Imiaar

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento IMIAAR (IMIAAR)

Composición:

Principios activos: imipenem, cilastatina;

1 frasco contiene imipenem monohidrato equivalente a 500 mg de imipenem y cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina;

Excipientes: hidrogenocarbonato de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: polvo de color blanco o casi blanco, o ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Imipenem e inhibidor enzimático. Código ATC J01DH51.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El medicamento está compuesto por dos componentes: imipenem y cilastatina sódica, en una proporción de peso de 1:1.

El imipenem, también conocido como N-formamidilo-tienamicina, es un derivado semisintético de la tienamicina, un compuesto original producido por la bacteria filamentosa Streptomyces cattleya.

El imipenem ejerce actividad bactericida al inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana de bacterias grampositivas y gramnegativas mediante la unión a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP).

La cilastatina sódica es un inhibidor que actúa de forma competitiva, reversible y específica sobre la dehidropeptidasa-I, una enzima renal que metaboliza e inactiva el imipenem. No posee actividad antibacteriana intrínseca ni afecta la actividad antibacteriana del imipenem.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica (PK/PD)

Como ocurre con otros antibióticos betalactámicos, el parámetro que mejor correlaciona la eficacia es el tiempo durante el cual la concentración de imipenem supera la concentración inhibitoria mínima (T > CMI).

Mecanismo de resistencia

La resistencia al imipenem puede deberse a las siguientes causas:

• disminución de la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias gramnegativas (debido a una reducción en la producción de porinas);
• disminución de la afinidad del imipenem por las PBP;
• el imipenem es resistente a la hidrólisis por la mayoría de las betalactamasas, incluyendo penicilinasas y cefalosporinas producidas por bacterias grampositivas y gramnegativas, excepto por las betalactamasas relativamente raras que hidrolizan los carbapenemes. Las cepas resistentes a otros carbapenemes suelen presentar resistencia cruzada al imipenem. No existe resistencia cruzada a nivel del blanco entre el imipenem y los antibióticos quinolónicos, aminoglucósidos, macrólidos ni tetraciclinas.

Valores de corte

El Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST) ha establecido los siguientes valores de corte de concentración inhibitoria mínima (CMI) para el imipenem (versión 12.0, vigente desde el 01-01-2022):

1 La actividad naturalmente baja del imipenem frente a Morganella morganii, Proteus spp. y Providencia spp. requiere una exposición elevada al imipenem.

2 Los aislamientos resistentes son un fenómeno raro o no han sido aún notificados. Los resultados de identificación y de las pruebas de sensibilidad antimicrobiana en cualquier aislado deben ser confirmados, y el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia.

3 Los valores de corte no relacionados con cepas se han definido principalmente con base en datos de PK/PD y de forma independiente a la distribución de especies específicas según el valor de CMI. Estos valores están destinados a utilizarse únicamente para aquellas especies no mencionadas en el resumen de valores de corte asociados a cepas o en las notas.

Sensibilidad

La frecuencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies específicas; por ello, es recomendable disponer de información local sobre resistencia, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. En caso necesario, se debe consultar con un médico, si la frecuencia local de resistencia es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infecciones, queda en duda.

* Todos los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes al imipenem/cilastatina.

** Se utilizan los valores umbral definidos por EUCAST, que no dependen del cepa.

Farmacocinética.

Imipenem

Absorción

En voluntarios sanos, tras la infusión intravenosa del medicamento IMIAAR en dosis de 500 mg/500 mg durante más de 20 minutos, se observó una concentración plasmática de imipenem entre 12 y 20 mcg/ml para la dosis de 250 mg/250 mg, entre 21 y 58 mcg/ml para la dosis de 500 mg/500 mg y entre 41 y 83 mcg/ml para la dosis de 1000 mg/1000 mg. El nivel plasmático medio máximo de imipenem tras la administración de las dosis de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg y 1000 mg/1000 mg fue de 17, 39 y 66 mcg/ml, respectivamente. La concentración de imipenem en plasma descendió a menos de 1 mcg/ml tras 4–6 horas.

Dispersión

La unión del imipenem a las proteínas del suero humano es aproximadamente del 20 %.

Metabolismo

Cuando se administra por separado, el imipenem se metaboliza en los riñones por la dehidropeptidasa-I. La recuperación individual en orina osciló entre el 5 y el 40 %, con una media del 15–20 % en varios estudios.

El cilastatina es un inhibidor específico de la enzima dehidropeptidasa-I, que inhibe eficazmente el metabolismo del imipenem. Por tanto, la administración conjunta de imipenem y cilastatina permite alcanzar niveles terapéuticos antibacterianos de imipenem en orina y plasma sanguíneo.

Excreción

El periodo de semivida de eliminación del imipenem en plasma fue de 1 hora. Aproximadamente el 70 % del antibiótico administrado se recuperó sin cambios en la orina durante las primeras 10 horas, sin eliminación adicional de imipenem en orina posteriormente. La concentración de imipenem en orina durante las 8 horas posteriores a la administración del medicamento IMIAAR en dosis de 500 mg/500 mg superó los 10 mcg/ml. El resto de la dosis administrada se excretó por orina en forma de metabolitos antibacterianamente inactivos, y la eliminación fecal del imipenem fue prácticamente nula.

Cuando se administró el medicamento IMIAAR según el esquema cada 6 horas, no se observó acumulación de imipenem en plasma ni en orina en pacientes con función renal normal.

Cilastatina

Absorción

El nivel plasmático máximo de cilastatina tras una infusión intravenosa de 20 minutos del medicamento IMIAAR fue de 21 a 26 mcg/ml para la dosis de 250 mg/250 mg, de 21 a 55 mcg/ml para la dosis de 500 mg/500 mg y de 56 a 88 mcg/ml para la dosis de 1000 mg/1000 mg. El nivel plasmático medio máximo de cilastatina tras la administración de las dosis de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg y 1000 mg/1000 mg fue de 22, 42 y 72 mcg/ml, respectivamente.

Dispersión

La unión del cilastatina a las proteínas del suero sanguíneo humano es aproximadamente del 40 %.

Metabolismo y excreción

El periodo de semivida de eliminación del cilastatina en plasma es de aproximadamente 1 hora. Aproximadamente entre el 70 y el 80 % de la dosis de cilastatina se excreta sin cambios en orina durante las primeras 10 horas tras la administración del medicamento IMIAAR. Posteriormente, el cilastatina no se detectó en orina. Aproximadamente el 10 % se recuperó como el metabolito N-acetilcilastatina, que posee una actividad inhibitoria sobre la dehidropeptidasa comparable a la del cilastatina. La actividad de la dehidropeptidasa-I en los riñones se recuperó a niveles normales poco después de la eliminación del cilastatina de la circulación sanguínea.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal

Tras una dosis intravenosa única del medicamento de 250 mg/250 mg, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del imipenem aumentó 1,1, 1,9 y 2,7 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (CrCL) 50–80 ml/min/1,73 m²), moderada (CrCL 30–< 50 ml/min/1,73 m²) y grave (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), en comparación con pacientes con función renal normal (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²). La AUC del cilastatina aumentó 1,6, 2 y 6,2 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, en comparación con pacientes con función renal normal. Tras una dosis intravenosa única del medicamento de 250 mg/250 mg administrada 24 horas después de la hemodiálisis, la AUC del imipenem y del cilastatina fue 3,7 y 16,4 veces mayor, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Tras la administración intravenosa del medicamento, la excreción urinaria, el aclaramiento renal y el aclaramiento plasmático del imipenem y del cilastatina disminuyen con la reducción de la función renal. Es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del imipenem en pacientes con insuficiencia hepática no se ha estudiado. Debido al escaso metabolismo hepático del imipenem, se espera que la insuficiencia hepática no influya en su farmacocinética. Por tanto, no se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes pediátricos

El aclaramiento medio y el volumen de distribución del imipenem fueron aproximadamente un 45 % más altos en niños (de 3 meses a 14 años) en comparación con adultos. La AUC del imipenem tras la administración de una dosis de imipenem/cilastatina de 15/15 mg/kg de peso corporal en niños fue aproximadamente un 30 % mayor que la exposición en adultos que recibieron una dosis de 500 mg/500 mg. Con una dosis más alta, la exposición tras la administración de 25/25 mg/kg de imipenem/cilastatina en niños fue un 9 % mayor en comparación con la exposición en adultos que recibieron una dosis de 1000 mg/1000 mg.

Pacientes de edad avanzada

En voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 a 75 años con función renal normal para su edad), la farmacocinética de una dosis única intravenosa del medicamento IMIAAR de 500 mg/500 mg administrada durante 20 minutos fue coherente con los resultados esperados en pacientes con insuficiencia renal leve, para los cuales no se consideran necesarios cambios en la dosis. Los valores medios del periodo de semivida de eliminación del imipenem y del cilastatina en plasma fueron de 91 ± 7 minutos y 69 ± 15 minutos, respectivamente. La administración repetida no influyó en la farmacocinética del imipenem ni del cilastatina, y no se observó acumulación de imipenem/cilastatina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Datos preclínicos de seguridad

Los estudios preclínicos no revelaron peligros especiales para el ser humano basados en los estudios habituales de seguridad farmacológica, estudios de toxicidad con dosis repetidas y genotoxicidad.

Los estudios en animales mostraron que la toxicidad del imipenem como sustancia individual se limitaba a efectos renales. La administración conjunta de cilastatina con imipenem en una proporción 1:1 previno los efectos nefrotóxicos del imipenem en conejos y macacos. Los datos disponibles indican que el cilastatina previene la nefrotoxicidad al impedir la penetración del imipenem en las células tubulares.

Un estudio teratológico en macacos crabidos preñadas que recibieron imipenem-cilastatina sódica a dosis de 40/40 mg/kg/día (inyección intravenosa en bolo) provocó signos de toxicidad materna, incluyendo vómitos, anorexia, pérdida de peso, diarrea, aborto y muerte en algunos casos. Cuando se administraron dosis de imipenem-cilastatina sódica (aproximadamente 100/100 mg/kg/día o aproximadamente 3 veces la dosis diaria intravenosa recomendada habitual para humanos) a macacos crabidos preñadas mediante infusión intravenosa a una velocidad que imita el uso clínico en humanos, se observó una mínima intolerancia (vómitos ocasionales), ausencia de mortalidad, ausencia de signos de teratogenicidad, pero un aumento en la pérdida embrionaria en comparación con los grupos control (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del imipenem-cilastatina.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños a partir de 1 año de edad (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»):

• infecciones intraabdominales complicadas;
• neumonía grave, incluyendo neumonía nosocomial y asociada al ventilador;
• infecciones intraparto y posparto;
• infecciones urinarias complicadas;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos.

El medicamento puede utilizarse en el tratamiento de pacientes con neutropenia febril, cuya causa probable sea una infección bacteriana.

Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o probablemente asociada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento, a otros medicamentos del grupo de los carbapenems, o manifestaciones agudas de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves) a otros antibióticos β-lactámicos (por ejemplo, penicilinas o cefalosporinas).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En pacientes que recibieron ganciclovir junto con el medicamento para administración intravenosa, se observaron convulsiones generalizadas. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Se han notificado disminuciones en los niveles plasmáticos de ácido valproico hasta valores que podrían estar por debajo del rango terapéutico cuando se administra conjuntamente con carbapenems. La disminución de los niveles de ácido valproico puede provocar un control anticonvulsivante inadecuado; por tanto, no se recomienda la administración concomitante de imipenem y ácido valproico/valproato sódico. Asimismo, debe considerarse la posibilidad de utilizar un tratamiento alternativo con antibacterianos o medicamentos anticonvulsivantes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales

La administración concomitante de antibióticos con warfarina puede potenciar sus efectos anticoagulantes.

Se han recibido numerosos informes sobre el aumento de los efectos anticoagulantes de los anticoagulantes orales, incluyendo warfarina, en pacientes que recibieron antibióticos simultáneamente. El riesgo puede variar según el tipo de infección, la edad y el estado general del paciente, por lo que es difícil evaluar el papel del antibiótico en el aumento de la relación internacional normalizada (INR). Se recomienda realizar un monitoreo frecuente de la INR durante y después de la administración concomitante de antibióticos con anticoagulantes orales.

La administración concomitante del medicamento IMIAAR y probenecid provocó un ligero aumento en la concentración plasmática de imipenem y en su semivida de eliminación. La excreción urinaria de imipenem activo (no metabolizado) se redujo aproximadamente al 60 % de la dosis cuando el medicamento se administró junto con probenecid. La administración concomitante de IMIAAR y probenecid duplicó los niveles plasmáticos de cilastatina y su semivida de eliminación, aunque no tuvo ningún efecto sobre la excreción urinaria de cilastatina.

Niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de aplicación.

Recomendaciones generales

Al seleccionar imipenem/cilastatina para el tratamiento de un paciente determinado, se debe considerar la conveniencia de utilizar un antibiótico carbapenémico, teniendo en cuenta factores como la gravedad de la infección, la prevalencia de resistencia a otros agentes antibacterianos adecuados y el riesgo de selección para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a carbapenémicos.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, a veces con desenlace letal (incluyendo anafilaxia), en pacientes tratados con antibióticos β-lactámicos. Es más probable que tales reacciones ocurran en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento, se debe revisar cuidadosamente el historial del paciente respecto a reacciones de hipersensibilidad a carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, otros antibióticos β-lactámicos y otros alérgenos (véase la sección «Contraindicaciones»). Si durante la administración del medicamento se desarrolla una reacción alérgica, este debe suspenderse inmediatamente. Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento de emergencia.

Función hepática

Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina, se debe monitorear cuidadosamente la función hepática debido al riesgo de toxicidad hepática (elevación de transaminasas, insuficiencia hepática y hepatitis fulminante).

Uso en pacientes con enfermedad hepática: en pacientes con enfermedad hepática preexistente se debe controlar la función hepática durante el tratamiento con imipenem/cilastatina. No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Estudios hematológicos

Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina puede producirse una prueba de Coombs directa o indirecta positiva.

Espectro antibacteriano

Antes de cualquier tratamiento empírico, se debe considerar el espectro antibacteriano de imipenem/cilastatina, especialmente en condiciones que amenacen la vida del paciente. Además, se debe tener precaución debido a la sensibilidad limitada de ciertos patógenos (asociados, por ejemplo, con infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos) frente a imipenem/cilastatina. El uso de imipenem/cilastatina es adecuado para tratar estos tipos de infecciones si el patógeno específico ha sido documentado y se conoce como sensible, o cuando existan razones muy serias para considerar que el patógeno más probable (o patógenos) es susceptible a este tratamiento. La administración concomitante de este medicamento contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) puede estar indicada cuando se sospecha o se confirma la participación de infecciones por MRSA en las indicaciones aprobadas. La administración concomitante de un aminoglucósido puede estar indicada cuando se sospecha o se confirma la participación de infecciones por Pseudomonas aeruginosa en las indicaciones aprobadas (véase la sección «Indicaciones»).

Interacción con ácido valproico

No se recomienda la administración concomitante de imipenem/cilastatina con ácido valproico/valproato de sodio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Clostridioides difficile

Con el uso de imipenem/cilastatina, al igual que con casi todos los antibióticos, se han notificado casos de colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa, cuya gravedad puede variar desde formas leves hasta aquellas que amenazan la vida del paciente. Es importante considerar esta posibilidad diagnóstica en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con imipenem/cilastatina (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con imipenem/cilastatina y administrar tratamiento específico para Clostridioides difficile. No se deben administrar medicamentos que inhiban la peristalsis.

Meningitis

El medicamento no se recomienda para el tratamiento de meningitis.

Alteración de la función renal

Imipenem y cilastatina se acumulan en pacientes con función renal disminuida. Si la dosis no se ajusta según la función renal, pueden presentarse reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» y el subapartado «Sistema nervioso central» a continuación).

Sistema nervioso central

Se han notificado efectos adversos en el SNC, como mioclonías, confusión mental o convulsiones, especialmente cuando se han superado las dosis recomendadas en función de la función renal y del peso corporal. Estos trastornos generalmente se observan en pacientes con afección del SNC (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico o antecedentes de convulsiones) y/o en pacientes con función renal alterada, en los que puede producirse acumulación del medicamento. Por ello, especialmente en estos pacientes, es fundamental seguir estrictamente las dosis y el régimen terapéutico recomendados (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes con antecedentes de convulsiones, se debe continuar con el tratamiento anticonvulsivante.

Se debe tener especial precaución con los síntomas neurológicos o convulsiones en niños con factores de riesgo conocidos de convulsiones y en niños que reciban tratamiento concomitante con medicamentos para reducir la intensidad de las convulsiones.

Si durante el tratamiento con el medicamento aparecen temblor focal, mioclonías o crisis convulsivas, los pacientes deben someterse a una evaluación neurológica y recibir tratamiento anticonvulsivante si aún no lo estaban recibiendo. Si los síntomas neurológicos persisten, la dosis del medicamento IMIAAR debe reducirse o el medicamento debe suspenderse por completo.

El medicamento no está indicado para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, excepto cuando se realice hemodiálisis dentro de las 48 horas siguientes. En pacientes sometidos a hemodiálisis, el medicamento IMIAAR solo se recomienda cuando los beneficios terapéuticos esperados superan el riesgo potencial de convulsiones (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Niños

Dado que existen datos clínicos insuficientes, no se recomienda el uso del medicamento IMIAAR en niños menores de 1 año ni en niños con alteración de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl).

Sodio

El medicamento contiene 37,6 mg de sodio (1,6 mmol) por frasco, lo que equivale al 1,9 % de la dosis diaria máxima de sodio para un adulto, que según las recomendaciones de la OMS es de 2 g.

Esto debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes sometidos a una dieta controlada en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas.

En estudios realizados en monos embarazadas se observó toxicidad reproductiva (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

El medicamento solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Periodo de lactancia.

Imipenem y cilastatina se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna. Por lo tanto, es poco probable que un lactante reciba cantidades significativas del medicamento. Si se requiere el uso del medicamento, se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el niño frente al riesgo potencial asociado con el uso del medicamento.

Fertilidad.

No existen datos sobre el posible efecto del tratamiento con imipenem/cilastatina sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, algunas reacciones adversas (como alucinaciones, somnolencia, mareo y vértigo) asociadas con el uso del medicamento podrían afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir vehículos o manejar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Las recomendaciones de dosis para el medicamento se refieren a la cantidad de imipenem/cilastatina que debe administrarse.

La dosis diaria del medicamento se determina considerando el tipo y gravedad de la infección, el patógeno(s) aislado(s); la dosis debe distribuirse en varias administraciones iguales, teniendo en cuenta la función renal y el peso corporal.

Adultos y adolescentes

Régimen de dosificación recomendado para pacientes con función renal normal (clearance de creatinina ≥ 90 ml/min):

• 500 mg/500 mg cada 6 horas, o
• 1000 mg/1000 mg cada 8 horas o cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa sea un microorganismo con sensibilidad reducida (como Pseudomonas aeruginosa) o infecciones graves (por ejemplo, en pacientes neutropénicos con fiebre), se recomienda la dosis de 1000 mg/1000 mg cada 6 horas.

La dosis debe reducirse si el clearance de creatinina es < 90 ml/min (ver tabla 1).

La dosis diaria máxima no debe exceder los 4000 mg/4000 mg por día.

Adultos con alteración de la función renal

Para determinar la dosis reducida en adultos con alteración de la función renal, debe:

1. Determinar la dosis diaria total (es decir, 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) que normalmente se administra a pacientes con función renal normal.
2. Seleccionar el régimen de dosificación reducida adecuado (ver tabla 1) según el clearance de creatinina del paciente y la duración de la infusión (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Tabla 1

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min

El medicamento no debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, si no se les va a realizar hemodiálisis en las próximas 48 horas.

Hemodiálisis

En el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min sometidos a hemodiálisis, se deben utilizar las dosis recomendadas para pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min (véase la tabla 1).

El imipenem y el cilastatín se eliminan durante la hemodiálisis. El medicamento debe administrarse inmediatamente después de la sesión de hemodiálisis y posteriormente cada 12 horas tras su finalización. Los pacientes sometidos a hemodiálisis, especialmente aquellos con enfermedad subyacente del sistema nervioso central (SNC), requieren una vigilancia estrecha; la administración del medicamento a estos pacientes solo se recomienda si el beneficio esperado supera el riesgo potencial de convulsiones (véase la sección «Precauciones de uso»).

Actualmente existen datos insuficientes sobre el uso del medicamento en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal normal (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños a partir de 1 año de edad

La dosis recomendada para niños a partir de 1 año de edad es de 15/15 o 25/25 mg/kg/dosis cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa probable o confirmada sean bacterias menos sensibles (como Pseudomonas aeruginosa) o infecciones graves (por ejemplo, en pacientes neutropénicos con fiebre), se recomienda la dosis de 25/25 mg/kg cada 6 horas.

Niños menores de 1 año de edad

No se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 1 año debido a la insuficiencia de datos clínicos.

Niños con alteraciones de la función renal

No se recomienda el uso del medicamento en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) debido a la insuficiencia de datos clínicos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Antes de su administración, el medicamento debe reconstituirse y posteriormente diluirse.

Cada dosis de hasta 500 mg/500 mg del medicamento para administración intravenosa debe administrarse en un periodo de 20 a 30 minutos. Cada dosis superior a 500 mg/500 mg debe administrarse en un periodo de 40 a 60 minutos. Si durante la infusión el paciente presenta náuseas, debe reducirse la velocidad de administración del medicamento.

Preparación de la solución para administración intravenosa

El medicamento para infusión intravenosa se presenta como un polvo estéril en viales que contienen 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatín.

El medicamento contiene como tampón bicarbonato sódico, que proporciona una solución con un pH entre 6,5 y 8,5. Estos cambios de pH no tienen relevancia clínica si la solución se prepara y almacena según las instrucciones indicadas. El medicamento para administración intravenosa contiene 37,5 mg de sodio (1,6 mg-eq.).

El polvo estéril del medicamento debe reconstituirse según se indica en la tabla 2. La solución obtenida debe agitarse hasta obtener un líquido transparente. La variación del color de la solución, desde incolora hasta amarilla, no afecta la actividad del medicamento.

Tabla 2

Preparación de la solución del medicamento para administración intravenosa

Preparación de la solución del medicamento en frascos de 20 ml

El contenido del frasco debe suspenderse y llevarse a 100 ml con un disolvente para perfusión adecuado.

Se recomienda añadir aproximadamente 10 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % al frasco. En circunstancias excepcionales, cuando por razones clínicas no pueda utilizarse la solución de cloruro de sodio al 0,9 %, como disolvente puede emplearse glucosa al 5 %.

Agitar bien y transferir la suspensión obtenida al recipiente que contiene la solución para perfusión.

ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN NO ES UNA SOLUCIÓN LISTA PARA PERFUSIÓN.

Repetir el procedimiento añadiendo otros 10 ml de solución para perfusión, con el fin de transferir todo el contenido del frasco a la solución para perfusión. La mezcla resultante debe agitarse hasta que se vuelva transparente.

La concentración de la solución reconstituida tras el procedimiento descrito es de aproximadamente 5 mg/ml de imipenem y cilastatina.

Las soluciones diluidas deben utilizarse inmediatamente. El intervalo de tiempo entre el inicio de la reconstitución y la finalización de la perfusión intravenosa no debe superar las 2 horas.

Niños.

Dado que existen datos clínicos insuficientes, no se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 1 año ni en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación que pueden presentarse son coherentes con el perfil de reacciones adversas; pueden incluir convulsiones, confusión mental, temblores, náuseas, vómitos, hipotensión arterial y bradicardia.

No existe información específica sobre el tratamiento en caso de sobredosificación. El medicamento se elimina mediante hemodiálisis. Sin embargo, la eficacia de este procedimiento en caso de sobredosificación no ha sido establecida. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos en los que participaron 1723 pacientes que recibieron imipenem/cilastatina por vía intravenosa, se notificaron las siguientes reacciones adversas sistémicas más frecuentes, que posiblemente estuvieron relacionadas con el tratamiento: náuseas (2,0 %), diarrea (1,8 %), vómitos (1,5 %), erupción cutánea (0,9 %), fiebre (0,5 %), hipotensión arterial (0,4 %), convulsiones (0,4 %), mareo (0,3 %), prurito (0,3 %), urticaria (0,2 %), somnolencia (0,2 %); las reacciones adversas locales fueron: flebitis/trombophlebitis (3,1 %), dolor en el lugar de inyección (0,7 %), eritema en el lugar de inyección (0,4 %) e induración venosa (0,2 %); también se observó un aumento de los niveles de transaminasas y de fosfatasa alcalina en suero.

Las reacciones adversas que se indican a continuación y su frecuencia se han determinado sobre la base de los resultados de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización.

Todas las reacciones adversas se han clasificado por órganos y sistemas afectados y por frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (de > 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de > 1/1000 a < 1/100), raras (de > 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: raras: colitis pseudomembranosa, candidiasis; muy raras: gastroenteritis.

Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes: eosinofilia; poco frecuentes: pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosis; raras: agranulocitosis; muy raras: anemia hemolítica, supresión de la función de la médula ósea.

Sistema inmunitario: raras: reacciones anafilácticas.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuentes: trastornos psiquiátricos, incluyendo alucinaciones y confusión.

Sistema nervioso: poco frecuentes: convulsiones, actividad mioclónica, mareo, somnolencia; raras: encefalopatía, parestesia, temblor focal, alteración del gusto; muy raras: empeoramiento de miastenia grave, cefalea; frecuencia no conocida: agitación, discinesia.

Órganos del oído y del laberinto: raras: pérdida de audición; muy raras: vértigo, acúfenos.

Sistema cardiovascular: muy raras: cianosis, taquicardia, palpitaciones intensas.

Alteraciones vasculares: frecuentes: tromboflebitis; poco frecuentes: hipotensión arterial; muy raras: sofocos.

Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raras: disnea, hiperventilación, dolor faríngeo.

Aparato gastrointestinal: frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas. Las náuseas y/o vómitos relacionados con el medicamento se observan más frecuentemente en pacientes con granulocitopenia que en pacientes sin granulocitopenia tratados con el medicamento. Raras: cambio de color de los dientes y/o lengua; muy raras: colitis hemorrágica, dolor abdominal, pirosis, glossitis, hiperplasia de las papilas linguales, aumento de la salivación.

Alteraciones hepatobiliares: raras: insuficiencia hepática, hepatitis; muy raras: hepatitis fulminante.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea (por ejemplo, exantemática); poco frecuentes: urticaria, prurito; raras: necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa; muy raras: hiperhidrosis, alteraciones en la estructura de la piel.

Aparato músculo-esquelético y tejido conectivo: muy raras: poliartralgia, dolor en la región torácica de la columna vertebral.

Riñón y vías urinarias: raras: insuficiencia renal aguda, oliguria/anuria, poliuria, cambio del color de la orina (benigno, no debe confundirse con hematuria). Es difícil evaluar el impacto del medicamento sobre la función renal, ya que generalmente estaban presentes factores que predisponen a la azotemia prerrenal o a la disminución de la función renal.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras: prurito genital.

Alteraciones generales y condiciones en el lugar de administración: poco frecuentes: fiebre, dolor local e induración en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección; muy raras: molestias en el área torácica, astenia/debilidad.

Pruebas de laboratorio: frecuentes: aumento de los niveles de transaminasas en suero, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en suero; poco frecuentes: prueba directa de Coombs positiva, prolongación del tiempo de protrombina, disminución de hemoglobina, aumento de bilirrubina en suero, aumento de creatinina en suero, aumento del nitrógeno ureico en sangre.

Niños (≥ 3 meses)

En estudios con la participación de 178 niños de edad mayor de > 3 meses, se notificaron reacciones adversas completamente similares a las observadas en pacientes adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No congelar la solución reconstituida.

Incompatibilidades.

El medicamento para administración intravenosa es químicamente incompatible con los lactatos (sales del ácido láctico), por lo que no debe diluirse con disolventes que los contengan. Sin embargo, el medicamento puede administrarse a través del mismo sistema intravenoso por el que se infunden soluciones de lactato.

No se permite mezclar el medicamento para administración intravenosa con otros medicamentos, excepto con aquellos especificados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Venus Remedies Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, EPIP Phase-I (Ext), Bhatori Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.