Imiaar

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IMIAAR (IMIAAR)

Composizione:

principi attivi: imipenem, cilastatina;

1 flaconcino contiene imipenem monoidrato, calcolato in termini di imipenem, 500 mg e cilastatina sodica, calcolata in termini di cilastatina, 500 mg;

sostanze ausiliarie: bicarbonato di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco, o pallido giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Imipenem e inibitore enzimatico. Codice ATC J01D H51.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il medicinale è composto da due componenti: imipenem e cilastatina sodica, in rapporto ponderale 1:1.

L'imipenem, noto anche come N-formamil-il-tienamicina, è un derivato semisintetico della tienamicina, un composto originale prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya.

L'imipenem esercita un'attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare batterica sia di batteri Gram-positivi che Gram-negativi, legandosi alle proteine leganti la penicillina (PLP).

La cilastatina sodica è un inibitore che agisce in modo competitivo, reversibile e specifico sulla diidropeptidasi-I, un enzima renale che metabolizza e inattiva l'imipenem. Non possiede attività antibatterica intrinseca e non influenza l'attività antibatterica dell'imipenem.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica (PK/PD)

Come per altri antibiotici beta-lattamici, il parametro che meglio correla all'efficacia è il tempo durante il quale la concentrazione di imipenem supera la concentrazione inibitoria minima (T > MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza all'imipenem può essere determinata dalle seguenti cause:

• ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (a causa della diminuzione della produzione di porine);
• ridotta affinità dell'imipenem per le PLP;
• l'imipenem è resistente all'idrolisi dalla maggior parte delle beta-lattamasi, comprese penicillinasi e cefalosporinasi prodotte da batteri Gram-positivi e Gram-negativi, ad eccezione di alcune beta-lattamasi relativamente rare che idrolizzano i carbapenemi. I ceppi resistenti ad altri carbapenemi mostrano generalmente resistenza crociata all'imipenem. Non esiste resistenza crociata a livello bersaglio tra imipenem e antibiotici chinolonici, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline.

Valori soglia

Il Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) ha stabilito i seguenti valori soglia per la concentrazione inibitoria minima dell'imipenem (MIC) (versione 12.0, valida dal 01-01-2022):

Gruppo di microrganismi	Concentrazione inibitoria minima (mg/l)
	Sensibile ≤	Resistente >
Enterobacterales	2	4
Enterobacterales 1 (Morganella morganii, Proteus spp. e Providencia spp.)	0,001	4
Pseudomonas spp.	0,001	4
Acinetobacter spp.	2	4
Staphylococcus spp.	In base ai dati di sensibilità alla cefoxitina
Enterococcus spp.	0,001	4
Streptococcus A, B, C, G	In base ai dati di sensibilità alla benzilpenicillina
Streptococcus pneumoniae	2	2
Streptococchi del gruppo Viridans	2	2
Haemophilus influenzae	2	2
Moraxella catarrhalis 2	2	2
Microrganismi anaerobi Gram-positivi, ad eccezione di Clostridioides difficile	2	4
Microrganismi anaerobi Gram-negativi	2	4
Burkholderia pseudomallei	2	2
Valori limite non associati a nessun ceppo3	2	4

1 L'attività naturalmente bassa dell'imipenem contro Morganella morganii, Proteus spp. e Providencia spp. richiede un'esposizione elevata all'imipenem.

2 I ceppi resistenti sono un fenomeno raro o non ancora riportato. I risultati dell'identificazione e dei test di sensibilità antimicrobica su qualsiasi isolato devono essere confermati e l'isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento.

3 I valori di soglia non associati a nessun ceppo sono stati definiti principalmente sulla base di dati PK/PD e indipendentemente dalla distribuzione dei singoli ceppi in base al valore MIC. Questi valori sono destinati all'uso esclusivo per le specie non elencate nella tabella dei valori di soglia associati ai ceppi o nelle note.

Sensibilità

La frequenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un medico qualora la frequenza locale di resistenza sia tale da mettere in dubbio l'utilità del medicinale almeno per alcuni tipi di infezioni.

Specie solitamente sensibili:

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)*

Staphylococcus coagulasi-negativo (sensibile alla meticillina)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

gruppo Streptococcus viridans

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella aerogenes (in precedenza Enterobacter aerogenes)

Moraxella catarrhalis

Serratia spp., inclusi S. marcescens

Microorganismi anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus spp.**

Microorganismi anaerobi Gram-negativi

Bacteroides fragilis

gruppo Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema:

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Complesso Acinetobacter calcoaceticus baumannii

Pseudomonas aeruginosa.

Specie naturalmente resistenti:

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Alcuni ceppi del complesso Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (in precedenza Xanthomonas maltophilia, in precedenza Pseudomonas maltophilia)

Altri:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Tutti i ceppi di Staphylococcus resistenti alla meticillina sono resistenti a imipenem/cilastatina.

** Sono utilizzati i valori soglia EUCAST non dipendenti dal ceppo.

Farmacocinetica.

Imipenem

Assorbimento

In volontari sani, dopo un'infusione endovenosa del medicinale IMIAAR in dosi da 500 mg/500 mg per oltre 20 minuti, si è osservato un livello plasmatico di imipenem compreso tra 12 e 20 µg/ml per la dose da 250 mg/250 mg, tra 21 e 58 µg/ml per la dose da 500 mg/500 mg e tra 41 e 83 µg/ml per la dose da 1000 mg/1000 mg. Il livello plasmatico massimo medio di imipenem dopo somministrazione delle dosi da 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1000 mg/1000 mg è stato rispettivamente di 17, 39 e 66 µg/ml. Il livello di imipenem nel plasma è diminuito a meno di 1 µg/ml entro 4-6 ore.

Distribuzione

Il legame dell'imipenem alle proteine del plasma umano è di circa il 20%.

Metabolismo

Quando somministrato singolarmente, l'imipenem viene metabolizzato nei reni dalla deidropeptidasi-I. L'escrezione urinaria individuale è risultata compresa tra il 5 e il 40%, mediamente tra il 15 e il 20% in diversi studi.

La cilastatina è un inibitore specifico dell'enzima deidropeptidasi-I; essa inibisce efficacemente il metabolismo dell'imipenem, consentendo così, mediante la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina, di raggiungere livelli terapeutici antibatterici di imipenem nell'urina e nel plasma sanguigno.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione dell'imipenem dal plasma è di 1 ora. Circa il 70% dell'antibiotico somministrato è stato ritrovato in forma invariata nelle urine entro 10 ore, senza ulteriore eliminazione urinaria successiva. La concentrazione di imipenem nell'urina entro 8 ore dalla somministrazione del medicinale IMIAAR in dose da 500 mg/500 mg ha superato i 10 µg/ml. Il residuo della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti antibattericamente inattivi, mentre l'eliminazione fecale di imipenem è risultata praticamente nulla.

Nel caso di somministrazione del medicinale IMIAAR ogni 6 ore, non si è osservato alcun accumulo di imipenem nel plasma o nell'urina nei pazienti con normale funzionalità renale.

Cilastatina

Assorbimento

Il livello plasmatico massimo di cilastatina dopo un'infusione endovenosa di 20 minuti del medicinale IMIAAR è risultato compreso tra 21 e 26 µg/ml per la dose da 250 mg/250 mg, tra 21 e 55 µg/ml per la dose da 500 mg/500 mg e tra 56 e 88 µg/ml per la dose da 1000 mg/1000 mg. Il livello plasmatico massimo medio di cilastatina dopo somministrazione delle dosi da 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1000 mg/1000 mg è stato rispettivamente di 22, 42 e 72 µg/ml.

Distribuzione

Il legame della cilastatina alle proteine del plasma umano è di circa il 40%.

Metabolismo ed eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione della cilastatina dal plasma è di circa 1 ora. Circa il 70-80% della dose di cilastatina viene escreto nelle urine in forma invariata entro 10 ore dalla somministrazione del medicinale IMIAAR. Successivamente, la cilastatina non è più stata rilevata nell'urina. Circa il 10% è stato ritrovato sotto forma di metabolita N-acetilato, che esercita un'inibizione della deidropeptidasi comparabile a quella della cilastatina. L'attività della deidropeptidasi-I renale si normalizza rapidamente dopo l'eliminazione della cilastatina dalla circolazione.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale

Dopo una dose endovenosa singola di medicinale da 250 mg/250 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per l'imipenem è aumentata rispettivamente di 1,1, 1,9 e 2,7 volte in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), moderata (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) e grave (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), mentre l'AUC per la cilastatina è aumentata di 1,6, 2 e 6,2 volte rispettivamente in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. Dopo una dose endovenosa singola di medicinale da 250 mg/250 mg somministrata 24 ore dopo emodialisi, l'AUC per imipenem e cilastatina è risultata rispettivamente 3,7 e 16,4 volte maggiore rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. Dopo somministrazione endovenosa del medicinale, l'escrezione urinaria, il clearance renale e il clearance plasmatico di imipenem e cilastatina diminuiscono con il ridursi della funzionalità renale. È necessaria un'adeguata modulazione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'imipenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. A causa del limitato metabolismo epatico dell'imipenem, si ritiene che l'insufficienza epatica non influenzi la sua farmacocinetica. Pertanto non è raccomandata alcuna modulazione della dose nei pazienti con insufficienza epatica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Bambini

Il clearance e il volume di distribuzione medi dell'imipenem sono risultati circa il 45% più elevati nei bambini (età da 3 mesi a 14 anni) rispetto agli adulti. L'AUC per l'imipenem dopo somministrazione di una dose di imipenem/cilastatina di 15/15 mg/kg di peso corporeo nei bambini è risultata circa il 30% più alta rispetto all'esposizione negli adulti che ricevono una dose da 500 mg/500 mg. Con una dose più elevata, l'esposizione dopo somministrazione di 25/25 mg/kg di imipenem/cilastatina ai bambini è risultata il 9% superiore rispetto all'esposizione negli adulti che ricevono una dose da 1000 mg/1000 mg.

Anziani

In volontari sani anziani (età compresa tra 65 e 75 anni con normale funzionalità renale per la loro età), la farmacocinetica di una dose endovenosa singola di IMIAAR da 500 mg/500 mg, somministrata in 20 minuti, è risultata coerente con i risultati attesi in pazienti con lieve insufficienza renale, per i quali non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose. I valori medi del tempo di dimezzamento di eliminazione di imipenem e cilastatina dal plasma sono stati rispettivamente di 91 ± 7 minuti e 69 ± 15 minuti. La somministrazione ripetuta non ha influenzato la farmacocinetica di imipenem o cilastatina e non si è osservato alcun accumulo di imipenem/cilastatina (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Dati preclinici di sicurezza

Nei dati preclinici non sono state rilevate particolari pericolosità per l'uomo sulla base degli usuali studi di sicurezza farmacologica, studi di tossicità da dosi ripetute e genotossicità.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità dell'imipenem come sostanza singola era limitata agli effetti renali. La somministrazione concomitante di cilastatina con imipenem in rapporto 1:1 ha prevenuto l'effetto nefrotossico dell'imipenem in conigli e macachi. I dati disponibili indicano che la cilastatina previene la nefrotossicità ostacolando il passaggio dell'imipenem nelle cellule tubulari.

Uno studio teratologico condotto su macachi craboidi gravide trattate con imipenem-cilastatina sodica a dosi di 40/40 mg/kg/giorno (iniezione endovenosa in bolo) ha determinato lo sviluppo di segni di tossicità materna, inclusi vomito, inappetenza, perdita di peso corporeo, diarrea, aborto e morte in alcuni casi. Quando dosi di imipenem-cilastatina sodica (circa 100/100 mg/kg/giorno o circa 3 volte superiori alla dose giornaliera endovenosa raccomandata per l'uomo) sono state somministrate a macachi craboidi gravide con velocità di infusione endovenosa che imita l'uso clinico nell'uomo, si è osservata una scarsa tollerabilità (talvolta vomito), assenza di mortalità, assenza di segni di teratogenicità, ma un aumento dei casi di perdita embrionale rispetto ai gruppi di controllo (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno dell'imipenem-cilastatina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»):

• infezioni intra-addominali complicate;
• polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e polmonite associata al ventilatore;
• infezioni intrapartum e post-partum;
• infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Il medicinale può essere utilizzato nel trattamento di pazienti con neutropenia accompagnata da febbre, la cui causa probabile è un'infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o probabilmente associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.

È necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi altro componente del medicinale, ad altri farmaci appartenenti alla classe dei carbapenemi, nonché manifestazioni acute di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, reazioni cutanee gravi) ad altri antibiotici β-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

In pazienti che hanno ricevuto concomitantemente ganciclovir e il medicinale per somministrazione endovenosa, sono state osservate convulsioni generalizzate. L'associazione di questi farmaci può essere utilizzata solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

È stato riportato un abbassamento dei livelli plasmatici dell'acido valproico fino a valori inferiori al range terapeutico quando somministrato contemporaneamente ai carbapenemi. La riduzione dei livelli di acido valproico può portare a un controllo insufficiente delle crisi epilettiche; pertanto non è raccomandata l'associazione contemporanea di imipenem e acido valproico/valproato di sodio. Si dovrà inoltre valutare la possibilità di iniziare una terapia alternativa con agenti antibatterici o anticonvulsivanti (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Anticoagulanti orali

L'assunzione concomitante di antibiotici con warfarin può aumentare gli effetti anticoagulanti di quest'ultimo.

Sono stati riportati numerosi casi di potenziamento degli effetti anticoagulanti di anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti che assumevano contemporaneamente antibiotici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione, all'età e allo stato generale del paziente, rendendo difficile valutare il ruolo esatto dell'antibiotico nell'aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR durante e dopo la somministrazione concomitante di antibiotici e anticoagulanti orali.

La somministrazione concomitante del medicinale Imiaar e probenecid ha determinato un lieve aumento della concentrazione plasmatica di imipenem e del tempo di emivita di eliminazione dell'imipenem dal plasma. L'escrezione urinaria di imipenem attivo (non metabolizzato) si riduceva fino a circa il 60% della dose quando il medicinale veniva somministrato insieme al probenecid. La somministrazione concomitante di Imiaar e probenecid raddoppiava i livelli plasmatici di cilastatina e il tempo di emivita di eliminazione della cilastatina, senza tuttavia influire sull'escrezione urinaria della cilastatina.

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Raccomandazioni generali

Nella scelta di imipenem/cilastatina per il trattamento di un singolo paziente, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un antibiotico carbapenemico, tenendo conto dei seguenti fattori: gravità dell'infezione, diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e rischio di selezione per il trattamento di infezioni causate da batteri resistenti ai carbapenemi.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (inclusa anafilassi) in pazienti trattati con antibiotici β-lattamici. Tali reazioni sono più probabili in soggetti con anamnesi di sensibilità a numerosi allergeni. Prima di iniziare la terapia con il medicinale, si deve attentamente esaminare l'anamnesi del paziente per verificare eventuali reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri antibiotici β-lattamici e altri allergeni (vedi sezione «Controindicazioni»). Se durante il trattamento si manifesta una reazione allergica, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento d'urgenza.

Funzionalità epatica

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica a causa del rischio di tossicità epatica (aumento dei livelli di transaminasi, insufficienza epatica ed epatite fulminante).

Uso in pazienti con malattie epatiche: nei pazienti con preesistenti patologie epatiche si deve monitorare la funzionalità epatica durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è necessario aggiustare la dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Indagini ematologiche

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina può verificarsi un test di Coombs diretto o indiretto positivo.

Spettro antibatterico

Prima di qualsiasi trattamento empirico, si deve considerare lo spettro antibatterico di imipenem/cilastatina, specialmente in condizioni che mettono a rischio la vita del paziente. Inoltre, si deve prestare attenzione alla sensibilità limitata di alcuni patogeni specifici (ad esempio, associati a infezioni batteriche della pelle e dei tessuti molli) nei confronti di imipenem/cilastatina. L'uso di imipenem/cilastatina è indicato per il trattamento di questi tipi di infezioni solo se il patogeno specifico è stato documentato e noto come sensibile, oppure quando esistono motivi molto seri di ritenere che il patogeno (o i patogeni) più probabile sia suscettibile a questo trattamento. L'uso concomitante di questo medicinale contro Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la partecipazione di infezioni da MRSA nelle indicazioni approvate. L'uso concomitante di un aminoglicoside può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la partecipazione di infezioni da Pseudomonas aeruginosa nelle indicazioni approvate (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche»).

Interazione con l'acido valproico

Non è raccomandato l'uso concomitante di imipenem/cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Clostridioides difficile

Con l'uso di imipenem/cilastatina, come con quasi tutti gli altri antibiotici, sono stati segnalati casi di colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da forme lievi a forme potenzialmente letali. È importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con imipenem/cilastatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia con imipenem/cilastatina e di iniziare un trattamento specifico per Clostridioides difficile. Non si devono somministrare medicinali che inibiscono la peristalsi.

Meningite

Il medicinale non è raccomandato per il trattamento della meningite.

Alterazioni della funzionalità renale

Imipenem e cilastatina si accumulano in pazienti con funzionalità renale ridotta. Se la dose non viene aggiustata in base alla funzionalità renale, possono verificarsi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e il paragrafo «Sistema nervoso centrale» qui sotto).

Sistema nervoso centrale

Sono state segnalate reazioni avverse a carico del SNC come mioclonia, confusione mentale o convulsioni, specialmente quando sono state superate le dosi raccomandate in base alla funzionalità renale e al peso corporeo. Tali disturbi si sono generalmente verificati in pazienti con patologie preesistenti del SNC (ad esempio, traumi cranici o anamnesi di crisi convulsive) e/o in pazienti con funzionalità renale compromessa, nei quali è possibile una cumulazione del medicinale. Per questo motivo, specialmente in questi pazienti, è estremamente importante rispettare rigorosamente le dosi e lo schema terapeutico raccomandati (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La terapia con anticonvulsivanti deve essere continuata nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive.

Particolare attenzione deve essere prestata ai sintomi neurologici o alle convulsioni in bambini con fattori di rischio noti per crisi convulsive e in bambini che ricevono un trattamento concomitante con medicinali per ridurre l'intensità delle crisi.

Se durante il trattamento con il medicinale si manifestano tremore focale, mioclonia o crisi convulsive, il paziente deve essere sottoposto a un esame neurologico e deve essere iniziata una terapia anticonvulsivante, se non già in atto. Se i sintomi a carico del SNC persistono, la dose del medicinale Imiaar deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Il medicinale non è indicato per il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, eccetto nei casi in cui verrà effettuata emodialisi entro 48 ore. Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, il medicinale Imiaar è raccomandato solo quando i benefici terapeutici previsti superano il rischio potenziale di sviluppare convulsioni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

Poiché i dati clinici sono insufficienti, non è raccomandato l'uso del medicinale Imiaar nei bambini di età inferiore a 1 anno e nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl).

Sodio

Il medicinale contiene 37,6 mg di sodio (1,6 mmol) per flaconcino, pari al 1,9% della dose giornaliera massima di sodio per un adulto, che è di 2 g secondo le raccomandazioni dell'OMS.

Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si somministra il medicinale a pazienti sottoposti a dieta controllata in sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza.

Negli studi effettuati su scimmie gravide è stata osservata tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Il medicinale può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento.

Imipenem e cilastatina sono escreti in piccole quantità nel latte materno. È quindi improbabile che un neonato allattato al seno riceva quantità significative del medicinale. In caso di necessità di trattamento, si deve valutare il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino rispetto al potenziale rischio associato all'uso del medicinale per il bambino.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'eventuale influenza del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, alcune reazioni avverse (come allucinazioni, sonnolenza, capogiri e vertigini) associate all'uso del medicinale possono influenzare la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia.

Le raccomandazioni posologiche per il medicinale si riferiscono alla quantità di imipenem/cilastatina da somministrare.

La dose giornaliera deve essere determinata in base al tipo e alla gravità dell'infezione, al patogeno isolato; la dose deve essere suddivisa in più somministrazioni uguali, tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo.

Adulti e adolescenti

Regime posologico raccomandato per pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min):

• 500 mg/500 mg ogni 6 ore oppure
• 1000 mg/1000 mg ogni 8 ore oppure ogni 6 ore.

Per il trattamento delle infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio Pseudomonas aeruginosa) o infezioni gravi (ad esempio in pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda la dose di 1000 mg/1000 mg ogni 6 ore.

La dose deve essere ridotta se il clearance della creatinina è < 90 ml/min (vedere tabella 1).

La dose massima giornaliera non deve superare 4000 mg/4000 mg al giorno.

Pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale

Per determinare la dose ridotta nei pazienti adulti con compromissione renale, è necessario:

1. Stabilire la dose giornaliera totale (cioè 2000/2000, 3000/3000 oppure 4000/4000 mg) normalmente utilizzata nei pazienti con normale funzionalità renale.
2. Selezionare il regime posologico ridotto appropriato (vedere tabella 1) in base al clearance della creatinina del paziente e alla durata dell'infusione (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Tabella 1

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera totale 2000 mg	Dose giornaliera totale 3000 mg	Dose giornaliera totale 4000 mg
≥ 90 (normale)	500 ogni 6 ore	1000 ogni 8 ore	1000 ogni 6 ore
dose ridotta (mg) per pazienti con compromissione della funzione renale
< 90 – ≥ 60	400 ogni 6 ore	500 ogni 6 ore	750 ogni 8 ore
< 60 – ≥ 30	300 ogni 6 ore	500 ogni 8 ore	500 ogni 6 ore
< 30 – ≥ 15	200 ogni 6 ore	500 ogni 12 ore	500 ogni 12 ore

Pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min

Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, se non è prevista emodialisi entro le successive 48 ore.

Emodialisi

Nel trattamento dei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min sottoposti ad emodialisi, devono essere utilizzate le dosi raccomandate per i pazienti con clearance della creatinina di 15-29 ml/min (vedere tabella 1).

L'imipenem e il cilastatina vengono eliminati durante l'emodialisi. Il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo la sessione di emodialisi e successivamente ogni 12 ore dopo il termine della stessa. I pazienti sottoposti ad emodialisi, e in particolare quelli con patologie preesistenti del sistema nervoso centrale, richiedono un'osservazione attenta; il medicinale deve essere somministrato a questi pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale di insorgenza di convulsioni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti sull'uso del medicinale nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale; pertanto non è raccomandato il suo impiego in questa categoria di pazienti.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con normale funzionalità renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini di età pari o superiore a 1 anno

Nei bambini di età pari o superiore a 1 anno, la dose raccomandata è di 15/15 o 25/25 mg/kg/dose ogni 6 ore.

Per il trattamento delle infezioni in cui la causa sia costituita da batteri meno sensibili (come Pseudomonas aeruginosa) o in caso di infezioni gravi (ad esempio nei pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda la dose di 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Bambini di età inferiore a 1 anno

Non è raccomandato l'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 1 anno a causa della insufficiente disponibilità di dati clinici.

Bambini con compromissione della funzionalità renale

Non è raccomandato l'uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) a causa della insufficiente disponibilità di dati clinici (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Modalità di somministrazione

Prima dell’uso, il medicinale deve essere ricostituito e successivamente diluito.

Ogni dose di medicinale per somministrazione endovenosa non superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata in 20-30 minuti. Ogni dose superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata in 40-60 minuti. Se il paziente manifesta nausea durante l’infusione, è necessario ridurre la velocità di somministrazione del medicinale.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

Il medicinale per infusione endovenosa è disponibile come polvere sterile in flaconcini contenenti 500 mg di imipenem e 500 mg di cilastatina.

Il medicinale contiene come tampone il carbonato acido di sodio, che consente di ottenere una soluzione con pH compreso tra 6,5 e 8,5. Queste variazioni di pH non sono significative se la soluzione viene preparata e conservata secondo le istruzioni indicate. Il medicinale per somministrazione endovenosa contiene 37,5 mg di sodio (1,6 mEq).

La polvere sterile del medicinale deve essere ricostituita come indicato nella tabella 2. La soluzione ottenuta deve essere agitata fino a ottenere un liquido limpido. Eventuali variazioni del colore della soluzione, da incolore a giallo, non influiscono sull’attività del medicinale.

Tabella 2

Preparazione della soluzione del medicinale per somministrazione endovenosa

Dose del medicinale (imipenem/cilastatina)	Volume richiesto del solvente (ml)	Concentrazione media approssimativa del medicinale (mg/ml)
500/500	100	5/5

Preparazione della soluzione del medicinale in fiale da 20 ml

Il contenuto della fiala deve essere sospeso e portato a 100 ml con una soluzione per infusione appropriata.

Si raccomanda di aggiungere circa 10 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% alla fiala. In circostanze eccezionali, quando la soluzione di sodio cloruro 0,9% non può essere utilizzata per motivi clinici, come solvente può essere utilizzata glucosio al 5%.

Agitare bene e trasferire la sospensione ottenuta in un contenitore con soluzione per infusione.

AVVERTENZA: LA SOSPENSIONE NON È UNA SOLUZIONE PRONTA PER INFUSIONE.

Ripetere la procedura aggiungendo altri 10 ml di soluzione per infusione, in modo che tutto il contenuto della fiala passi nella soluzione per infusione. Mescolare la soluzione ottenuta agitandola finché non diventa limpida.

La concentrazione della soluzione ricostituita dopo la procedura sopra descritta è di circa 5 mg/ml di imipenem e cilastatina.

Le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente. L'intervallo di tempo tra l'inizio della ricostituzione e il completamento dell'infusione endovenosa non deve superare 2 ore.

Bambini.

Poiché i dati clinici sono insufficienti, non si raccomanda l'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 1 anno e nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Sovradosaggio.

I sintomi di sovradosaggio che possono verificarsi sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse; possono includere convulsioni, confusione mentale, tremore, nausea, vomito, ipotensione arteriosa, bradicardia.

Non vi è informazione specifica sul trattamento in caso di sovradosaggio del medicinale. Il farmaco viene eliminato mediante emodialisi. Tuttavia, l'efficacia di questa procedura in caso di sovradosaggio non è stata stabilita. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Negli studi clinici, ai quali hanno partecipato 1723 pazienti che ricevevano imipenem/cilastatina per via endovenosa, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati sistemici più comuni, che potrebbero essere correlati al trattamento: nausea (2,0%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzioni cutanee (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione arteriosa (0,4%), convulsioni (0,4%), vertigini (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%); gli effetti indesiderati locali comprendevano: flebite/tromboflebite (3,1%), dolore nel sito di iniezione (0,7%), eritema nel sito di iniezione (0,4%) e indurimento venoso (0,2%); inoltre è stato osservato un aumento dei livelli di transaminasi e della fosfatasi alcalina nel siero.

Gli effetti indesiderati e la frequenza di seguito riportati sono stati determinati in base ai risultati degli studi clinici e all'esperienza post-marketing.

Tutti gli effetti indesiderati sono stati classificati per sistemi/organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da > 1/100 a < 1/10), non comune (da > 1/1000 a < 1/100), raro (da > 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: raro: colite pseudomembranosa, candidosi; molto raro: gastroenterite.

Sistema emolinfopoietico: comune: eosinofilia; non comune: pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi; raro: agranulocitosi; molto raro: anemia emolitica, soppressione del midollo osseo.

Sistema immunitario: raro: reazioni anafilattiche.

Patologie del sistema psichiatrico: non comune: disturbi psichici, inclusi allucinazioni e stati di confusione.

Sistema nervoso: non comune: convulsioni, attività mioclonica, vertigini, sonnolenza; raro: encefalopatia, parestesia, tremore focale, alterazione del gusto; molto raro: peggioramento di grave miastenia; frequenza non nota: agitazione, discinesia.

Organi dell'udito e labirinto: raro: perdita dell'udito; molto raro: vertigine, acufene.

Sistema cardiovascolare: molto raro: cianosi, tachicardia, palpitazioni.

Disturbi vascolari: comune: tromboflebite; non comune: ipotensione arteriosa; molto raro: vampate.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto raro: dispnea, iperventilazione, dolore faringeo.

Apparato gastrointestinale: comune: diarrea, vomito, nausea. Nausea e/o vomito correlati al medicinale si verificano più frequentemente nei pazienti con granulocitopenia rispetto ai pazienti senza granulocitopenia trattati con il medicinale. Raro: cambiamento di colore dei denti e/o della lingua; molto raro: colite emorragica, dolore addominale, piressia, glossite, ipertrofia delle papille della lingua, aumento della salivazione.

Patologie epatobiliari: raro: insufficienza epatica, epatite; molto raro: epatite fulminante.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune: eruzioni cutanee (ad esempio esantematiche); non comune: orticaria, prurito; raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa; molto raro: iperidrosi, alterazioni della struttura della pelle.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: molto raro: poliartroalgia, dolore nella regione toracica della colonna vertebrale.

Patologie renali e urinarie: raro: insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, cambiamento del colore delle urine (benigno, non va confuso con ematuria). L'effetto del medicinale sulle alterazioni della funzionalità renale è difficile da valutare, poiché solitamente erano presenti fattori predisponenti all'azotemia pre-renale o al peggioramento della funzionalità renale.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: molto raro: prurito genitale.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: non comune: febbre, dolore locale e indurimento nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione; molto raro: disagio toracico, astenia/debolezza.

Esami di laboratorio: comune: aumento dei livelli di transaminasi nel siero, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel siero; non comune: test diretto di Coombs positivo, prolungamento del tempo di protrombina, riduzione dell'emoglobina, aumento dei livelli di bilirubina nel siero, aumento dei livelli di creatinina nel siero, aumento dei livelli di azotemia.

Bambini (≥ 3 mesi)

Durante gli studi condotti su 178 bambini di età ></u; 3 mesi sono stati riportati effetti indesiderati del tutto simili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Incompatibilità.

Il medicinale per somministrazione endovenosa è chimicamente incompatibile con i lattati (sali dell'acido lattico), pertanto non deve essere diluito con solventi contenenti lattati. Tuttavia, il medicinale può essere somministrato attraverso lo stesso sistema endovenoso utilizzato per l'infusione di soluzioni di lattato.

Il medicinale per somministrazione endovenosa non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Ext), Bhatholi Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.