Imiar

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU IMIAR (IMIAAR)

Skład:

substancje czynne: imipenem, cylostatin;

1 fiolka zawiera monohydrat imipenemu w przeliczeniu na imipenem 500 mg oraz cylostatin sodu w przeliczeniu na cylostatin 500 mg;

substancje pomocnicze: wodorowęglan sodu.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek o barwie od białej do prawie białej lub bladoróżowej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Imipenem i inhibitor enzymu. Kod ATC J01D H51.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Lek składa się z dwóch składników: imienem i cylostatinu sodu – w stosunku wagowym 1:1.

Imienem, inaczej N-formamidoil-tienamycyna, jest półsyntetyczną pochodną tienamycyny, związku pierwotnego produkowanego przez bakterię nitkowatą Streptomyces cattleya.

Imienem wykazuje działanie bakteriobójcze, hamując syntezę ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP).

Cylostatin sodu jest inhibitorem wywierającym konkurencyjne, odwracalne i specyficzne działanie na dehydropeptydazę-I, enzym nerkowy metabolizujący i inaktywujący imienem. Nie wykazuje naturalnej aktywności przeciwbakteryjnej i nie wpływa na działanie przeciwbakteryjne imienemu.

Zależność między farmakokinetyką a farmakodynamiką (FK/FD)

Tak jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, czas, w którym stężenie imienemu przekracza minimalne stężenie hamujące (T > MIC), jest parametrem najlepiej skorelowanym z efektywnością.

Mechanizm oporności

Oporność na imienem może wynikać z następujących przyczyn:

• zmniejszonej przenikalności zewnętrznej błony bakterii Gram-ujemnych (z powodu obniżonej produkcji poryn);
• obniżonego powinowactwa imienemu do PBP;
• imienem jest odporny na hydrolizę przez większość beta-laktamaz, w tym penicylinazy i cefalosporynazy produkowane przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, z wyjątkiem stosunkowo rzadkich beta-laktamaz hydrolizujących karbapenemy. Gatunki oporne na inne karbapenemy zazwyczaj wykazują oporność krzyżową na imienem. Nie występuje oporność krzyżowa na poziomie celu działania między imienemem a antybiotykami chinolonowymi, aminoglikozydami, makrolidami ani tetracyklinami.

Granice wartości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) ustalił poniższe graniczne wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla imienemu (wersja 12.0 obowiązująca od 01-01-2022):

1 Naturalnie niska aktywność imipenemu wobec Morganella morganii, Proteus spp. oraz Providencia spp. wymaga wysokiego stężenia imipenemu.

2 Odporność jest zjawiskiem rzadkim lub nie była jeszcze zgłaszana. Wyniki identyfikacji i testów oznaczania wrażliwości mikroorganizmów na leki przeciwbakteryjne uzyskane dla dowolnego izolatu powinny być potwierdzone, a izolat wysłany do laboratorium referencyjnego.

3 Granice wartości niepowiązane z żadnym szczepem zostały ustalone głównie na podstawie danych PK/FD i niezależnie od rozkładu gatunków według wartości MIC. Wartości te przeznaczone są wyłącznie do stosowania wobec gatunków nie wymienionych w przeglądzie wartości odniesienia powiązanych ze szczepami lub w przypisach.

Wrażliwość

Częstotliwość nabywania oporności może różnić się geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego pożądane jest posiadanie lokalnych informacji na temat oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich infekcji. W razie potrzeby należy skonsultować się z lekarzem, jeśli lokalna częstość występowania oporności jest na tyle wysoka, że przydatność leku przynajmniej w odniesieniu do niektórych typów infekcji budzi wątpliwości.

* Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na imipenem/cylostatin.

** Stosuje się granice EUCAST niezwiązane z sztammem.

Farmakokinetyka.

Imipenem

Wchłanianie

U zdrowych ochotników po 20-minutowej wewnątrzżylnej infuzji leku Imiar w dawce 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg i 1000 mg/1000 mg stwierdzono osiągnięcie stężenia imipenemu w osoczu w zakresie od 12 do 20 μg/ml dla dawki 250 mg/250 mg, od 21 do 58 μg/ml dla dawki 500 mg/500 mg oraz od 41 do 83 μg/ml dla dawki 1000 mg/1000 mg. Średnie szczytowe stężenie imipenemu w osoczu po podaniu dawek 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg i 1000 mg/1000 mg wynosiło odpowiednio 17, 39 i 66 μg/ml. Stężenie imipenemu w osoczu obniżyło się poniżej 1 μg/ml w ciągu 4–6 godzin.

Rozkład

Średnie wiązanie imipenemu z białkami osocza krwi człowieka wynosi około 20%.

Metabolizm

Gdy imipenem jest stosowany samodzielnie, metabolizowany jest w nerkach przez dehydropeptydazę-I. Odtworzenie w moczu wynosiło od 5 do 40%, średnio w kilku badaniach 15–20%.

Cylostatin to specyficzny inhibitor enzymu dehydropeptydazy-I, który skutecznie hamuje metabolizm imipenemu. Współrzędne stosowanie imipenemu i cylostatinu pozwala osiągnąć terapeutyczne stężenie antybakteryjne imipenemu w moczu i osoczu krwi.

Wydalanie

Okres półtrwania eliminacji imipenemu z osocza wynosił 1 godzinę. W ciągu 10 godzin po podaniu około 70% zastosowanego antybiotyku wykryto w niezmienionej formie w moczu, a dalszego wydalania imipenemu z moczem nie obserwowano. Stężenie imipenemu w moczu w okresie do 8 godzin po podaniu leku Imiar w dawce 500 mg/500 mg przekraczało 10 μg/ml. Pozostała część dawki wydalana była z moczem w postaci metabolitów pozbawionych aktywności antybakteryjnej, a eliminacja imipenemu z kałem była praktycznie zerowa.

Podczas stosowania leku Imiar według schematu co 6 godzin nie obserwowano akumulacji imipenemu w osoczu ani w moczu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Cylostatin

Wchłanianie

Szczytowe stężenie cylostatinu w osoczu po 20-minutowej wewnątrzżylowej infuzji leku Imiar wynosiło od 21 do 26 μg/ml dla dawki 250 mg/250 mg, od 21 do 55 μg/ml dla dawki 500 mg/500 mg oraz od 56 do 88 μg/ml dla dawki 1000 mg/1000 mg. Średnie szczytowe stężenie cylostatinu w osoczu po podaniu dawek 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg i 1000 mg/1000 mg wynosiło odpowiednio 22, 42 i 72 μg/ml.

Rozkład

Średnie wiązanie cylostatinu z białkami osocza krwi człowieka wynosi około 40%.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania eliminacji cylostatinu z osocza wynosi około 1 godziny. W ciągu 10 godzin po podaniu leku Imiar około 70–80% dawki cylostatinu wydala się z moczem w niezmienionej formie. Po tym czasie cylostatin nie był wykrywany w moczu. Około 10% wykrywano w postaci metabolitu N-acetylu, który wykazuje działanie hamujące dehydropeptydazę porównywalne z działaniem cylostatinu. Aktywność dehydropeptydazy-I w nerkach wracała do normy krótko po eliminacji cylostatinu z krwiobiegu.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Po jednorazowej wewnątrzżylowej dawce leku 250 mg/250 mg pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) dla imipenemu wzrosło odpowiednio 1,1, 1,9 i 2,7 razy u pacjentów z niewielkim (klirens kreatyniny (CrCL) 50–80 ml/min/1,73 m²), umiarkowanym (CrCL 30–<50 ml/min/1,73 m²) i ciężkim (CrCL <30 ml/min/1,73 m²) uszkodzeniem nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CrCL >80 ml/min/1,73 m²), natomiast AUC dla cylostatinu wzrosła odpowiednio 1,6, 2 i 6,2 razy u pacjentów z niewielkim, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Po jednorazowej wewnątrzżylowej dawce leku 250 mg/250 mg podanej 24 godziny po hemodializie, AUC dla imipenemu i cylostatinu była odpowiednio 3,7 i 16,4 razy wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Po wewnątrzżylonym podaniu leku wydalanie z moczem, klirens nerkowy oraz klirens osoczowy imipenemu i cylostatinu zmniejszają się wraz ze spadkiem czynności nerek. Korekta dawki jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka imipenemu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana. Ze względu na ograniczony metabolizm wątrobowy imipenemu oczekuje się, że niewydolność wątroby nie będzie miała wpływu na jego farmakokinetykę. Dlatego nie jest zalecana korekta dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Średni klirens i objętość rozkładu imipenemu były o około 45% wyższe u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 14 lat) w porównaniu z dorosłymi. AUC dla imipenemu po podaniu dawki imipenem/cylostatin 15/15 mg/kg masy ciała u dzieci była o około 30% wyższa niż ekspozycja u dorosłych otrzymujących dawkę 500 mg/500 mg. Przy wyższej dawce ekspozycja po podaniu 25/25 mg/kg imipenem/cylostatin dzieciom była o 9% wyższa w porównaniu z ekspozycją u dorosłych otrzymujących dawkę 1000 mg/1000 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 75 lat z prawidłową czynnością nerek dla ich wieku) farmakokinetyka jednorazowej wewnątrzżylowej dawki leku Imiar 500 mg/500 mg podanej w ciągu 20 minut była zgodna z oczekiwaniami u pacjentów z niewielkim uszkodzeniem nerek, dla których nie uznaje się za konieczne żadne zmiany dawki. Średnie wartości okresu półtrwania eliminacji imipenemu i cylostatinu z osocza wynosiły odpowiednio 91 ± 7 minut i 69 ± 15 minut. Wielokrotne dawkowanie nie wpływało na farmakokinetykę imipenemu ani cylostatinu i nie obserwowano żadnego nagromadzenia imipenem/cylostatin (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W danych przedklinicznych nie wykryto szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie standardowych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, badań toksyczności przy wielokrotnym podawaniu i genotoksyczności.

Badania na zwierzętach wykazały, że toksyczność imipenemu jako substancji oddzielnej była ograniczona wpływem na nerki. Jednoczesne stosowanie cylostatinu z imipenemem w stosunku 1:1 zapobiegało działaniu nefrotoksycznemu imipenemu u królików i makaków. Istniejące dane wskazują, że cylostatin zapobiega nefrotoksyczności, przeszkadzając wnikaniu imipenemu do komórek kanalików.

Badanie teratologiczne u ciężarnych makaków krabołudzkich, które otrzymywały imipenem-cylostatin sodu w dawkach 40/40 mg/kg/dzień (wstrzyknięcie dożylne bolusowe), doprowadziło do rozwoju objawów toksyczności u matki, w tym wymioty, brak apetytu, utratę masy ciała, biegunkę, poronienie i śmierć w niektórych przypadkach. Gdy dawki imipenem-cylostatin sodu (około 100/100 mg/kg/dzień lub około 3 razy wyższe niż zalecana dawka dzienna dożylnej u człowieka) podawano ciężarnym makakom krabołudzkim z szybkością infuzji dożylnej imitującą zastosowanie kliniczne u człowieka, stwierdzono minimalną nietolerancję (czasem wymioty), brak śmiertelności, brak objawów teratogennych, ale zwiększenie przypadków utraty embrionów w porównaniu z grupami kontrolnymi (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału kancerogennego imipenem-cylostatin.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Lek wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych oraz dzieci od 1. roku życia (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”):

• skomplikowane infekcje wewnątrzbrzuszne;
• ciężka zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc szpitalne i związane z wentylacją;
• infekcje okołoporodowe i poporodowe;
• skomplikowane infekcje dróg moczowych;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich.

Lek może być stosowany w leczeniu pacjentów z neutropenią towarzyszącą gorączce, której przyczyną może być infekcja bakteryjna.

Leczenie pacjentów z bakteriemią, związane lub potencjalnie związane z którąkolwiek z powyższych infekcji.

Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którykolwiek z innych składników preparatu, inne leki z grupy karbapenemów, ostry przebieg podwyższonej wrażliwości (np. reakcje anafilaktyczne, ciężkie reakcje skórne) na inne antybiotyki β-laktamowe (np. penicyliny lub cephalosporyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U pacjentów stosujących gancyklowir w połączeniu z lekiem do wstrzykiwań donaczyniowych obserwowano napady ogólnego drgawek. Te leki mogą być stosowane łącznie tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z zastosowania przeważa nad możliwym ryzykiem.

Donoszono o obniżeniu stężenia kwasu walproinowego w osoczu do poziomów, które mogą być poniżej zakresu terapeutycznego, przy jednoczesnym stosowaniu z karbapenemami. Obniżenie stężenia kwasu walproinowego może prowadzić do niewystarczającego działania przeciwdrgawkowego, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania imipenemu i kwasu walproinowego/ walpinatu sodu; należy również rozważyć możliwość zastosowania alternatywnej terapii antybakteryjnej lub leków przeciwdrgawkowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwpłytowe doustne

Jednoczesne stosowanie antybiotyków z warfaryną może nasilić jej działanie przeciwkrzepliwe.

Zgłoszono wiele przypadków nasilenia działania przeciwkrzepliwego doustnych leków przeciwpłytowych, w tym warfaryny, u pacjentów stosujących jednocześnie antybiotyki. Ryzyko może się różnić w zależności od rodzaju infekcji, wieku i ogólnego stanu pacjenta, co utrudnia ocenę roli antybiotyku w zwiększeniu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Zaleca się częste monitorowanie INR podczas i po jednoczesnym stosowaniu antybiotyków z doustnym lekiem przeciwkrzepliwym.

Jednoczesne stosowanie leku Imiar i probenecydu prowadziło do minimalnego wzrostu stężenia imipenemu w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania imipenemu w osoczu. Wydalanie z moczem aktywnego (nieprzekształconego) imipenemu zmniejszało się do około 60% dawki, gdy lek był stosowany z probenecydem. Jednoczesne stosowanie leku Imiar i probenecydu podwajało stężenie cilastatynu w osoczu krwi i okres półtrwania cilastatynu, ale nie miało wpływu na wydalanie cilastatynu z moczem.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Ogólne zalecenia

Przy wyborze imipenemu/cylostatinu do leczenia konkretnego pacjenta należy rozważyć celowość stosowania antybakteryjnego leku z grupy karbapenemów, biorąc pod uwagę takie czynniki jak: ciężkość infekcji, szerokość występowania oporności na inne odpowiednie środki antybakteryjne oraz ryzyko wyboru terapii w przypadku infekcji wywołanych bakteriami opornymi na karbapenemy.

Reakcje nadwrażliwości

Opisywano powstawanie ciężkich, czasem zakończonych śmiercią, reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksji) u pacjentów podczas stosowania antybiotyków β-laktamowych. Reakcje te najprawdopodobniej występują u osób z uczuleniem na wiele alergenów w wywiadzie. Przed rozpoczęciem terapii lekiem należy dokładnie przeanalizować wywiad pacjenta pod kątem występowania reakcji nadwrażliwości na karbapenemy, penicyliny, cefalosporyny, inne antybiotyki β-laktamowe oraz inne alergeny (patrz dział «Przeciwwskazania»). W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej podczas stosowania leku, należy natychmiast przerwać jego podawanie. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagają natychmiastowego leczenia.

Funkcja wątroby

Podczas leczenia imipenemem/cylostatynem należy dokładnie monitorować funkcje wątroby ze względu na ryzyko toksyczności wątrobowej (wzrost poziomu transaminaz, niewydolność wątroby i zapalenie wątroby typu fulminans).

Stosowanie u pacjentów z chorobami wątroby: u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby należy monitorować funkcje wątroby podczas leczenia imipenemem/cylostatynem. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz dział «Sposób podania i dawki»).

Badania hematologiczne

Podczas leczenia imipenemem/cylostatynem możliwe jest pozytywne wyniki bezpośredniego lub pośredniego testu Coombsa.

Spektrum działania antybakteryjnego

Przed wszelkim leczeniem empirycznym należy wziąć pod uwagę spektrum działania antybakteryjnego imipenemu/cylostatynu, szczególnie w stanach zagrażających życiu pacjenta. Ponadto należy zachować ostrożność ze względu na ograniczoną wrażliwość niektórych patogenów (np. związanych z infekcjami skóry i tkanek miękkich) na imipenem/cylostatynę. Stosowanie imipenemu/cylostatynu jest uzasadnione w leczeniu tych typów infekcji, jeśli konkretny patogen został potwierdzony i znany jest jako wrażliwy, lub gdy istnieją poważne przesłanki, że najbardziej prawdopodobny patogen (-y) jest wrażliwy na ten lek. Stosowanie współbieżne tego środka przeciwko Staphylococcus aureus opornemu na metycylinę (MRSA) może być wskazane, gdy podejrzewa się lub potwierdzono udział infekcji MRSA w zatwierdzonych wskazaniach. Stosowanie współbieżne aminoglikozydów może być wskazane, gdy podejrzewa się lub potwierdzono udział infekcji Pseudomonas aeruginosa w zatwierdzonych wskazaniach (patrz dział «Wskazania»).

Współdziałanie z kwasem walproinowym

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania imipenemu/cylostatynu i kwasu walproinowego/soli sodowej walproinianu (patrz dział «Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Clostridioides difficile

Podczas stosowania imipenemu/cylostatynu, podobnie jak przy większości innych antybiotyków, opisywano rozwój kolitu uwarunkowanego antybiotykiem i kolitu pseudobłoniastego, którego ciężkość może wahać się od łagodnej do stanu zagrażającego życiu. Ważne jest, aby rozważyć możliwość tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania imipenemu/cylostatynu wystąpiła biegunka (patrz dział «Reakcje niepożądane»). Należy rozważyć możliwość przerwania terapii imipenemem/cylostatynem i zastosowanie specyficznego leczenia Clostridioides difficile. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę.

Meningit

Lek nie jest zalecany w leczeniu meningitu.

Upośledzenie funkcji nerek

Imipenem i cylostatyna kumulują się u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Jeśli dawkę nie dostosowano odpowiednio do funkcji nerek, mogą wystąpić reakcje niepożądane ze strony OUN (patrz dział «Sposób podania i dawki» oraz podrozdział «Ośrodkowy układ nerwowy» poniżej).

Ośrodkowy układ nerwowy

Opisywano reakcje niepożądane ze strony OUN, takie jak mioklonia, dezorientacja lub napady padaczkowe, szczególnie w przypadkach, gdy przekroczono zalecane dawki zależne od funkcji nerek i masy ciała. Zazwyczaj takie zaburzenia obserwowano u pacjentów z uszkodzeniem OUN (np. uraz mózgu lub napady padaczkowe w wywiadzie) i/lub u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek, u których możliwa jest kumulacja leku w organizmie. W związku z tym, szczególnie u takich pacjentów, konieczne jest ściśle przestrzeganie zalecanych dawek i trybu leczenia (patrz dział «Sposób podania i dawki»). Leczenie przeciwpadaczkowe należy kontynuować u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.

Szczególną ostrożność należy zachować wobec objawów neurologicznych lub napadów u dzieci z znanymi czynnikami ryzyka padaczki oraz u dzieci otrzymujących leczenie wspomagające lekami obniżającymi nasilenie napadów.

Jeśli w trakcie leczenia lekiem wystąpi drżenie typu ogniskowego, mioklonia lub napady padaczkowe, pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu i otrzymać leczenie przeciwpadaczkowe, jeśli wcześniej nie było ono stosowane. Jeśli objawy zaburzeń ze strony OUN utrzymują się, należy zmniejszyć dawkę leku Imiar lub całkowicie odstawić lek.

Lek nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min, z wyjątkiem przypadków, gdy w ciągu 48 godzin zostanie przeprowadzona dializa. U pacjentów poddawanych dializie lek Imiar zaleca się jedynie wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych (patrz dział «Sposób podania i dawki»).

Dzieci

Ze względu na niewystarczające dane kliniczne nie zaleca się stosowania leku Imiar u dzieci poniżej 1 roku życia oraz u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl).

Sód

Lek zawiera 37,6 mg sodu (1,6 mmol) na fiolkę, co odpowiada 1,9% maksymalnej dziennej dawki sodu dla dorosłego, wynoszącej 2 g zgodnie z zaleceniami WHO.

Należy to uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów przestrzegających diety ograniczonej w sodzie.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań stosowania leku u ciężarnych kobiet.

Podczas badań na małpach ciężarnych stwierdzono toksyczność reprodukcyjną (patrz dział «Właściwości farmakologiczne»). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Leku można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią.

Imipenem i cylostatyna wydzielają się w niewielkich ilościach w mleko matki. Mało prawdopodobne jest, aby niemowlę karmione piersią otrzymało istotne ilości leku. W razie potrzeby stosowania leku należy rozważyć korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem leku dla dziecka.

Niepłodność.

Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu leczenia imipenemem/cylostatyną na płodność mężczyzn lub kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Jednak niektóre reakcje niepożądane (takie jak halucynacje, senność, zawroty głowy i uczucie kręcenia się), związane ze stosowaniem leku, mogą wpływać na zdolność niektórych pacjentów do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami (patrz dział «Reakcje niepożądane»).

Sposób stosowania i dawki

Zalecenia dawkowania dotyczącego leku odnoszą się do ilości imipinem/cylostatyny, którą należy podać.

Dawkę dobową leku ustala się, biorąc pod uwagę rodzaj i stopień ciężkości infekcji, wyizolowany patogen(-y); dawkę należy rozłożyć na kilka równych podań, uwzględniając stan funkcji nerek oraz masę ciała.

Dorośli i nastolatkowie

Zalecany schemat dawkowania u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min):

• 500 mg/500 mg co 6 godzin lub
• 1000 mg/1000 mg co 8 godzin lub co 6 godzin.

W leczeniu infekcji, których przyczyną są najprawdopodobniej mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa) oraz ciężkich infekcji (np. u pacjentów z neutropenią z gorączką), zaleca się stosowanie dawki 1000 mg/1000 mg co 6 godzin.

Dawkę należy zmniejszyć, jeśli klirens kreatyniny < 90 ml/min (patrz tabela 1).

Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 4000 mg/4000 mg na dobę.

Dorośli pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Aby określić zmniejszoną dawkę u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, należy:

1. Określić całkowitą dawkę dobową (tj. 2000/2000, 3000/3000 lub 4000/4000 mg), którą zazwyczaj stosuje się u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.
2. Dobrać odpowiedni schemat podawania zmniejszonej dawki (patrz tabela 1) zgodnie z klirens kreatyniny pacjenta oraz czasem trwania infuzji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Tabela 1

Pacjenci z klirensem kreatyniny < 15 ml/min

Nie należy stosować leku pacjentom z klirensem kreatyniny < 15 ml/min, jeśli w ciągu najbliższych 48 godzin nie będą poddawani hemodializie.

Hemodializa

W leczeniu pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min, którzy są poddawani hemodializie, należy stosować dawki zalecane dla pacjentów z klirensem kreatyniny 15–29 ml/min (patrz tabela 1).

Imipenem i cylostatin są usuwane podczas hemodializy. Lek należy podawać natychmiast po zakończeniu sesji hemodializy, a następnie co 12 godzin po jej zakończeniu. Pacjentów poddawanych hemodializie, a zwłaszcza tych, u których chorobą podstawową jest choroba ośrodkowego układu nerwowego, należy dokładnie monitorować; lek należy stosować tym pacjentom tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko wystąpienia drgawek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku u pacjentów poddawanych dializie otnętnej, dlatego nie zaleca się stosowania go u tej grupy pacjentów.

Niewydolność wątroby

Nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym z prawidłową funkcją nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Dzieci w wieku powyżej 1 roku

Zalecaną dawką dla dzieci w wieku powyżej 1 roku jest 15/15 lub 25/25 mg/kg/dawka co 6 godzin.

W leczeniu infekcji, których prawdopodobną lub potwierdzoną przyczyną są mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa) oraz ciężkich infekcji (np. u pacjentów z neutropenią i gorączką) zaleca się stosowanie dawki 25/25 mg/kg co 6 godzin.

Dzieci w wieku do 1 roku

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku do 1 roku ze względu na niewystarczającą ilość danych klinicznych.

Dzieci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl) ze względu na niewystarczającą ilość danych klinicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Sposób stosowania

Przed podaniem lek należy najpierw rozpuścić, a następnie rozcieńczyć.

Każdą dawkę leku do wstrzykiwania dożylnego nie przekraczającą 500 mg/500 mg należy podawać w ciągu 20–30 minut. Każdą dawkę przekraczającą 500 mg/500 mg należy podawać w ciągu 40–60 minut. W przypadku wystąpienia nudności u pacjenta podczas infuzji należy zmniejszyć szybkość podawania leku.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego.

Lek do infuzji dożylnej jest dostępny w postaci sterylnego proszku w fiolkach zawierających 500 mg imipenemu i 500 mg cylostatinu.

Jako bufor w składzie leku znajduje się wodorowęglan sodu, który zapewnia otrzymanie roztworu o pH od 6,5 do 8,5. Te zmiany pH nie mają istotnego znaczenia, jeśli roztwór jest przygotowywany i przechowywany zgodnie z podanymi wskazówkami. Lek do stosowania dożylnego zawiera 37,5 mg sodu (1,6 mg-ekw.).

Sterylny proszek leku należy rozpuścić zgodnie z instrukcją w tabeli 2. Otrzymany roztwór należy wstrząsać aż do uzyskania klarownego płynu. Zmienność barwy roztworu od bezbarwnego do żółtego nie wpływa na aktywność leku.

Tabela 2

Przygotowanie roztworu leku do wstrzykiwania dożylnego

Przygotowanie roztworu leku w fiolkach o pojemności 20 ml

Zawartość fiolki należy zawiesić i uzupełnić do objętości 100 ml odpowiednim roztworem do wlewu.

Zaleca się dodanie około 10 ml roztworu chlorku sodu 0,9 % do fiolki. W wyjątkowych sytuacjach klinicznych, gdy z przyczyn klinicznych nie można stosować roztworu chlorku sodu 0,9 %, jako rozpuszczalnika można zastosować glukozę 5 %.

Dobrze wstrząsnąć i przenieść powstałą zawiesinę do pojemnika z roztworem do wlewu.

OSTRZEŻENIE: ZAWIESINA NIE JEST GOTOWYM ROZTWOREM DO WLEWU.

Powtórzyć procedurę, dodając kolejne 10 ml roztworu do wlewu, aby całą zawartość fiolki przenieść do roztworu do wlewu. Otrzymaną mieszaninę należy wstrząsać, aż stanie się przejrzysta.

Stężenie odtworzonego roztworu po powyższej procedurze wynosi około 5 mg/ml imipenemu i cilstatynu.

Rozcieńczone roztwory należy natychmiast zastosować. Od momentu rozpoczęcia odtwarzania do zakończenia wlewu dożylnego nie powinno upłynąć więcej niż 2 godziny.

Dzieci.

Z uwagi na niewystarczające dane kliniczne, nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 1 roku życia oraz u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek (kreatynina surowicy > 2 mg/dl) (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania mogą być zgodne z profilem działań niepożądanych; mogą obejmować drgawki, dezorientację, drżenie, nudności, wymioty, hipotensję tętniczą, bradykardię.

Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania lekiem. Lek jest usuwany przez hemodializę. Jednak skuteczność tej procedury w przypadku przedawkowania nie została potwierdzona. Leczenie jest objawowe.

Działania niepożądane.

W trakcie badań klinicznych, w których wzięło udział 1723 pacjentów otrzymujących wewnątrznie imipenem/cilastatyn, zgłaszano następujące najczęstsze ogólnoustrojowe działania niepożądane, które mogły być związane z leczeniem: nudności (2,0%), biegunka (1,8%), wymioty (1,5%), wysypka (0,9%), gorączka (0,5%), hipotensja tętnicza (0,4%), drgawki (0,4%), zawroty głowy (0,3%), świąd (0,3%), pokrzywka (0,2%), senność (0,2%); miejscowe działania niepożądane to: flebit/thrombophlebitis (3,1%), ból w miejscu wstrzyknięcia (0,7%), zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (0,4%) oraz zgrubienie żyły (0,2%); obserwowano również podwyższenie stężenia transaminaz i fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi.

Poniższe działania niepożądane oraz częstość ich występowania określono na podstawie wyników badań klinicznych i doświadczeń pogwarancyjnych.

Wszystkie działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), rzadziej (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i zakażenia: rzadko: kolit pseudobłoniasty, kandydoza; bardzo rzadko: gastroenteryt.

Układ krwiotwórczy i chłonny: często: eozynofilia; rzadziej: pancytopenia, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, trombocytoza; rzadko: agranulocytoza; bardzo rzadko: anemia hemolityczna, supresja szpiku kostnego.

Układ odpornościowy: rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia psychiczne: rzadziej: zaburzenia psychiczne, w tym halucynacje i stany dezorientacji.

Układ nerwowy: rzadziej: drgawki, aktywność miokloniczna, zawroty głowy, senność; rzadko: encefalopatia, parestezje, drżenie ogniskowe, zaburzenia smaku; bardzo rzadko: nasilenie ciężkiej miastenii, ból głowy; częstość nieznana: niepokój, dyskineza.

Ucho i układ przedsionkowy: rzadko: utrata słuchu; bardzo rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Układ krążenia: bardzo rzadko: sinica, tachykardia, silne bicie serca.

Zaburzenia naczyniowe: często: tromboflebita; rzadziej: hipotensja tętnicza; bardzo rzadko: napływy gorąca.

Układ oddechowy, płuca i opłucna: bardzo rzadko: duszność, nadwentylacja, ból gardła.

Układ pokarmowy: często: biegunka, wymioty, nudności. Nudności i/lub wymioty związane z lekiem występują częściej u pacjentów z granulocytopenią niż u pacjentów bez granulocytopenii leczonych tym lekiem. Rzadko: zmiana koloru zębów i/lub języka; bardzo rzadko: kolit krwotoczny, ból brzucha, nadkwasota, glosyt, nadżądłowienie brodawek języka, zwiększone wydzielanie śliny.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: rzadko: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby; bardzo rzadko: zapalenie wątroby postaci fulminans.

Skóra i tkanka podskórna: często: wysypka (np. egzantematyczna); rzadziej: pokrzywka, świąd; rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, odłuszczywicze zapalenie skóry; bardzo rzadko: hiperhidroza, zmiany struktury skóry.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łącznej: bardzo rzadko: polialgiczność, ból w odcinku piersiowym kręgosłupa.

Układ moczowy i narządy płciowe: rzadko: ostre niewydolność nerek, oliguria/aniuria, poliuria, zmiana koloru moczu (niegroźna, nie należy mylić z hematurią). Ocena wpływu leku na funkcję nerek jest trudna, ponieważ zazwyczaj obecne były czynniki predysponujące do azotemii przednerkowej lub pogorszenia funkcji nerek.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: bardzo rzadko: świąd narządów płciowych.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: rzadziej: gorączka, ból miejscowy i zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia; bardzo rzadko: dyskomfort w okolicy klatki piersiowej, osłabienie/astenia.

Badania laboratoryjne: często: zwiększenie stężenia transaminaz w surowicy krwi, zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi; rzadziej: dodatni bezpośredni test Coombsa, wydłużenie czasu protrombinowego, obniżenie hemoglobiny, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zwiększenie stężenia azotu moczanego we krwi.

Dzieci (≥ 3 miesiące)

W trakcie badań z udziałem 178 dzieci w wieku > 3 miesięcy zgłaszano działania niepożądane całkowicie podobne do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzenia działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie mrozić odtworzonego roztworu.

Niezgodność.

Lek do wstrzykiwania dożylnego jest chemicznie niezgodny z lakatanami (solanami kwasu mlekowego), dlatego nie należy go rozpuszczać w rozpuszczalnikach zawierających te substancje. Mimo to, lek może być podawany przez ten sam system dożylny, przez który prowadzona jest infuzja roztworów laktanów.

Leku do wstrzykiwania dożylnego nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

1 fiolka w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Venus Remedies Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, EPIP Phase-I (Ext.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, Indie.