Имиаар

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ИМИААР (IMIAAR)

Состав:

действующие вещества: имипенем, цилостатин;

1 флакон содержит имипенема моногидрат в пересчете на имипенем 500 мг и цилостатина натрия в пересчете на цилостатин 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета или бледно-желтый.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Имипенем и ингибитор фермента. Код АТХ J01D H51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лекарственное средство состоит из двух компонентов: имипенема и циластатина натрия — в весовом соотношении 1:1.

Имипенем, другое название N-формамилоил-тиенамицин, является полусинтетическим производным тиенамицина — исходного соединения, продуцируемого нитчатой бактерией Streptomyces cattleya.

Имипенем проявляет бактерицидную активность, подавляя синтез бактериальной клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ).

Циластатин натрия — это ингибитор, оказывающий конкурентное, обратимое и специфическое действие на дегидропептидазу-I, почечный фермент, метаболизирующий и инактивирующий имипенем. Он не обладает собственной антибактериальной активностью и не влияет на антибактериальную активность имипенема.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой (ФК/ФД)

Как и для других бета-лактамных антибиотиков, время, в течение которого концентрация имипенема превышает минимальную подавляющую концентрацию (T > МПК), является параметром, который наилучшим образом коррелирует с эффективностью.

Механизм резистентности

Резистентность к имипенему может быть обусловлена следующими причинами:

• снижением проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (вследствие уменьшения синтеза поринов);
• снижением сродства имипенема к ПСБ;
• имипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением относительно редких бета-лактамаз, гидролизующих карбапенемы. Виды, устойчивые к другим карбапенемам, как правило, проявляют перекрестную резистентность к имипенему. Перекрестной резистентности на уровне мишени между имипенемом и хинолоновыми антибиотиками, аминогликозидами, макролидами и тетрациклинами не существует.

Пороговые значения

Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST) установлены нижеприведённые пороговые значения минимальной подавляющей концентрации имипенема (МПК) (версия 12.0, действует с 01-01-2022):

Группа микроорганизмов	Минимальная ингибирующая концентрация (мг/л)
	Чувствительный ≤	Резистентный >
Enterobacterales	2	4
Enterobacterales 1 (Morganella morganii, Proteus spp. и Providencia spp.)	0,001	4
Pseudomonas spp.	0,001	4
Acinetobacter spp.	2	4
Staphylococcus spp.	С учетом данных чувствительности к цефокситину
Enterococcus spp.	0,001	4
Streptococcus A, B, C, G	На основании данных чувствительности к бензилпенициллину
Streptococcus pneumoniae	2	2
Стрептококки группы Viridans	2	2
Haemophilus influenzae	2	2
Moraxella catarrhalis 2	2	2
Грамположительные анаэробные микроорганизмы, за исключением Clostridioides difficile	2	4
Грамотрицательные анаэробные микроорганизмы	2	4
Burkholderia pseudomallei	2	2
Пороговые значения, не связанные ни с одним штамом3	2	4

1 Естественная низкая активность имипенема в отношении Morganella morganii, Proteus spp., и Providencia spp. требует высокой экспозиции имипенема.

2 Нечувствительные изоляты являются редким явлением или о них еще не сообщалось. Результаты идентификации и тестов на определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам для любого изолята должны быть подтверждены, а сам изолят — направлен в справочную лабораторию.

3 Граничные значения, не связанные ни с одним штаммом, были определены в основном на основе ФК/ФД-данных и независимо от распределения определённых видов по показателю МИК. Эти значения предназначены для применения только к тем видам, которые не указаны в обзоре граничных значений, связанных со штаммами, или в примечаниях.

Чувствительность

Частота приобретённой резистентности может различаться географически и со временем для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться с врачом, если местная частота резистентности такова, что полезность препарата по меньшей мере для некоторых типов инфекций вызывает сомнения.

Обычно чувствительные виды:

Грамположительные аэробные микроорганизмы

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)*

Staphylococcus коагулазонегативный (чувствительный к метициллину)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

группа Streptococcus viridans

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella aerogenes (ранее Enterobacter aerogenes)

Moraxella catarrhalis

Serratia spp., включая S. marcescens

Грамположительные анаэробные микроорганизмы

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus spp.**

Грамотрицательные анаэробные микроорганизмы

Bacteroides fragilis

группа Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Виды, к которым приобретённая резистентность может быть проблематичной:

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы

Комплекс Acinetobacter calcoaceticus baumannii

Pseudomonas aeruginosa.

Естественно резистентные виды:

Грамположительные аэробные микроорганизмы

Enterococcus faecium

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы

Некоторые штаммы комплекса Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia)

Другие:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Все стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы к имипенему/циластатину.

** Используются граничные значения EUCAST, не связанные со штаммом.

Фармакокинетика.

Имипенем

Всасывание

У здоровых добровольцев после внутривенной инфузии препарата ИМИААР в дозе 500 мг/500 мг продолжительностью более 20 мин было отмечено достижение концентрации имипенема в плазме крови в пределах от 12 до 20 мкг/мл при дозе 250 мг/250 мг, от 21 до 58 мкг/мл — при дозе 500 мг/500 мг и от 41 до 83 мкг/мл — при дозе 1000 мг/1000 мг. Средний пиковый уровень имипенема в плазме крови после введения доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составлял 17, 39 и 66 мкг/мл соответственно. Уровень имипенема в плазме крови снижался до менее 1 мкг/мл через 4–6 часов.

Распределение

Связывание имипенема с белками сыворотки крови человека составляет приблизительно 20 %.

Метаболизм

При применении имипенема в монотерапии он метаболизируется в почках дегидропептидазой-I. Индивидуальное восстановление в моче составляло от 5 до 40 %, в среднем в нескольких исследованиях — 15–20 %.

Циластатин — специфический ингибитор фермента дегидропептидазы-I, эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому совместное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтического антибактериального уровня имипенема в моче и плазме крови.

Выведение

Период полувыведения имипенема из плазмы крови составлял 1 час. Приблизительно 70 % применённого антибиотика обнаруживали в неизменённом виде в моче в течение 10 часов, дальнейшего выведения имипенема с мочой не наблюдалось. Концентрация имипенема в моче в течение периода до 8 часов после введения препарата ИМИААР в дозе 500 мг/500 мг превышала 10 мкг/мл. Остаток введённой дозы выводился с мочой в виде антибактериально неактивных метаболитов, а элиминация имипенема с калом была практически нулевой.

При применении препарата ИМИААР по схеме каждые 6 часов не наблюдалось накопления имипенема в плазме крови или моче у пациентов с нормальной функцией почек.

Циластатин

Всасывание

Пиковый уровень циластатина в плазме крови после 20-минутной внутривенной инфузии препарата ИМИААР составлял от 21 до 26 мкг/мл при дозе 250 мг/250 мг, от 21 до 55 мкг/мл — при дозе 500 мг/500 мг и от 56 до 88 мкг/мл — при дозе 1000 мг/1000 мг. Средний пиковый уровень циластатина в плазме крови после введения доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составлял 22, 42 и 72 мкг/мл соответственно.

Распределение

Связывание циластатина с белками сыворотки крови человека составляет приблизительно 40 %.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Приблизительно 70–80 % дозы циластатина в течение 10 часов после применения препарата ИМИААР выводится с мочой в неизменённом виде. После этого циластатин в моче не обнаруживался. Приблизительно 10 % обнаруживали в виде метаболита N-ацетила, который оказывает ингибирующее действие на дегидропептидазу, сопоставимое с действием циластатина. Активность дегидропептидазы-I в почках восстанавливалась до нормальных показателей вскоре после элиминации циластатина из кровотока.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Почечная недостаточность

После однократной внутривенной дозы препарата 250 мг/250 мг площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) для имипенема увеличивалась соответственно в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс креатинина (CrCL) 50–80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (CrCL 30–< 50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (CrCL < 30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCL > 80 мл/мин/1,73 м²), а AUC для циластатина увеличивалась в 1,6, 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной внутривенной дозы препарата 250 мг/250 мг, введенной через 24 часа после гемодиализа, AUC для имипенема и циластатина была выше в 3,7 и 16,4 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенного введения препарата выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина снижаются с уменьшением функции почек. Коррекция дозы необходима для пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с ограниченным объемом печеночного метаболизма имипенема ожидается, что печеночная недостаточность не будет влиять на его фармакокинетику. Поэтому коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Средний клиренс и объем распределения для имипенема были приблизительно на 45 % выше у детей (в возрасте от 3 месяцев до 14 лет) по сравнению со взрослыми. AUC для имипенема после применения дозы имипенем/циластатин 15/15 мг/кг массы тела у детей была приблизительно на 30 % выше, чем экспозиция у взрослых, получавших дозу 500 мг/500 мг. При более высокой дозе экспозиция после применения 25/25 мг/кг имипенем/циластатин детям была на 9 % выше по сравнению с экспозицией у взрослых, получавших дозу 1000 мг/1000 мг.

Пациенты пожилого возраста

У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной внутривенной дозы препарата ИМИААР 500 мг/500 мг, введенной в течение 20 минут, соответствовала ожидаемым результатам у пациентов с незначительной почечной недостаточностью, для которых любые изменения дозы считаются ненужными. Средние значения периода полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляли соответственно 91 ± 7 минут и 69 ± 15 минут. Многократное дозирование не влияло на фармакокинетику имипенема или циластатина, и не наблюдалось никакого накопления имипенема/циластатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях не было выявлено особой опасности для человека на основании обычных исследований фармакологической безопасности, исследований токсичности при многократном введении и генотоксичности.

Исследования на животных показали, что токсичность имипенема как отдельного вещества была ограничена влиянием на почки. Совместное применение циластатина с имипенемом в соотношении 1:1 предотвращало нефротоксическое действие имипенема у кроликов и макак. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что циластатин предотвращает нефротоксичность, препятствуя проникновению имипенема в клетки канальцев.

Тератологическое исследование на беременных крабоидных макаках, получавших имипенем-циластатин натрия в дозах 40/40 мг/кг/сут (болюсная внутривенная инъекция), привело к развитию признаков токсичности у матерей, включая рвоту, отсутствие аппетита, потерю массы тела, диарею, аборт и смерть в некоторых случаях. Когда дозы имипенема-циластатина натрия (приблизительно 100/100 мг/кг/сут или приблизительно в 3 раза выше обычной рекомендуемой суточной внутривенной дозы для человека) вводили беременным крабоидным макакам со скоростью внутривенной инфузии, имитирующей клиническое применение у человека, было выявлено минимальное непереносимость (иногда рвота), отсутствие летальности, отсутствие признаков тератогенности, но увеличение случаев потери эмбриона по сравнению с контрольными группами (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала имипенема-циластатина не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 1 года (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»):

• осложнённые внутрибрюшные инфекции;
• тяжёлая пневмония, включая внутрибольничную и ассоциированную с вентилятором пневмонию;
• интранатальные и послеродовые инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей.

Лекарственное средство может применяться при лечении пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, вероятной причиной которой является бактериальная инфекция.

Лечение пациентов с бактериемией, ассоциированной или вероятно ассоциированной с любой из вышеперечисленных инфекций.

Необходимо учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата, других препаратов карбапенемов, острые проявления повышенной чувствительности (например, анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции) к другим β-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам или цефалоспоринам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У пациентов, получавших ганцикловир одновременно с лекарственным средством для внутривенного введения, отмечались генерализованные судороги. Эти препараты можно применять совместно только в случае, когда ожидаемая польза от применения превышает возможный риск.

Сообщалось о снижении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови до уровней, которые могут быть ниже терапевтических, при совместном применении с карбапенемами. Снижение уровня вальпроевой кислоты может привести к недостаточному противосудорожному контролю, поэтому не рекомендуется одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата; также следует рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии антибактериальными или противосудорожными лекарственными средствами (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтное действие.

Поступило множество сообщений о повышении антикоагулянтного действия пероральных антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов при одновременном применении с антибиотиками. Риск может варьировать в зависимости от типа инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому трудно оценить роль антибиотика в увеличении международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется проводить частый мониторинг МНО во время и после сопутствующего применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Сопутствующее применение препарата ИМИААР и пробенецида приводило к незначительному увеличению концентрации имипенема в плазме и периода полувыведения имипенема из плазмы. Выведение с мочой активного (не метаболизированного) имипенема уменьшалось примерно до 60 % дозы при применении лекарственного средства вместе с пробенецидом. Сопутствующее применение препарата ИМИААР и пробенецида удваивало уровень циластатина в плазме крови и период полувыведения циластатина, однако не оказывало влияния на выведение циластатина с мочой.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Общие рекомендации

При выборе имипенема/циластатина для лечения отдельного пациента следует оценить целесообразность применения карбапенемного антибактериального препарата с учётом таких факторов, как тяжесть инфекции, распространённость резистентности к другим подходящим антибактериальным средствам и риск выбора препарата для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам бактериями.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о возникновении тяжёлых, иногда с летальным исходом, реакций гиперчувствительности (включая анафилаксию) у пациентов при применении β-лактамных антибиотиков. Наиболее вероятно такие реакции могут возникнуть у лиц с повышенной чувствительностью к множественным аллергенам в анамнезе. Перед началом терапии препаратом следует тщательно изучить анамнез пациента на наличие реакций гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам, другим β-лактамным антибиотикам и другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»). Если во время применения препарата развилась аллергическая реакция, препарат следует немедленно отменить. Тяжёлые анафилактические реакции требуют неотложной терапии.

Функция печени

Во время лечения имипенемом/циластатином необходимо тщательно контролировать функцию печени из-за риска печеночной токсичности (повышение уровня трансаминаз, печеночная недостаточность и фульминантный гепатит).

Применение у пациентов с заболеваниями печени: пациентам с ранее существовавшими заболеваниями печени необходимо контролировать функцию печени во время лечения имипенемом/циластатином. Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематологические исследования

Во время лечения имипенемом/циластатином возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса.

Антибактериальный спектр

Перед любым эмпирическим лечением следует учитывать антибактериальный спектр имипенема/циластатина, особенно при состояниях, угрожающих жизни пациента. Кроме того, следует соблюдать осторожность из-за ограниченной чувствительности определённых патогенов (ассоциированных, например, с бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей) к имипенему/циластатину. Применение имипенема/циластатина целесообразно для лечения этих типов инфекций, если конкретный патоген уже документально подтверждён и известен как чувствительный, или когда имеются очень серьёзные основания полагать, что наиболее вероятный патоген (-ы) поддаётся такому лечению. Совместное применение данного средства против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) может быть показано, если подозревается или подтверждено участие MRSA-инфекций при утверждённых показаниях. Совместное применение аминогликозида может быть показано, если подозревается или подтверждено участие инфекций Pseudomonas aeruginosa при утверждённых показаниях (см. раздел «Показания»).

Взаимодействие с вальпроевой кислотой

Не рекомендуется одновременное применение имипенема/циластатина и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Clostridioides difficile

При применении имипенема/циластатина, как и почти всех других антибиотиков, сообщалось о развитии антибиотик-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита, тяжесть течения которых может варьироваться от лёгкой формы до угрожающей жизни пациента. Важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения имипенема/циластатина развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность отмены терапии имипенемом/циластатином и назначения специфического лечения Clostridioides difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые ингибируют перистальтику.

Менингит

Лекарственное средство не рекомендовано для лечения менингита.

Нарушения функции почек

Имипенем и циластатин накапливаются у пациентов со сниженной функцией почек. Если доза не скорректирована с учётом функции почек, могут возникать побочные реакции со стороны ЦНС (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Центральная нервная система» ниже).

Центральная нервная система

Сообщалось о побочных эффектах со стороны ЦНС, таких как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно в тех случаях, когда были превышены рекомендованные дозы с учётом функции почек и массы тела. Обычно такие расстройства отмечались у пациентов с поражением ЦНС (например, травмы головного мозга или судорожные припадки в анамнезе) и/или у пациентов с нарушением функции почек, у которых возможна кумуляция препарата в организме. В связи с этим, особенно для таких пациентов, крайне необходимо строго соблюдать рекомендованные дозы и режим лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Терапию противосудорожными препаратами следует продолжить у пациентов с судорогами в анамнезе.

Особо внимательно следует относиться к неврологическим симптомам или судорогам у детей с известными факторами риска судорог и у детей, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами для снижения интенсивности судорог.

Если в процессе лечения препаратом возникают фокальный тремор, миоклония или судорожные припадки, пациенты должны пройти неврологическое обследование с назначением противосудорожной терапии, если ранее она не была назначена. Если симптомы нарушений со стороны ЦНС сохраняются, дозу препарата ИМИААР необходимо уменьшить или полностью отменить препарат.

Лекарственное средство не показано для лечения пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, за исключением тех случаев, когда через 48 часов будет проведён гемодиализ. Пациентам, находящимся на гемодиализе, лекарственное средство ИМИААР рекомендуется только в том случае, если положительные результаты лечения превышают потенциальный риск развития судорог (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Поскольку недостаточно клинических данных, не рекомендуется применять лекарственное средство ИМИААР детям в возрасте до 1 года и детям с нарушениями функции почек (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл).

Натрий

Лекарственное средство содержит 37,6 мг натрия (1,6 ммоль) на флакон, что эквивалентно 1,9 % максимальной суточной дозы натрия для взрослого человека, составляющей 2 г согласно рекомендациям ВОЗ.

Это следует учитывать при применении у пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения лекарственного средства у беременных женщин не проводились.

В ходе исследований на беременных обезьянах была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применять лекарственное средство во время беременности можно только в случае, если ожидаемая польза для беременной превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания.

Имипенем и циластатин выделяются в небольших количествах в грудное молоко. Поэтому маловероятно, что новорождённый, находящийся на грудном вскармливании, получит значительные количества препарата. В случае необходимости применения препарата следует взвесить пользу от грудного вскармливания для ребёнка и потенциальный риск, связанный с применением препарата, для ребёнка.

Фертильность.

Отсутствуют данные о потенциальном влиянии лечения имипенемом/циластатином на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции (такие как галлюцинации, сонливость, головокружение и вертиго), связанные с применением препарата, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять автотранспортом или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Рекомендации по дозировке препарата относятся к количеству имипенема/циластатина, которое следует применять.

Суточную дозу препарата определяют с учётом типа и степени тяжести инфекции, выделенного патогена (-ов); дозу распределяют на несколько равных введений с учётом состояния функции почек и массы тела.

Взрослые и подростки

Рекомендуемый режим дозирования для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин):

• 500 мг/500 мг каждые 6 часов или
• 1000 мг/1000 мг каждые 8 часов или каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, установленной или вероятной причиной которых являются менее чувствительные виды бактерий (такие как Pseudomonas aeruginosa), а также тяжёлых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой) рекомендуется применение дозы 1000 мг/1000 мг каждые 6 часов.

Дозу следует снижать, если клиренс креатинина < 90 мл/мин (см. таблицу 1).

Максимальная суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки.

Взрослые пациенты с нарушениями функции почек

Чтобы определить сниженную дозу для взрослых пациентов с нарушениями функции почек, необходимо:

1. Определить общую суточную дозу (т.е. 2000/2000, 3000/3000 или 4000/4000 мг), которую обычно применяют пациентам с нормальной функцией почек.
2. Подобрать необходимый режим введения сниженной дозы (см. таблицу 1) в соответствии с клиренсом креатинина пациента и продолжительностью проведения инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 1

Клиренс креатинина (мл/мин)	Общая суточная доза 2000 мг	Общая суточная доза 3000 мг	Общая суточная доза 4000 мг
≥ 90 (норма)	500 каждые 6 часов	1000 каждые 8 часов	1000 каждые 6 часов
сниженная доза (мг) для пациентов с нарушением функции почек
< 90 – ≥ 60	400 каждые 6 часов	500 каждые 6 часов	750 каждые 8 часов
< 60 – ≥ 30	300 каждые 6 часов	500 каждые 8 часов	500 каждые 6 часов
< 30 – ≥ 15	200 каждые 6 часов	500 каждые 12 часов	500 каждые 12 часов

Пациенты с клиренсом креатинина < 15 мл/мин

Препарат не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, если в ближайшие 48 часов им не будет проводиться гемодиализ.

Гемодиализ

При лечении пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, находящихся на гемодиализе, следует применять дозы, рекомендованные для пациентов с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. таблицу 1).

Имипенем и циластатин выводятся во время проведения гемодиализа. Препарат необходимо вводить сразу после сеанса гемодиализа, а затем — каждые 12 часов после его окончания. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, и особенно те, у которых основным заболеванием является заболевание ЦНС, требуют тщательного наблюдения; назначать препарат таким пациентам рекомендуется только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск возникновения судорог (см. раздел «Особенности применения»).

На данный момент имеется недостаточно данных по применению препарата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, поэтому его применение для лечения этой категории пациентов не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети в возрасте от 1 года

Для детей в возрасте от 1 года рекомендуемая доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг/доза каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, вызванных, установленных или вероятных, менее чувствительными видами бактерий (такими как Pseudomonas aeruginosa), а также тяжелых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой) рекомендуется применение дозы 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

Дети в возрасте до 1 года

Применение препарата детям в возрасте до 1 года не рекомендуется из-за недостаточного количества клинических данных.

Дети с нарушениями функции почек

Применение препарата детям с нарушениями функции почек (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл) не рекомендуется из-за недостаточного количества клинических данных (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Перед применением лекарственное средство следует восстановить, а затем развести.

Каждую дозу препарата для внутривенного применения, не превышающую 500 мг/500 мг, следует вводить в течение 20–30 минут. Каждую дозу, превышающую 500 мг/500 мг, следует вводить в течение 40–60 минут. Если у пациента во время инфузии появляется тошнота, необходимо уменьшить скорость введения препарата.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Лекарственное средство для внутривенной инфузии выпускается в виде стерильного порошка в флаконах, содержащих 500 мг имипенема и 500 мг циластатина.

В состав препарата в качестве буфера входит гидрокарбонат натрия, обеспечивающий получение раствора с рН от 6,5 до 8,5. Эти изменения рН не имеют существенного значения, если раствор готовить и хранить в соответствии с указанными инструкциями. В препарате для внутривенного применения содержится 37,5 мг натрия (1,6 мг-экв.).

Стерильный порошок препарата следует разводить в соответствии с указаниями, приведенными в таблице 2. Полученный раствор необходимо взбалтывать до образования прозрачной жидкости. Вариабельность окраски раствора от бесцветного до жёлтого не влияет на активность препарата.

Таблица 2

Приготовление раствора препарата для внутривенного введения

Доза препарата (имипенем/циластатин)	Необходимый объем растворителя (мл)	Приблизительная средняя концентрация препарата (мг/мл)
500/500	100	5/5

Приготовление раствора препарата во флаконах объемом 20 мл

Содержимое флакона необходимо суспендировать и довести до 100 мл соответствующим раствором для инфузий.

Рекомендуется добавить приблизительно 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида во флакон. В исключительных случаях, когда 0,9 % раствор натрия хлорида по клиническим причинам применять нельзя, в качестве растворителя можно использовать 5 % глюкозу.

Хорошо взболтать и перенести образовавшуюся суспензию в емкость с раствором для инфузий.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: СУСПЕНЗИЯ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ГОТОВЫМ РАСТВОРОМ ДЛЯ ИНФУЗИЙ.

Повторить процедуру, добавив снова по 10 мл раствора для инфузий, чтобы всё содержимое флакона перешло в раствор для инфузий. Полученную смесь необходимо взбалтывать до тех пор, пока она не станет прозрачной.

Концентрация восстановленного раствора после вышеуказанной процедуры составляет приблизительно 5 мг/мл имипенема и циластатина.

Разведённые растворы следует применять немедленно. Временной интервал между началом восстановления и окончанием внутривенной инфузии не должен превышать 2 часов.

Дети.

В связи с недостаточностью клинических данных не рекомендуется применять лекарственное средство детям в возрасте до 1 года и детям с нарушением функции почек (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Симптомы передозировки, которые могут возникать, соответствуют профилю побочных реакций; они могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, брадикардию.

Специфическая информация о лечении при передозировке препарата отсутствует. Препарат удаляется при помощи гемодиализа. Однако эффективность этой процедуры при передозировке не установлена. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований, в которые было включено 1723 пациента, получавших внутривенно имипенем/циластатин, сообщалось о следующих наиболее распространенных системных побочных реакциях, которые, возможно, были связаны с лечением: тошнота (2,0 %), диарея (1,8 %), рвота (1,5 %), сыпь (0,9 %), лихорадка (0,5 %), артериальная гипотензия (0,4 %), судороги (0,4 %), головокружение (0,3 %), зуд (0,3 %), крапивница (0,2 %), сонливость (0,2 %); местными побочными реакциями были: флебит/тромбофлебит (3,1 %), боль в месте инъекции (0,7 %), эритема в месте инъекции (0,4 %) и индурация вены (0,2 %); также отмечалось повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Нижеуказанные побочные реакции и частота их возникновения определены на основании результатов клинических исследований и постмаркетингового опыта.

Все побочные реакции были распределены по классам органов и систем и частоте: очень часто (от > 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (от < 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: редко: псевдомембранозный колит, кандидоз; очень редко: гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: эозинофилия; нечасто: панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко: агранулоцитоз; очень редко: гемолитическая анемия, подавление функции костного мозга.

Со стороны иммунной системы: редко: анафилактические реакции.

Со стороны психики: нечасто: психические нарушения, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто: судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость; редко: энцефалопатия, парестезия, фокальный тремор, нарушение вкуса; очень редко: ухудшение тяжелой миастении, головная боль; частота неизвестна: ажитация, дискинезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта: редко: потеря слуха; очень редко: вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко: цианоз, тахикардия, сильное сердцебиение.

Сосудистые расстройства: часто: тромбофлебит; нечасто: артериальная гипотензия; очень редко: приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко: одышка, гипервентиляция, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея, рвота, тошнота. Тошнота и/или рвота, связанные с лекарственным средством, наблюдались чаще у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении, получавших препарат. Редко: изменение цвета зубов и/или языка; очень редко: геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенное слюноотделение.

Печеночные и билиарные нарушения: редко: печеночная недостаточность, гепатит; очень редко: фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь (например, экзантематозная); нечасто: крапивница, зуд; редко: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса – Джонсона, полиморфная эритема, экссудативный дерматит; очень редко: гипергидроз, изменения структуры кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко: полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: редко: острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасное, не следует путать с гематурией). Оценить влияние препарата на изменение функции почек трудно, поскольку обычно присутствовали факторы, способствующие предпеченочной азотемии или ухудшению функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко: зуд половых органов.

Общие нарушения и состояния в месте применения: нечасто: лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции; очень редко: дискомфорт в области груди, астения/слабость.

Лабораторные показатели: часто: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови; нечасто: положительная прямая проба Кумбса, удлинение протромбированного времени, снижение гемоглобина, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови.

Дети (≥ 3 месяца)

В ходе исследований с участием 178 детей в возрасте > 3 месяцев сообщалось о побочных реакциях, полностью схожих с теми, что наблюдались у взрослых пациентов.

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать восстановленный раствор.

Несовместимость.

Лекарственное средство для внутривенного введения химически несовместимо с лактатами (солями молочной кислоты), поэтому его не следует разводить растворителями, содержащими лактаты. Несмотря на это, лекарственное средство можно вводить через ту же внутривенную систему, через которую осуществляется инфузия растворов лактата.

Лекарственное средство для внутривенного введения не разрешается смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Венус Ремедис Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЭПИП Фаза-И (Экстн), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия.