

После однократной внутривенной дозы имипенема/цилостатина 250 мг/250 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для имипенема увеличивалась соответственно в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс креатинина (CrCL) 50–80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (CrCL 30–<50 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой (CrCL <30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCL > 80 мл/мин/1,73 м²), а AUC для циластатина увеличивалась соответственно в 1,6, 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной внутривенной дозы имипенема/цилостатина 250 мг/250 мг, применённой через 24 часа после гемодиализа, AUC для имипенема и цилостатина была выше соответственно в 3,7 и 16,4 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и цилостатина уменьшаются по мере снижения функции почек после внутривенного введения лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста. Коррекция дозы необходима для пациентов с нарушениями функции почек.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с ограниченным объёмом печеночного метаболизма имипенема ожидается, что печеночная недостаточность не будет влиять на его фармакокинетику. Поэтому коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Дети.

Средний клиренс и объём распределения для имипенема были приблизительно на 45 % выше у детей (возрастом от 3 месяцев до 14 лет) по сравнению со взрослыми. AUC для имипенема после применения дозы имипенема/цилостатина 15/15 мг/кг массы тела у детей была приблизительно на 30 % выше, чем экспозиция у взрослых, получавших дозу 500 мг/500 мг. При более высокой дозе экспозиция после применения 25/25 мг/кг имипенема/цилостатина детьми была на 9 % выше по сравнению с экспозицией у взрослых, получавших дозу 1000 мг/1000 мг.

Пациенты пожилого возраста.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (возрастом от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной внутривенной дозы имипенема/цилостатина 500 мг/500 мг, вводимой в течение 20 минут, соответствовала ожидаемым результатам у пациентов с незначительной почечной недостаточностью, для которых какие-либо изменения дозы считаются ненужными. Средние значения периода полувыведения имипенема и цилостатина из плазмы крови составляли соответственно 91±7 минут и 69±15 минут. Многократное дозирование не влияло на фармакокинетику имипенема или цилостатина, также не наблюдалось никакого накопления имипенема/цилостатина.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций у взрослых и детей в возрасте от 1 года, вызванных микроорганизмами, чувствительными к лекарственному средству:

• внутрибрюшные инфекции;
• инфекции нижних дыхательных путей (тяжелая пневмония, включая госпитальную и ассоциированную с вентилятором пневмонию);
• интранатальные и послеродовые инфекции;
• осложнённые инфекции мочеполовой системы;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• септицемия;
• эндокардит.

Лекарственное средство может применяться при лечении пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, вероятной причиной которой является бактериальная инфекция.

Лечение пациентов с бактериемией, ассоциированной или вероятно ассоциированной с любой из вышеуказанных инфекций.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства, других препаратов карбапенемов, острые проявления повышенной чувствительности (например, анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции) к другим ß-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам или цефалоспоринам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У пациентов, получавших ганцикловир одновременно с имипенемом/циластатином для внутривенного введения, наблюдались генерализованные судороги. Эти лекарственные средства можно применять совместно только в том случае, если ожидаемая польза от применения превышает возможный риск.

Сообщалось о снижении уровня вальпроиновой кислоты в плазме крови при одновременном применении с карбапенемами, а в некоторых случаях — о внезапных судорогах. Поэтому не рекомендуется одновременное применение имипенема и вальпроиновой кислоты/натрия вальпроата. Также следует рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии антибактериальными или противосудорожными лекарственными средствами (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтные эффекты. Имеется множество сообщений о повышении антикоагулянтных эффектов пероральных антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов, одновременно принимающих антибиотики. Риск может варьироваться в зависимости от типа инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому трудно оценить роль антибиотика в увеличении международного нормализованного отношения (INR). Рекомендуется проводить частый мониторинг INR во время и после одновременного применения антибиотиков с пероральными антикоагулянтами. Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к минимальному увеличению концентрации имипенема в плазме крови и периода полувыведения имипенема из плазмы крови. Выведение с мочой активного (неизменённого) имипенема уменьшалось примерно до 60 % дозы при применении препарата вместе с пробенецидом. Совместное применение препарата и пробенецида удваивало уровень циластатина в плазме крови и период его полувыведения, однако не оказывало влияния на выведение циластатина с мочой.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Общие рекомендации.

При выборе имипенема/циластатина в качестве препарата для лечения в каждом конкретном случае следует учитывать целесообразность применения карбапенемов с учётом тяжести инфекции, распространённости резистентности к другим приемлемым антибактериальным средствам, а также с учётом возможного наличия бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Гиперчувствительность.

Известны клинические и лабораторные данные, указывающие на частичную перекрёстную аллергенность препарата Имипенем/Циластатин-Виста и других β-лактамных антибиотиков, пенициллинов и цефалоспоринов. Тяжёлые реакции (включая анафилаксию) наблюдаются при применении большинства β-лактамных антибиотиков. Наиболее вероятно, что такие реакции могут возникнуть у лиц с повышенной чувствительностью к многочисленным аллергенам в анамнезе. Перед началом терапии необходимо тщательно изучить анамнез пациента на наличие реакций гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам, другим β-лактамным антибиотикам и другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»). Если во время применения препарата Имипенем/Циластатин-Виста развилась аллергическая реакция, применение данного препарата следует прекратить и принять соответствующие меры. Тяжёлые анафилактические реакции требуют немедленной терапии.

Функции печени.

Во время лечения имипенемом/циластатином необходимо тщательно контролировать функцию печени из-за риска печеночной токсичности (повышение уровня трансаминаз, печеночная недостаточность и молниеносный гепатит).

Пациентам с ранее существовавшими заболеваниями печени необходимо контролировать функцию печени во время лечения имипенемом/циластатином. Коррекция дозы не требуется.

Гематология.

Во время лечения имипенемом/циластатином возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса.

Антибактериальный спектр.

Перед любым эмпирическим лечением следует учитывать антибактериальный спектр имипенема/циластатина, особенно при состояниях, угрожающих жизни пациента. Кроме того, необходимо соблюдать осторожность из-за ограниченной чувствительности определённых патогенов (например, ассоциированных с бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей) к имипенему/циластатину. Применение имипенема/циластатина целесообразно для лечения таких типов инфекций, если конкретный патоген уже документально подтверждён и известен как чувствительный, или когда имеются очень серьёзные основания полагать, что наиболее вероятный патоген (-ы) восприимчив (-ы) к такому лечению. Совместное применение данного лекарственного средства против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) может быть показано, если подозревается или подтверждена MRSA-инфекция при установленных показаниях. Совместное применение аминогликозида может быть показано, если подозревается или подтверждена инфекция Pseudomonas aeruginosa при установленных показаниях. Не рекомендуется одновременное применение имипенема/циластатина и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Clostridium difficile.

Развитие псевдомембранозного колита было зарегистрировано как осложнение при применении почти всех антибиотиков; его формы могут варьировать от лёгких до угрожающих жизни. Поэтому антибиотики следует с осторожностью назначать пациентам, в анамнезе которых имеются заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно колит. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита, если у пациента во время или после окончания антибиотикотерапии развивается диарея. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии имипенемом/циластатином и назначения специфического лечения Clostridium difficile. Не назначать лекарственные средства, ингибирующие перистальтику.

Менингит.

Препарат Имипенем/Циластатин-Виста не рекомендуется для лечения менингита.

Почечная недостаточность.

У пациентов с нарушением функции почек имипенем/циластатин кумулируется. Если доза препарата не будет снижена с учётом состояния функции почек, возможно развитие побочных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (см. раздел «Способ применения и дозы» и информацию ниже).

ЦНС.

Как и при терапии другими антибиотиками группы β-лактамов, при применении препарата Имипенем/Циластатин-Виста описаны побочные реакции со стороны ЦНС, такие как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно при превышении рекомендованных доз, которые определяются в зависимости от функции почек и массы тела. Обычно такие расстройства отмечались у пациентов с поражением ЦНС (травмами головного мозга или судорожными приступами в анамнезе) и/или у пациентов с нарушением функции почек, у которых возможна кумуляция препарата в организме. В связи с этим, особенно для таких пациентов, крайне необходимо строго соблюдать рекомендованные дозы и режим лечения. Противосудорожную терапию следует продолжить у пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Особое внимание следует уделять неврологическим симптомам или судорогам у детей с известными факторами риска развития судорог или получающих сопутствующее лечение препаратами для снижения интенсивности судорог.

Если в процессе применения препарата возникают фокальный тремор, миоклония или судорожные приступы, пациенты должны пройти неврологическое обследование с назначением противосудорожной терапии, если ранее она не была назначена. Если симптомы со стороны ЦНС сохраняются, дозу препарата Имипенем/Циластатин-Виста следует уменьшить или полностью прекратить применение препарата.

Препарат Имипенем/Циластатин-Виста не показан для лечения пациентов с клиренсом креатинина ≤ 15 мл/мин, за исключением случаев, когда через 48 часов будет проведён гемодиализ. Пациентам, находящимся на гемодиализе, препарат Имипенем/Циластатин-Виста рекомендуется только в тех случаях, когда положительные результаты лечения превышают потенциальный риск развития судорог.

Дети.

Клинических данных недостаточно, чтобы рекомендовать применение препарата детям в возрасте до 1 года или детям с нарушением функции почек (креатинин в сыворотке крови > 2 мг/дл). См. также выше раздел «ЦНС».

Важная информация о вспомогательных веществах.

Препарат содержит 37,6 мг натрия (1,6 мг-экв.), что следует учитывать при его применении пациентам, находящимся на контролируемой натриевой (бессолевой) диете.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения препарата у беременных женщин не проводились.

В ходе исследований на беременных обезьянах была выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применять препарат Имипенем/Циластатин-Виста в период беременности можно только в случае, если ожидаемая польза для беременной превышает возможный риск для плода.

Период кормления грудью.

Имипенем и циластатин выделяются в небольших количествах в грудное молоко. При необходимости применения препарата Имипенем/Циластатин-Виста следует взвесить пользу грудного вскармливания для ребёнка и потенциальный риск, связанный с применением препарата, для ребёнка.

Фертильность.

Нет данных о потенциальных последствиях лечения имипенемом/циластатином на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции, такие как галлюцинации, сонливость, головокружение, вертиго, связанные с применением препарата, могут влиять на способность пациентов управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста относятся к количеству имипенема/циластатина, которое будет применяться.

Суточную дозу лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста определяют с учётом степени тяжести инфекции, типа выделенного (-ых) патогена (-ов); распределяют на несколько одинаковых введений в равных дозах с учётом состояния функции почек и массы тела.

Взрослые и подростки.

Дозы для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин):

• 500 мг/500 мг каждые 6 часов или
• 1000 мг/1000 мг каждые 8 часов или каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, вызванных, установленных или вероятно вызванных менее чувствительными видами бактерий (такими как Pseudomonas aeruginosa), а также тяжёлых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой) рекомендуется применение дозы 1000 мг/1000 мг каждые 6 часов.

Дозу следует снижать у пациентов с клиренсом креатинина < 90 мл/мин (см. таблицу 1). Максимальная суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки.

Взрослые пациенты с нарушениями функции почек

Для определения сниженной дозы у взрослых пациентов с нарушениями функции почек необходимо:

1. Определить общую суточную дозу (то есть 2000/2000 мг, 3000/3000 мг или 4000/4000 мг), которую обычно применяют пациентам с нормальной функцией почек.
2. Подобрать необходимый режим введения сниженной дозы (см. таблицу 1) в соответствии с клиренсом креатинина пациента и продолжительностью проведения инфузии (см. раздел «Способ применения»).

Таблица 1

Клиренс креатинина (мл/мин)	Общая суточная доза 2000 мг	Общая суточная доза 3000 мг	Общая суточная доза 4000 мг
≥ 90 (норма)	500 мг каждые 6 часов	1000 мг каждые 8 часов	1000 мг каждые 6 часов
сниженная доза (мг) для пациентов с нарушениями функции почек
< 90–≥ 60	400 мг каждые 6 часов	500 мг каждые 6 часов	750 мг каждые 8 часов
< 60–≥ 30	300 мг каждые 6 часов	500 мг каждые 8 часов	500 мг каждые 6 часов
< 30–≥ 15	200 мг каждые 6 часов	500 мг каждые 12 часов	500 мг каждые 12 часов

Пациенты с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста для внутривенного введения не следует назначать пациентам, если в ближайшие 48 часов им не будет проводиться гемодиализ.

Гемодиализ.

При лечении пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин, находящихся на гемодиализе, применяют дозы, рекомендованные для пациентов с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. таблицу 1).

И имипенем, и циластатин выводятся во время проведения гемодиализа. Пациенту необходимо вводить имипенем/цилстататин сразу же после сеанса гемодиализа, а затем повторно вводить каждые 12 часов после его окончания. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, и особенно те, у которых основным заболеванием является заболевание ЦНС, требуют тщательного наблюдения; назначать имипенем/цилстататин таким пациентам рекомендуется только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск возникновения судорог (см. раздел «Особенности применения»).

На данный момент имеется недостаточно данных по применению лекарственного средства у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, поэтому не рекомендуется применять его для лечения данной категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушениями функции печени. Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек. Дети от 1 года.

Для детей в возрасте > 1 года рекомендованная доза составляет 15/15 мг/кг/доза или 25/25 мг/кг/доза каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, вызванных менее чувствительными видами бактерий (такими как Pseudomonas aeruginosa), а также тяжелых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой) рекомендуется применение дозы 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

Дети до 1 года и дети с нарушением функции почек.

Не рекомендуется применять лекарственное средство детям в возрасте до 1 года и детям с нарушением функции почек (креатинин сыворотки крови >2 мг/дл) из-за недостаточного количества клинических данных.

Способ применения.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Перед применением содержимое флакона (порошок) необходимо соответствующим образом растворить и развести (см. рекомендации ниже). Каждую дозу лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста для внутривенного применения, не превышающую 500 мг/500 мг, следует вводить в течение 20–30 минут. Каждую дозу, превышающую 500 мг/500 мг, необходимо вводить в течение 40–60 минут. Если у пациента во время инфузии появляется тошнота, следует уменьшить скорость введения лекарственного средства.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста для внутривенной инфузии выпускается в виде стерильного порошка во флаконах, содержащих 500 мг эквивалента имипенема и 500 мг эквивалента циластатина.

В состав лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста в качестве буфера входит гидрокарбонат натрия, обеспечивающий получение раствора с рН от 6,5 до 8,5. Эти изменения рН не имеют существенного значения, если раствор готовят и хранят в соответствии с приведёнными указаниями. В лекарственном средстве содержится 37,5 мг натрия (1,6 мЭкв).

Стерильный порошок Имипенем/Циластатин-Виста следует разводить в соответствии с указаниями, приведёнными в таблице 2. Полученный раствор необходимо взбалтывать до образования прозрачной жидкости. Вариабельность цвета раствора от бесцветного до жёлтого не влияет на активность лекарственного средства.

Таблица 2

Приготовление раствора Имипенем/Циластатин-Виста для внутривенного введения

Доза лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста (имипенем/цилостатин)	Необходимый объем растворителя (мл)	Приблизительная средняя концентрация имипенема/цилостатина (мг/мл)
500/500	100	5/5

Содержимое флакона необходимо суспендировать и довести до 100 мл соответствующим раствором для инфузий.

На первом этапе рекомендуется добавить приблизительно 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида во флакон. В исключительных случаях, когда 0,9 % раствор натрия хлорида по клиническим причинам применять нельзя, в качестве растворителя можно использовать 5 % глюкозу. Хорошо взболтать и перенести образовавшуюся суспензию в емкость с раствором для инфузий.

Предупреждение: суспензия не является готовым раствором для инфузий.

Повторить процедуру, добавив снова 10 мл раствора для инфузий, чтобы весь содержимое флакона перешло в раствор для инфузий. Образовавшуюся смесь необходимо взбалтывать до тех пор, пока она не станет прозрачной.

Концентрация восстановленного раствора после вышеуказанной процедуры составляет приблизительно 5 мг/мл имипенема и циластатина.

Разведённые растворы следует применять немедленно. Временной интервал между началом разведения и окончанием внутривенной инфузии не должен превышать 2 часа.

Не замораживать восстановленный раствор.

Неиспользованные материалы и остатки продукта должны быть утилизированы в соответствии с действующими требованиями.

Дети.

В связи с недостаточностью клинических данных не рекомендуется применять лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста детям в возрасте до 1 года и детям с нарушением функции почек (креатинин сыворотки > 2 мг/дл) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Симптомы. Симптомы передозировки, которые могут возникать, соответствуют профилю побочных реакций; они могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, брадикардию.

Лечение. Отсутствует специфическая информация о лечении при передозировке лекарственного средства Имипенем/Циластатин-Виста. Лекарственное средство удаляется путём гемодиализа. Однако эффективность этой процедуры при передозировке не установлена. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными системными побочными реакциями, которые, возможно, были связаны с лечением имипенемом/циластатином, были тошнота (2 %), диарея (1,8 %), рвота (1,5 %), сыпь (0,9 %), лихорадка (0,5 %), артериальная гипотензия (0,4 %), судороги (0,4 %), головокружение (0,3 %), зуд (0,3 %), крапивница (0,2 %), сонливость (0,2 %). Наиболее распространенными местными побочными реакциями были: флебит/тромбофлебит (3,1 %), боль в месте инъекции (0,7 %), эритема в месте инъекции (0,4 %) и индурация вены (0,2 %). Также отмечалось повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Побочные реакции представлены в таблице 3 по классам органов и систем и частоте: очень часто (от > 1/10), часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 3

Класс системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	редко	псевдомембранозный колит, кандидоз
	очень редко	гастроэнтерит
Со стороны крови и лимфатической системы	часто	эозинофилия
	нечасто	панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз
	редко	агранулоцитоз
	очень редко	гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга
Со стороны иммунной системы	редко	анафилактические реакции
Со стороны психики	нечасто	психические нарушения, включая галлюцинации и спутанность сознания
Со стороны нервной системы	нечасто	судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость
	редко	энцефалопатия, парестезия, фокальный тремор, нарушение вкуса
	очень редко	усугубление тяжелой миастении, головная боль
	частота неизвестна	возбуждение, дискинезия
Со стороны органов слуха и лабиринта	редко	потеря слуха
	очень редко	головокружение, шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы	очень редко	цианоз, тахикардия, сильное сердцебиение, приливы
	часто	тромбофлебит
	нечасто	артериальная гипотензия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	очень редко	одышка, гипервентиляция, боль в горле
Со стороны желудочно-кишечного тракта	часто	диарея, рвота, тошнота (тошнота и/или рвота, связанные с лекарственным средством, встречаются чаще у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении)
	редко	изменение цвета зубов и/или языка
	очень редко	геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенное слюноотделение
Со стороны печени и желчевыводящих путей	редко	печеночная недостаточность, гепатит
	очень редко	молниеносный гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	часто	высыпания (например, экзантематозные)
	нечасто	крапивница, зуд
	редко	токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек (синдром Квинке), синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит
	очень редко	гипергидроз, изменения структуры кожи
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	очень редко	полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника
Со стороны почек и мочевыводящей системы	редко	острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасное, не следует путать с гематурией); роль лекарственного средства в изменениях функции почек трудно оценить, поскольку обычно присутствовали факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или нарушению функции почек
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	очень редко	зуд в области гениталий
Общие нарушения и реакции в месте введения	нечасто	лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции
	очень редко	дискомфорт в области груди, астения/слабость
Исследования	часто	повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови
	нечасто	положительная прямая проба Кумбса, удлинение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины в крови

При применении имипенема/циластатина у детей в возрасте > 3 месяцев сообщалось о побочных реакциях, полностью аналогичных тем, что наблюдались у взрослых пациентов.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности.

3 года.

После восстановления:

Растворы следует использовать немедленно. Интервал времени между началом восстановления и окончанием внутривенной инфузии не должен превышать двух часов.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство химически несовместимо с лактатами (солями молочной кислоты), поэтому его нельзя разводить растворителями, содержащими лактаты. Несмотря на это, лекарственное средство Имипенем/Циластатин-Виста можно вводить через ту же внутривенную систему, через которую осуществляется инфузия растворов лактатов. Лекарственное средство не разрешается смешивать с другими антибиотиками и любыми другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения».

Упаковка.

По 1 г порошка во флаконах из бесцветного стекла. По 1 или 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АСС ДОБФАР С.П.А./ACS DOBFAR S.P.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нуклео Индустриале С. Атто (лок. С. Николо' А Тордино), 64100, Терамо (ТЕ), Италия.

Nucleo Industriale S.Atto (loc. S. Nicolo' A Tordino), 64100 Teramo (TE), Italy.