Imipenem/cilastatina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Imipenem/Cilastatin (Imipenem/Cilastatin)

Composizione:

principi attivi: imipenem e cilastatina sodica;

1 flaconcino contiene imipenem monoidrato equivalente a imipenem 500 mg, cilastatina sodica equivalente a cilastatina 500 mg;

eccipiente: sodio bicarbonato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01D H51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale è costituito da due componenti: imipenem, il primo rappresentante di una nuova classe di antibiotici β-lattamici – i tienamici, e cilastatina sodica, un inibitore specifico di un enzima che blocca il metabolismo dell'imipenem a livello renale e aumenta significativamente la concentrazione di imipenem non modificato nelle vie urinarie. Il rapporto ponderale tra imipenem e cilastatina sodica nel medicinale è di 1:1.

La classe dei tienamicini, a cui appartiene l'imipenem, è caratterizzata da uno spettro di azione battericida più ampio rispetto a qualsiasi altro antibiotico finora studiato.

Imipenem/cilastatina è indicato per il trattamento di infezioni miste causate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi. Imipenem/cilastatina ha dimostrato efficacia nel trattamento di numerose infezioni causate da batteri gram-positivi e gram-negativi, aerobi e anaerobi, resistenti alle cefalosporine, comprese cefazolina, cefoperazone, cefalotina, cefoxitina, cefotaxime, moxalactam, cefamandolo, ceftazidima e ceftriaxone. Inoltre, molte infezioni causate da microrganismi resistenti ad aminoglicosidi (gentamicina, amikacina, tobramicina) e/o penicilline (ampicillina, carbenicillina, penicillina G, ticarcillina, piperacillina, azlocillina, mezlocillina) rispondono al trattamento con Imipenem/cilastatina.

Imipenem/cilastatina non è indicato per il trattamento della meningite.

Imipenem/cilastatina è un potente inibitore della sintesi della parete cellulare batterica e agisce in modo battericida su un'ampia gamma di microrganismi patogeni gram-positivi e gram-negativi, aerobi e anaerobi.

Imipenem/cilastatina, insieme alle più recenti cefalosporine e penicilline, ha un ampio spettro di attività contro i batteri gram-negativi, ma si distingue per l'elevata attività contro i batteri gram-positivi, caratteristica precedentemente osservata solo negli antibiotici β-lattamici a spettro ristretto. Lo spettro di attività del medicinale comprende Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, un gruppo eterogeneo e clinicamente problematico di agenti patogeni, generalmente resistenti ad altri antibiotici.

Imipenem/cilastatina è efficace contro un gran numero di microrganismi, come Pseudomonas aeruginosa, specie di Serratia e Enterobacter, naturalmente resistenti alla maggior parte degli antibiotici β-lattamici.

Lo spettro antibatterico del medicinale è più ampio rispetto a qualsiasi altro antibiotico conosciuto e comprende tutti i microrganismi patogeni clinicamente rilevanti. Tra i microrganismi verso cui Imipenem/cilastatina è generalmente efficace in vitro vi sono:

Batteri aerobi gram-negativi

Specie di Achromobacter, specie di Acinetobacter, Aeromonas hydrophila, specie di Alcaligenes, Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia pseudomallei (precedentemente Pseudomonas pseudomallei), Burkholderia stutzeri (precedentemente Pseudomonas stutzeri), specie di Campylobacter, specie di Capnocytophaga, specie di Citrobacter, Citrobacter koseri (precedentemente Citrobacter diversus), Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, specie di Enterobacter, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, specie di Klebsiella, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, specie di Moraxella, Morganella morganii (precedentemente Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di penicillinasii), Neisseria meningitidis, specie di Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, specie di Proteus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, specie di Providencia, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (precedentemente Proteus rettgeri), Providencia stuartii, specie di Pseudomonas*, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, specie di Salmonella, Salmonella typhi, specie di Serratia, Serratia proteamaculans (precedentemente Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, specie di Shigella, specie di Yersinia (precedentemente Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis.

*Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia, precedentemente Pseudomonas maltophilia) e ceppi di Burkholderia cepacia (precedentemente Pseudomonas cepacia) sono generalmente non sensibili a Imipenem/cilastatina.

Batteri aerobi gram-positivi

Specie di Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, specie di Nocardia, specie di Pediococcus, Staphylococcus aureus (inclusi ceppi produttori di penicillinasii), Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi produttori di penicillinasii), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus gruppo C, Streptococcus gruppo G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans Streptococci (inclusi ceppi α- e γ-emolitici). Enterococcus faecium e alcuni stafilococchi meticillino-resistenti non sono sensibili a Imipenem/cilastatina.

Batteri anaerobi gram-negativi

Specie di Bacteroides, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, specie di Fusobacterium, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (precedentemente Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (precedentemente Bacteroides bivius), Prevotella disiens (precedentemente Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (precedentemente Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (precedentemente Bacteroides melaninogenicus), specie di Veillonella.

Batteri anaerobi gram-positivi

Specie di Actinomyces, specie di Bifidobacterium, specie di Clostridium, Clostridium perfringens, specie di Eubacterium, specie di Lactobacillus, specie di Mobiluncus, Streptococcus microaerofilo, specie di Peptococcus, specie di Peptostreptococcus, specie di Propionibacterium (incluso P. acnes).

Altri

Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Studi in vitro indicano che l'imipenem agisce in modo sinergico con gli aminoglicosidi contro alcuni isolati di Pseudomonas aeruginosa.

Farmacocinetica.

In volontari sani, dopo infusione endovenosa del medicinale alla dose di 500 mg per 20 minuti, la concentrazione plasmatica massima di imipenem è risultata compresa tra 21 e 58 µg/ml. Il tempo di dimezzamento plasmatico dell'imipenem è di 1 ora. Circa il 70% dell'antibiotico somministrato è stato recuperato in forma integra nelle urine entro 10 ore, senza ulteriore escrezione successiva. Con un regime di somministrazione ogni 6 ore, non si è osservato alcun accumulo di imipenem nel plasma o nelle urine in pazienti con funzione renale normale. La somministrazione concomitante del medicinale e probenecid ha determinato un aumento minimo della concentrazione plasmatica e del tempo di dimezzamento dell'imipenem. Quando somministrato singolarmente, l'imipenem viene metabolizzato nei reni dalla deidropeptidasi-I. Il recupero urinario individuale è risultato compreso tra il 5 e il 40%, con una media del 15-20% in diversi studi. Il legame dell'imipenem alle proteine del siero umano è di circa il 20%.

La cilastatina è un inibitore specifico dell'enzima deidropeptidasi-I e inibisce efficacemente il metabolismo dell'imipenem. Pertanto, la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina consente di raggiungere livelli terapeutici antibatterici di imipenem nel plasma e nelle urine. La concentrazione plasmatica massima di cilastatina dopo infusione endovenosa di 20 minuti del medicinale alla dose di 500 mg è risultata compresa tra 21 e 55 µg/ml. Il tempo di dimezzamento plasmatico della cilastatina è di circa 1 ora. Circa il 70-80% della dose di cilastatina viene escreta in forma invariata nelle urine entro 10 ore dalla somministrazione. Successivamente, la cilastatina non è stata più rilevata nelle urine. Circa il 10% viene ritrovato come metabolita N-acetilato, che esercita un'attività inibitoria sulla deidropeptidasi paragonabile a quella della cilastatina. La somministrazione concomitante del medicinale e probenecid determina un raddoppio della concentrazione plasmatica e del tempo di dimezzamento della cilastatina, ma non influenza il recupero urinario della cilastatina.

Il legame della cilastatina alle proteine del siero umano è di circa il 40%.

Insufficienza renale

Dopo una dose endovenosa singola di 250 mg/250 mg del medicinale, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'imipenem è aumentata rispettivamente di 1,1, 1,9 e 2,7 volte in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina (CrCL) 50–80 ml/min/1,73 m²), moderata (CrCL 30–< 50 ml/min/1,73 m²) e grave (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), rispetto a pazienti con funzione renale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²). L'AUC della cilastatina è aumentata rispettivamente di 1,6, 2 e 6,2 volte nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Dopo una dose endovenosa singola di 250 mg/250 mg somministrata 24 ore dopo emodialisi, l'AUC dell'imipenem e della cilastatina è risultata rispettivamente 3,7 e 16,4 volte maggiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Dopo somministrazione endovenosa, l'escrezione urinaria, il clearance renale e il clearance plasmatico di imipenem e cilastatina diminuiscono con il ridursi della funzione renale. È necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione renale.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'imipenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. A causa del limitato metabolismo epatico dell'imipenem, si prevede che l'insufficienza epatica non influenzi la sua farmacocinetica. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica.

Popolazione pediatrica

Il clearance medio e il volume di distribuzione dell'imipenem sono risultati circa il 45% più elevati nei bambini (età compresa tra 3 mesi e 14 anni) rispetto agli adulti. L'AUC dell'imipenem dopo somministrazione di una dose di imipenem/cilastatina di 15/15 mg/kg di peso corporeo nei bambini è risultata circa il 30% superiore rispetto all'AUC negli adulti trattati con 500 mg/500 mg. Con dosi più elevate, l'esposizione dopo somministrazione di 25/25 mg/kg di imipenem/cilastatina ai bambini è risultata il 9% superiore rispetto all'esposizione negli adulti trattati con 1000 mg/1000 mg.

Pazienti anziani

In volontari sani anziani (età compresa tra 65 e 75 anni, con funzione renale normale per la loro età), la farmacocinetica di una dose endovenosa singola di Imipenem/cilastatina 500 mg/500 mg, somministrata in 20 minuti, è risultata coerente con i risultati attesi in pazienti con lieve compromissione renale, per i quali non si ritiene necessario alcun cambiamento della dose. I valori medi del tempo di dimezzamento plasmatico di imipenem e cilastatina sono stati rispettivamente di 91 ± 7 minuti e 69 ± 15 minuti. La somministrazione ripetuta non ha influenzato la farmacocinetica di imipenem o cilastatina, né si è osservato alcun accumulo di imipenem/cilastatina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• infezioni intra-addominali;
• infezioni delle basse vie respiratorie (polmonite grave, compresa la polmonite nosocomiale e quella associata al ventilatore);
• infezioni intrapartum e post-partum;
• infezioni complicate del tratto urinario e genitale;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• infezioni delle ossa e delle articolazioni;
• setticemia;
• endocardite.

Il farmaco può essere utilizzato nel trattamento di pazienti con neutropenia accompagnata da febbre, probabilmente dovuta a infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o probabilmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del farmaco, ad altri farmaci della classe dei carbapenemi, o manifestazioni acute di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, reazioni cutanee gravi) ad altri antibiotici β-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

In pazienti trattati con ganciclovir in associazione con il farmaco Imipenem/cilastatina per somministrazione endovenosa sono stati osservati episodi di convulsioni generalizzate. L’associazione di questi farmaci può essere considerata solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

È stato riportato un abbassamento dei livelli plasmatici dell’acido valproico in seguito alla somministrazione concomitante con i carbapenemi e, in alcuni casi, sono state osservate convulsioni improvvise. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem e acido valproico/valproato di sodio; si dovrà inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare terapie alternative con antibiotici o con farmaci anticonvulsivanti (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali

L’associazione di antibiotici con warfarin può potenziare gli effetti anticoagulanti di quest’ultimo. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti trattati contemporaneamente con antibiotici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione, all’età e allo stato generale del paziente, rendendo difficile valutare il ruolo esatto dell’antibiotico nell’aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR durante e dopo la terapia concomitante con antibiotici e anticoagulanti orali.

La somministrazione concomitante del farmaco con probenecid ha determinato un lieve aumento della concentrazione plasmatica e del tempo di emivita dell’imipenem. L’escrezione urinaria dell’imipenem attivo (non metabolizzato) risultava ridotta a circa il 60% della dose quando il farmaco veniva somministrato con probenecid. La co-somministrazione del farmaco con probenecid ha raddoppiato i livelli plasmatici di cilastatina e il tempo di emivita del cilastatina, senza tuttavia influire sull’escrezione urinaria del cilastatina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Sono noti alcuni dati clinici e di laboratorio che indicano una parziale allergenicità crociata tra il farmaco Imipenem/cilastatina e altri antibiotici β-lattamici, penicilline e cefalosporine. Reazioni gravi (inclusa anafilassi) sono state osservate con l'uso della maggior parte degli antibiotici β-lattamici. Tali reazioni sono più probabili in soggetti con anamnesi di sensibilità a numerosi allergeni. Prima di iniziare la terapia con il farmaco, è necessario esaminare attentamente l'anamnesi del paziente per verificare la presenza di reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri antibiotici β-lattamici e altri allergeni. Se durante il trattamento si sviluppa una reazione allergica, il farmaco deve essere sospeso e devono essere adottate misure appropriate. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento immediato.

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica a causa del rischio di tossicità epatica (aumento dei livelli di transaminasi, insufficienza epatica e epatite fulminante).

Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti è necessario monitorare la funzionalità epatica durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è richiesta alcuna modifica della dose.

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina può verificarsi un test di Coombs diretto o indiretto positivo.

Prima di qualsiasi trattamento empirico, si deve considerare lo spettro antibatterico di imipenem/cilastatina, specialmente in condizioni che mettono a rischio la vita del paziente. Inoltre, si deve prestare attenzione alla sensibilità limitata di alcuni patogeni (ad esempio, associati a infezioni batteriche della pelle e dei tessuti molli) nei confronti di imipenem/cilastatina. L'uso di imipenem/cilastatina è indicato nel trattamento di questi tipi di infezioni solo se il patogeno specifico è stato documentato e noto come sensibile, oppure quando vi sono motivi molto seri di ritenere che il patogeno (o i patogeni) più probabile sia sensibile a questo trattamento. L'uso concomitante di questo farmaco contro lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da MRSA nelle indicazioni approvate. L'uso concomitante di un aminoglicoside può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da Pseudomonas aeruginosa nelle indicazioni approvate.

Non è raccomandato l'uso concomitante di imipenem/cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa come complicanze dopo l'uso di quasi tutti gli antibiotici; la gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. Per questo motivo, gli antibiotici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, in particolare colite. È importante considerare la possibilità di colite pseudomembranosa quando un paziente sviluppa diarrea durante il trattamento con antibiotici. Deve essere valutata la possibilità di interrompere la terapia con imipenem/cilastatina e di iniziare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Il farmaco non è raccomandato per il trattamento della meningite.

Imipenem e cilastatina si accumulano nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Se la dose non viene adeguata alla funzionalità renale, possono verificarsi reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (SNC).

Come con altri antibiotici β-lattamici, durante il trattamento con il farmaco Imipenem/cilastatina sono stati riportati effetti indesiderati a carico del SNC, come mioclono, confusione mentale o convulsioni, specialmente quando sono state superate le dosi raccomandate in base alla funzionalità renale e al peso corporeo. Tali disturbi si sono verificati generalmente in pazienti con patologie del SNC (trauma cranico o convulsioni in anamnesi) e/o in pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei quali è possibile un'accumulazione del farmaco. Per questo motivo, specialmente in questi pazienti, è estremamente importante rispettare rigorosamente le dosi e le modalità di somministrazione raccomandate. La terapia con farmaci anticonvulsivanti deve essere continuata nei pazienti con anamnesi di convulsioni.

Particolare attenzione deve essere prestata ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con fattori di rischio noti per convulsioni e nei bambini sottoposti a terapie concomitanti con farmaci che riducono l'intensità delle convulsioni.

Se durante il trattamento si manifestano tremore focale, mioclono o crisi convulsive, i pazienti devono essere sottoposti a un esame neurologico e devono essere avviati a una terapia anticonvulsivante, se non già in atto. Se i sintomi a carico del SNC persistono, la dose del farmaco Imipenem/cilastatina deve essere ridotta o il farmaco deve essere sospeso.

Imipenem/cilastatina non è indicato per il trattamento di pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min, eccetto nei casi in cui entro 48 ore verrà effettuata emodialisi. Per i pazienti sottoposti a emodialisi, Imipenem/cilastatina è raccomandato solo quando i benefici terapeutici attesi superano il rischio potenziale di sviluppare convulsioni.

Il farmaco contiene 20 mg di sodio, da tenere in considerazione quando viene somministrato a pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio (senza sale).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza.

Negli studi effettuati su scimmie gravide è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Imipenem/cilastatina può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto.

Allattamento al seno.

Imipenem e cilastatina sono escreti in piccole quantità nel latte materno. In caso di necessità di trattamento, si deve valutare il beneficio dell’allattamento al seno per il neonato rispetto al potenziale rischio associato all’uso del farmaco per il neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati (come allucinazioni, sonnolenza, capogiri e vertigini) associati all’uso del farmaco possono influenzare la capacità di alcuni pazienti di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

Le raccomandazioni posologiche per il medicinale si riferiscono alla quantità di imipenem/cilastatina da somministrare.

La dose giornaliera del medicinale viene stabilita in base al tipo e al grado di gravità dell'infezione, ed è suddivisa in più somministrazioni uguali, tenendo conto della sensibilità del/dei patogeno/i e dello stato della funzionalità renale del paziente.

Adulti e adolescenti

Regime posologico raccomandato per pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min):

• 500 mg/500 mg ogni 6 ore oppure
• 1000 mg/1000 mg ogni 8 ore oppure ogni 6 ore.

Per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi meno sensibili (ad esempio Pseudomonas aeruginosa) o infezioni molto gravi (ad esempio, pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda una dose di 1000 mg/1000 mg ogni 6 ore.

La dose deve essere ridotta nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 90 ml/min (vedere tabella).

La dose massima giornaliera non deve superare 4000 mg/4000 mg al giorno.

Alterazione della funzionalità renale

Per determinare la dose ridotta negli adulti con alterazione della funzionalità renale, procedere come segue:

1. Stabilire la dose giornaliera totale (ad esempio 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) normalmente somministrata ai pazienti con normale funzionalità renale.
2. Selezionare il regime di somministrazione della dose ridotta (vedere tabella) in base al valore di clearance della creatinina del paziente. Per informazioni sulla durata dell'infusione, vedere più avanti la sezione «Modalità di somministrazione».

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera totale 2000 mg	Dose giornaliera totale 3000 mg	Dose giornaliera totale 4000 mg
≥ 90 (normale)	500 ogni 6 ore	1000 ogni 8 ore	1000 ogni 6 ore
dose ridotta (mg) per pazienti con compromissione della funzione renale
< 90 – ≥ 60	400 ogni 6 ore	500 ogni 6 ore	750 ogni 8 ore
< 60 – ≥ 30	300 ogni 6 ore	500 ogni 8 ore	500 ogni 6 ore
< 30 – ≥ 15	200 ogni 6 ore	500 ogni 12 ore	500 ogni 12 ore

Pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min

Imipenem/cilastatina non deve essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min se non è previsto un emodialisi entro le successive 48 ore.

Pazienti sottoposti a emodialisi

Nei pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min sottoposti a emodialisi, si devono utilizzare le dosi raccomandate per i pazienti con clearance della creatinina di 15–29 ml/min (vedi tabella).

Sia imipenem che cilastatina vengono eliminati durante l’emodialisi. Il paziente deve ricevere Imipenem/cilastatina immediatamente dopo la sessione di emodialisi e successivamente ogni 12 ore dopo il termine della dialisi stessa. I pazienti sottoposti a emodialisi, in particolare quelli con patologie preesistenti del sistema nervoso centrale, richiedono un’osservazione attenta; Imipenem/cilastatina deve essere somministrato a questi pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale di insorgenza di convulsioni (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti sull’uso del medicinale nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale; pertanto non è raccomandato l’uso del prodotto per il trattamento di questa categoria di pazienti.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani con normale funzionalità renale.

Bambini di età superiore a 1 anno

Per i bambini di età >1 anno, la dose raccomandata è 15/15 o 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Per il trattamento di infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio Pseudomonas aeruginosa) o infezioni gravi (ad esempio pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda la dose di 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Bambini di età inferiore a 1 anno

L’uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 1 anno non è raccomandato a causa della insufficiente disponibilità di dati clinici.

Bambini con alterazioni della funzionalità renale

L’uso del medicinale nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (creatinina sierica >2 mg/dl) non è raccomandato a causa della insufficiente disponibilità di dati clinici.

Modalità di somministrazione

Prima dell’uso, Imipenem/cilastatina deve essere ricostituito e successivamente diluito.

La dose non superiore a 500 mg/500 mg di prodotto per somministrazione endovenosa deve essere somministrata in 20–30 minuti. La dose superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata in 40–60 minuti. Se il paziente manifesta nausea durante l’infusione, è necessario ridurre la velocità di somministrazione del medicinale.

Ricostituzione

Imipenem/cilastatina per infusione endovenosa è disponibile come polvere sterile in flaconi contenenti 500 mg di imipenem e 500 mg di cilastatina.

Ogni flacone è destinato all’uso monouso.

Il contenuto di un flacone deve essere trasferito in 100 ml di soluzione per infusione appropriata (soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio). In circostanze eccezionali, quando la soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio non può essere utilizzata per motivi clinici, può essere utilizzata come solvente la soluzione al 5 % di glucosio.

Si raccomanda di aggiungere circa 10 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio al flacone.

Agitare bene e trasferire la sospensione ottenuta in un contenitore con soluzione per infusione.

AVVERTENZA: LA SOSPENSIONE NON È UNA SOLUZIONE PRONTA PER L’INFUSIONE.

Ripetere la procedura aggiungendo nuovamente 10 ml di soluzione per infusione, in modo che tutto il contenuto del flacone passi nella soluzione per infusione. Mescolare bene agitando fino a ottenere una soluzione limpida.

La concentrazione della soluzione ricostituita dopo questa procedura è di circa 5 mg/ml di imipenem e cilastatina.

Le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente. L’intervallo di tempo tra l’inizio della ricostituzione e il termine dell’infusione endovenosa non deve superare le 2 ore.

Bambini.

Poiché i dati clinici disponibili sono insufficienti, non è raccomandato l’uso di Imipenem/cilastatina nei bambini di età inferiore a 1 anno e nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (creatinina sierica >2 mg/dl) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse; possono includere convulsioni, confusione mentale, tremore, nausea, vomito, ipotensione arteriosa e bradicardia.

Non esiste informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio con questo medicinale. Il farmaco viene eliminato mediante emodialisi. Tuttavia, l’efficacia di questa procedura in caso di sovradosaggio non è stata stabilita. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Sono disponibili dati da studi clinici che riportano le seguenti reazioni sistemiche avverse più comuni, che potrebbero essere correlate al trattamento: nausea (2,0%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzione cutanea (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione arteriosa (0,4%), convulsioni (0,4%), capogiri (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%); le reazioni avverse locali sono state: flebite/tromboflebite (3,1%), dolore nel sito di iniezione (0,7%), eritema nel sito di iniezione (0,4%) e indurimento venoso (0,2%); è stato inoltre osservato un aumento dei livelli sierici di transaminasi e fosfatasi alcalina.

Le reazioni avverse e la loro frequenza riportate di seguito sono state determinate in base ai risultati degli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100), rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rari – colite pseudomembranosa, candidosi; molto rari – gastroenterite.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comuni – eosinofilia; non comuni – pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi; rari – agranulocitosi; molto rari – anemia emolitica, soppressione del midollo osseo.

Sistema immunitario: rari – reazioni anafilattiche.

Patologie del sistema nervoso: non comuni – disturbi psichici, inclusi allucinazioni e confusione mentale.

Sistema nervoso: non comuni – convulsioni, attività mioclonica, capogiri, sonnolenza; rari – encefalopatia, pararestesia, tremore focale, alterazione del gusto; molto rari – peggioramento di miastenia grave, cefalea; frequenza non nota – agitazione, discinesia.

Organi dell'udito e labirinto: rari – perdita dell'udito; molto rari – vertigini, acufene.

Disturbi cardiaci: molto rari – cianosi, tachicardia, palpitazioni.

Disturbi vascolari: comuni – tromboflebite; non comuni – ipotensione arteriosa; molto rari – vampate.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto rari – dispnea, iperventilazione, dolore faringeo.

Apparato gastrointestinale: comuni – diarrea, vomito, nausea (nausea e/o vomito correlati al farmaco si verificano più frequentemente nei pazienti con granulocitopenia rispetto ai pazienti senza granulocitopenia trattati con il farmaco); rari – cambiamento del colore dei denti e/o della lingua; molto rari – colite emorragica, dolore addominale, piressi, glossite, ipertrofia delle papille linguali, aumento della salivazione.

Patologie epatobiliari: rari – insufficienza epatica, epatite; molto rari – epatite fulminante.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee (ad esempio esantematiche); non comuni – orticaria, prurito; rari – necrolisi epidermica tossica, angioedema di Quincke, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa; molto rari – iperidrosi, alterazioni della struttura della pelle.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto rari – poliartralgia, dolore nella regione toracica della colonna vertebrale.

Patologie renali e urinarie: rari – insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, cambiamento del colore dell'urina (fenomeno innocuo, non va confuso con ematuria). È difficile valutare l'effetto del farmaco Imipenem/cilastatina sulle alterazioni della funzionalità renale, poiché di solito erano presenti fattori predisponenti all'azotemia prerenale o al peggioramento della funzione renale.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: molto rari – prurito genitale.

Patologie generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione: non comuni – febbre, dolore locale e indurimento nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione; molto rari – disagio toracico, astenia/debolezza.

Esami diagnostici: comuni – aumento delle transaminasi sieriche, aumento della fosfatasi alcalina sierica; non comuni – test diretto di Coombs positivo, allungamento del tempo di protrombina, riduzione dell'emoglobina, aumento della bilirubina sierica, aumento della creatinina sierica, aumento dell'azoto ureico nel sangue.

Durante studi condotti su 178 bambini di età superiore a > 3 mesi, sono state riportate reazioni avverse del tutto simili a quelle osservate nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare tempestivamente qualsiasi reazione avversa sospetta dopo l'immissione in commercio del medicinale. Questo consente di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si raccomanda ai professionisti sanitari qualificati di segnalare tutte le reazioni avverse sospette.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

Imipenem/cilastatina per somministrazione endovenosa è chimicamente incompatibile con i lattati (sali dell'acido lattico) e non deve essere diluito con solventi contenenti lattati. Tuttavia, Imipenem/cilastatina può essere somministrato attraverso lo stesso sistema endovenoso utilizzato per l'infusione di soluzioni a base di lattati.

Imipenem/cilastatina per somministrazione endovenosa non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Ricostituzione».

Confezione.

10 flaconi per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. JW Pharmaceutical Corporation.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

56 Hangjin 1-gil, Songak-eup, Dangjin-si, Chungcheongnam-do, Repubblica di Corea.

Data dell'ultima revisione. 21.09.2021.