Imipenem/cilastatina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMIPENEM/CILASTATIN (IMIPENEM/CILASTATIN)

Composición:

Principios activos: imipenem y cilastatina sódica;

1 frasco contiene monohidrato de imipenem equivalente a 500 mg de imipenem, cilastatina sódica equivalente a 500 mg de cilastatina;

Excipiente: bicarbonato sódico.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para infusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo de color blanco a amarillo claro.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico. Carbapenemes. Código ATC J01D H51.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El medicamento está compuesto por dos componentes: imipenem, el primer representante de una nueva clase de antibióticos β-lactámicos denominados tienamicinas, y cilastatina sódica, un inhibidor específico de una enzima que bloquea el metabolismo del imipenem en los riñones y aumenta significativamente la concentración de imipenem inalterado en las vías urinarias. La relación en peso entre imipenem y cilastatina sódica en el medicamento es de 1:1.

La clase de antibióticos tienamicinas, a la que pertenece el imipenem, se caracteriza por un espectro más amplio de acción bactericida potente en comparación con cualquier otro antibiótico estudiado hasta la fecha.

Imipenem/Cilastatina está indicado para el tratamiento de infecciones mixtas causadas por cepas sensibles de bacterias aerobias y anaerobias. Imipenem/Cilastatina ha demostrado eficacia en el tratamiento de numerosas infecciones provocadas por bacterias grampositivas y gramnegativas, aerobias y anaerobias, resistentes a cefalosporinas, incluyendo cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandol, ceftazidima y ceftriaxona. Asimismo, muchas infecciones causadas por microorganismos resistentes a aminoglucósidos (gentamicina, amikacina, tobramicina) y/o penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina-G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina) responden al tratamiento con Imipenem/Cilastatina.

Imipenem/Cilastatina no está indicado para el tratamiento de meningitis.

Imipenem/Cilastatina es un potente inhibidor de la síntesis de la pared celular bacteriana y ejerce una acción bactericida frente a un amplio espectro de microorganismos patógenos grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios.

Imipenem/Cilastatina, junto con las cefalosporinas y penicilinas más recientes, posee un amplio espectro de acción frente a bacterias gramnegativas, pero su característica distintiva es su alta actividad frente a bacterias grampositivas, actividad que anteriormente solo se observaba en antibióticos β-lactámicos de espectro estrecho. El espectro de actividad del medicamento incluye Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y Bacteroides fragilis, un grupo heterogéneo y clínicamente problemático de patógenos, generalmente resistentes a otros antibióticos.

Imipenem/Cilastatina es eficaz frente a un gran número de microorganismos, tales como Pseudomonas aeruginosa, especies de Serratia y Enterobacter, que son naturalmente resistentes a la mayoría de los antibióticos β-lactámicos.

El espectro antibacteriano del medicamento es más amplio que el de cualquier otro antibiótico conocido hasta la fecha e incluye todos los microorganismos patógenos clínicamente relevantes. Entre los microorganismos frente a los cuales Imipenem/Cilastatina es generalmente eficaz in vitro se incluyen:

Bacterias aerobias gramnegativas

Especies de Achromobacter, especies de Acinetobacter (anteriormente Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, especies de Alcaligenes, Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia pseudomallei (anteriormente Pseudomonas pseudomallei), Burkholderia stutzeri (anteriormente Pseudomonas stutzeri), especies de Campylobacter, especies de Capnocytophaga, especies de Citrobacter, Citrobacter koseri (anteriormente Citrobacter diversus), Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, especies de Enterobacter, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, especies de Klebsiella, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, especies de Moraxella, Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de penicilinasa), Neisseria meningitidis, especies de Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, especies de Proteus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, especies de Providencia, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri), Providencia stuartii, especies de Pseudomonas*, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, especies de Salmonella, Salmonella typhi, especies de Serratia, Serratia proteamaculans (anteriormente Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, especies de Shigella, especies de Yersinia (anteriormente Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis.

*Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia, anteriormente Pseudomonas maltophilia) y cepas de Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia) son generalmente insensibles al medicamento Imipenem/Cilastatina.

Bacterias aerobias grampositivas

Especies de Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, especies de Nocardia, especies de Pediococcus, Staphylococcus aureus (incluyendo cepas productoras de penicilinasa), Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de penicilinasa), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus grupo C, Streptococcus grupo G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans Streptococci (incluyendo cepas α- y γ-hemolíticas). Enterococcus faecium y algunos estafilococos resistentes a la meticilina son insensibles al medicamento Imipenem/Cilastatina.

Bacterias anaerobias gramnegativas

Especies de Bacteroides, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, especies de Fusobacterium, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (anteriormente Bacteroides bivius), Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (anteriormente Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus), especies de Veillonella.

Bacterias anaerobias grampositivas

Especies de Actinomyces, especies de Bifidobacterium, especies de Clostridium, Clostridium perfringens, especies de Eubacterium, especies de Lactobacillus, especies de Mobiluncus, Microaerophilic streptococcus, especies de Peptococcus, especies de Peptostreptococcus, especies de Propionibacterium (incluyendo P. acnes).

Otros

Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Estudios in vitro indican que el imipenem actúa sinérgicamente con aminoglucósidos frente a ciertos aislamientos de Pseudomonas aeruginosa.

Farmacocinética.

En voluntarios sanos, tras una infusión intravenosa del medicamento en dosis de 500 mg durante 20 minutos, la concentración máxima en plasma del imipenem osciló entre 21 y 58 μg/ml. El periodo de semivida de eliminación del imipenem en plasma fue de 1 hora. Aproximadamente el 70 % del antibiótico administrado se recuperó intacto en la orina durante las primeras 10 horas, sin eliminación posterior del fármaco en la orina. Al administrar el medicamento cada 6 horas, no se observó acumulación del imipenem en plasma ni en orina en pacientes con función renal normal. La administración conjunta del medicamento con probenecid provocó un aumento mínimo en la concentración plasmática y en el periodo de semivida del imipenem. Cuando se administra por separado, el imipenem se metaboliza en los riñones por la dehidropeptidasa-I. La recuperación urinaria individual osciló entre el 5 % y el 40 %, con una media del 15–20 % en varios estudios. La unión del imipenem a las proteínas del suero sanguíneo humano es aproximadamente del 20 %.

La cilastatina, inhibidor específico de la enzima dehidropeptidasa-I, inhibe eficazmente el metabolismo del imipenem, por lo que la administración conjunta de imipenem y cilastatina permite alcanzar niveles terapéuticos antibacterianos de imipenem en orina y plasma. La concentración máxima de cilastatina en plasma tras una infusión intravenosa de 20 minutos del medicamento en dosis de 500 mg osciló entre 21 y 55 μg/ml. El periodo de semivida de eliminación de la cilastatina en plasma es aproximadamente de 1 hora. Aproximadamente entre el 70 % y el 80 % de la dosis de cilastatina se excreta sin cambios en la orina durante las 10 horas posteriores a la administración del medicamento. Posteriormente, la cilastatina no se detectó en la orina. Aproximadamente el 10 % se recuperó como metabolito N-acetilcilastatina, que posee una actividad inhibidora frente a la dehidropeptidasa comparable a la de la cilastatina. La administración conjunta del medicamento con probenecid duplicó la concentración plasmática y el periodo de semivida de la cilastatina, pero no afectó su recuperación en orina.

La unión de la cilastatina a las proteínas del suero sanguíneo humano es aproximadamente del 40 %.

Insuficiencia renal

Tras una dosis intravenosa única del medicamento de 250 mg/250 mg, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del imipenem aumentó 1,1, 1,9 y 2,7 veces respectivamente en pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina [CrCL] 50–80 ml/min/1,73 m²), moderada (CrCL 30–< 50 ml/min/1,73 m²) y grave (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), en comparación con pacientes con función renal normal (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²). La AUC de la cilastatina aumentó 1,6, 2 y 6,2 veces respectivamente en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave en comparación con pacientes con función renal normal. Tras una dosis intravenosa única de 250 mg/250 mg administrada 24 horas después de una sesión de hemodiálisis, la AUC del imipenem y de la cilastatina fue 3,7 y 16,4 veces mayor respectivamente en comparación con pacientes con función renal normal. Tras la administración intravenosa del medicamento, la excreción urinaria, el clearance renal y el clearance plasmático del imipenem y la cilastatina disminuyen con la reducción de la función renal. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del imipenem en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada. Debido al limitado metabolismo hepático del imipenem, se espera que la insuficiencia hepática no influya en su farmacocinética. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos

El clearance medio y el volumen de distribución del imipenem fueron aproximadamente un 45 % más altos en niños (de 3 meses a 14 años) en comparación con adultos. La AUC del imipenem tras la administración de una dosis de imipenem/cilastatina de 15/15 mg/kg de peso corporal en niños fue aproximadamente un 30 % mayor que la AUC en adultos que recibieron una dosis de 500 mg/500 mg. Con una dosis más alta, la exposición tras la administración de 25/25 mg/kg de imipenem/cilastatina en niños fue un 9 % mayor en comparación con la exposición en adultos que recibieron 1000 mg/1000 mg.

Pacientes de edad avanzada

En voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 a 75 años con función renal normal para su edad), la farmacocinética de una dosis intravenosa única de Imipenem/Cilastatina de 500 mg/500 mg, administrada durante 20 minutos, fue coherente con los resultados esperados en pacientes con insuficiencia renal leve, para los cuales no se considera necesario ningún cambio en la dosis. Los valores medios del periodo de semivida de eliminación del imipenem y la cilastatina en plasma fueron de 91 ± 7 minutos y 69 ± 15 minutos, respectivamente. La administración múltiple no afectó la farmacocinética del imipenem ni de la cilastatina, y no se observó acumulación de imipenem/cilastatina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones en adultos y niños a partir de 1 año de edad, causadas por microorganismos sensibles al medicamento:

• infecciones intraabdominales;
• infecciones de las vías respiratorias inferiores (neumonía grave, incluyendo neumonía asociada a la atención sanitaria y neumonía asociada al ventilador);
• infecciones intraparto y posparto;
• infecciones urinarias complicadas;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;
• infecciones óseas y articulares;
• septicemia;
• endocarditis.

El medicamento puede utilizarse en el tratamiento de pacientes con neutropenia febril, cuya causa probable sea una infección bacteriana.

Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o probablemente asociada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento, a otros medicamentos del grupo de los carbapenémicos, o manifestaciones agudas de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves) a otros antibióticos β-lactámicos (por ejemplo, penicilinas o cefalosporinas).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En pacientes que han recibido ganciclovir junto con el medicamento Imipenem/Cilastatina para administración intravenosa, se han observado convulsiones generalizadas. La administración conjunta de estos medicamentos solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Se han notificado casos de disminución de los niveles plasmáticos de ácido valproico con el uso concomitante de carbapenémicos, y en algunos casos se han registrado convulsiones súbitas. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de imipenem y ácido valproico/valproato de sodio; también debe considerarse la posibilidad de recurrir a un tratamiento alternativo con antibióticos o anticonvulsivantes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Anticoagulantes orales

La administración concomitante de antibióticos con warfarina puede potenciar sus efectos anticoagulantes. Se han recibido numerosos informes sobre el aumento de los efectos anticoagulantes de anticoagulantes orales, incluyendo warfarina, en pacientes que reciben antibióticos simultáneamente. El riesgo puede variar según el tipo de infección, la edad y el estado general del paciente, por lo que es difícil evaluar el papel exacto del antibiótico en el aumento de la razón internacional normalizada (INR). Se recomienda realizar un monitoreo frecuente de la INR durante y después del uso concomitante de antibióticos con anticoagulantes orales.

La administración concomitante del medicamento con probenecid provocó un ligero aumento de la concentración plasmática de imipenem y del período de semivida de eliminación del imipenem en plasma. La excreción urinaria del imipenem activo (no metabolizado) se redujo hasta aproximadamente el 60 % de la dosis cuando el medicamento se administró junto con probenecid. La administración concomitante del medicamento con probenecid duplicó la concentración plasmática de cilastatina y su período de semivida, aunque no tuvo ningún efecto sobre la excreción urinaria de cilastatina.

Características de uso.

Se conocen datos clínicos y de laboratorio que indican una cierta alergenicidad cruzada parcial entre el medicamento Imipenem/Cilastatina y otros antibióticos β-lactámicos, penicilinas y cefalosporinas. Se han observado reacciones graves (incluyendo anafilaxia) con la mayoría de los antibióticos β-lactámicos. Es más probable que tales reacciones ocurran en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar la terapia con este medicamento, debe evaluarse cuidadosamente el historial del paciente respecto a reacciones de hipersensibilidad a carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, otros antibióticos β-lactámicos y otros alérgenos. Si durante la administración del medicamento se desarrolla una reacción alérgica, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento y tomar las medidas adecuadas. Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento de emergencia.

Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina, debe controlarse cuidadosamente la función hepática debido al riesgo de toxicidad hepática (aumento de los niveles de transaminasas, insuficiencia hepática y hepatitis fulminante).

Los pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes deben tener controlada su función hepática durante el tratamiento con imipenem/cilastatina. No se requiere ajuste de la dosis.

Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina puede producirse una prueba de Coombs directa o indirecta positiva.

Antes de cualquier tratamiento empírico, debe considerarse el espectro antibacteriano del imipenem/cilastatina, especialmente en estados que amenazan la vida del paciente. Además, debe tenerse precaución debido a la sensibilidad limitada de ciertos patógenos (asociados, por ejemplo, con infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos) al imipenem/cilastatina. El uso de imipenem/cilastatina es adecuado para tratar estos tipos de infecciones si el patógeno específico ya ha sido documentado y se sabe que es sensible, o cuando existan razones muy serias para considerar que el patógeno más probable es susceptible a este tratamiento. La administración concomitante de este medicamento junto con Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) puede estar indicada cuando se sospecha o se confirma la participación de infecciones por MRSA en las indicaciones aprobadas. La administración concomitante de un aminoglucósido puede estar indicada cuando se sospecha o se confirma la participación de infecciones por Pseudomonas aeruginosa en las indicaciones aprobadas.

No se recomienda la administración concomitante de imipenem/cilastatina y ácido valproico/valproato sódico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se ha registrado el desarrollo de colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa como complicación tras la administración de casi todos los antibióticos; estas formas pueden variar desde leves hasta aquellas que amenazan la vida del paciente. Por ello, los antibióticos deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales, especialmente colitis. Es importante tener en cuenta la posibilidad de desarrollar colitis pseudomembranosa cuando un paciente desarrolla diarrea durante el tratamiento con antibióticos. Debe considerarse la posibilidad de suspender la terapia con imipenem/cilastatina y administrar tratamiento específico para Clostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis.

El medicamento no está recomendado para el tratamiento de meningitis.

El imipenem y la cilastatina se acumulan en pacientes con función renal disminuida. Si la dosis no se ajusta según la función renal, pueden ocurrir reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC).

Como con otros antibióticos β-lactámicos, durante el uso del medicamento Imipenem/Cilastatina se han descrito efectos adversos del SNC como mioclonías, confusión mental o convulsiones, especialmente cuando se han superado las dosis recomendadas según la función renal y el peso corporal. Habitualmente, estos trastornos se han observado en pacientes con lesión del SNC (traumatismo craneoencefálico o antecedentes de convulsiones) y/o en pacientes con disfunción renal, en los que puede ocurrir acumulación del medicamento. Por ello, especialmente en estos pacientes, es esencial seguir estrictamente las dosis y el régimen terapéutico recomendados. El tratamiento con anticonvulsivantes debe continuar en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Debe tenerse especial cuidado con los síntomas neurológicos o convulsiones en niños con factores de riesgo conocidos de convulsiones y en niños que reciben tratamiento concomitante con medicamentos para reducir la intensidad de las convulsiones.

Si durante la administración del medicamento aparecen temblor focal, mioclonías o convulsiones, los pacientes deben someterse a una evaluación neurológica y recibir tratamiento anticonvulsivante si no lo estaban recibiendo previamente. Si los síntomas de afectación del SNC persisten, debe reducirse la dosis del medicamento Imipenem/Cilastatina o suspenderse completamente el tratamiento.

Imipenem/Cilastatina no está indicado para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min, excepto en aquellos casos en los que se realice hemodiálisis dentro de las 48 horas siguientes. En pacientes sometidos a hemodiálisis, Imipenem/Cilastatina solo se recomienda cuando los beneficios esperados del tratamiento superan el riesgo potencial de convulsiones.

El medicamento contiene 20 mg de sodio, lo cual debe tenerse en cuenta al administrarlo a pacientes sometidos a una dieta controlada en sodio (dieta sin sal).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre la administración de este medicamento en mujeres embarazadas.

En estudios realizados en monos embarazadas se observó toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Imipenem/Cilastatina puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Período de lactancia.

El imipenem y la cilastatina se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna. En caso de necesidad de tratamiento con este medicamento, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de la lactancia para el niño frente al riesgo potencial asociado con la administración del medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, ciertos efectos adversos (como alucinaciones, somnolencia, mareo y vértigo) asociados con la administración del medicamento podrían afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Las recomendaciones de dosis del medicamento se refieren a la cantidad de imipenem/cilastatina que se administrará.

La dosis diaria del medicamento se determina teniendo en cuenta el tipo y gravedad de la infección, y se distribuye en varias administraciones iguales, considerando el grado de sensibilidad del patógeno(-s) y el estado de la función renal del paciente.

Adultos y adolescentes

Régimen de dosificación recomendado para pacientes con función renal normal (depuración de creatinina ≥ 90 ml/min):

• 500 mg/500 mg cada 6 horas, o
• 1000 mg/1000 mg cada 8 horas o cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa sea bacterias con sensibilidad reducida (como Pseudomonas aeruginosa) o infecciones muy graves (por ejemplo, en pacientes neutropénicos con fiebre), se recomienda la dosis de 1000 mg/1000 mg cada 6 horas.

La dosis debe reducirse en pacientes con depuración de creatinina ≤ 90 ml/min (ver tabla).

La dosis diaria máxima no debe exceder los 4000 mg/4000 mg por día.

Alteración de la función renal

Para determinar la dosis reducida en adultos con alteración de la función renal, debe:

1. Determinar la dosis diaria total (es decir, 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) que normalmente se administra a pacientes con función renal normal.
2. Seleccionar el régimen de administración de la dosis reducida adecuado (ver tabla) según la depuración de creatinina del paciente. La información sobre la duración de la infusión se encuentra más adelante en la sección «Vía de administración».

Depuración de la creatinina (ml/min)	Dosis diaria total 2000 mg	Dosis diaria total 3000 mg	Dosis diaria total 4000 mg
≥ 90 (normal)	500 cada 6 horas	1000 cada 8 horas	1000 cada 6 horas
dosis reducida (mg) para pacientes con alteración de la función renal
< 90 – ≥ 60	400 cada 6 horas	500 cada 6 horas	750 cada 8 horas
< 60 – ≥ 30	300 cada 6 horas	500 cada 8 horas	500 cada 6 horas
< 30 – ≥ 15	200 cada 6 horas	500 cada 12 horas	500 cada 12 horas

Pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min

No se debe administrar Imipenem/Cilastatina a pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min si no se les va a realizar hemodiálisis en las próximas 48 horas.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

En el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min que estén sometidos a hemodiálisis, se deben utilizar las dosis recomendadas para pacientes con aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min (véase la tabla).

Tanto el imipenem como el cilastatina se eliminan durante la hemodiálisis. Al paciente se le debe administrar Imipenem/Cilastatina inmediatamente después de la sesión de hemodiálisis y posteriormente cada 12 horas tras su finalización. Los pacientes sometidos a hemodiálisis, especialmente aquellos con enfermedad subyacente del sistema nervioso central (SNC), requieren una observación cuidadosa; la administración de Imipenem/Cilastatina a estos pacientes solo se recomienda si el beneficio esperado supera el riesgo potencial de aparición de convulsiones (véase la sección «Precauciones de uso»).

Actualmente existen datos insuficientes sobre el uso del medicamento en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, por lo que no se recomienda su uso para el tratamiento de esta categoría de pacientes.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal normal.

Niños a partir de 1 año de edad

Para niños de edad >1 año, la dosis recomendada es de 15/15 o 25/25 mg/kg cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa sea bacterias menos sensibles (como Pseudomonas aeruginosa) o infecciones graves (por ejemplo, pacientes neutropénicos con fiebre), se recomienda la dosis de 25/25 mg/kg cada 6 horas.

Niños menores de 1 año

No se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 1 año debido a la insuficiencia de datos clínicos.

Niños con alteraciones de la función renal

No se recomienda el uso del medicamento en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica >2 mg/dl) debido a la insuficiencia de datos clínicos.

Vía de administración

Antes de su administración, Imipenem/Cilastatina debe reconstituirse y luego diluirse.

La dosis de hasta 500 mg/500 mg del medicamento para administración intravenosa debe administrarse en 20–30 minutos. La dosis superior a 500 mg/500 mg debe administrarse en 40–60 minutos. Si el paciente presenta náuseas durante la infusión, debe reducirse la velocidad de administración del medicamento.

Reconstitución

Imipenem/Cilastatina para infusión intravenosa se presenta en forma de polvo estéril en viales que contienen 500 mg de imipenem equivalente y 500 mg de cilastatina equivalente.

Cada vial está destinado únicamente para uso único.

El contenido de un vial debe transferirse a 100 ml de una solución adecuada para infusión (solución de cloruro de sodio al 0,9 %). En circunstancias excepcionales, cuando no pueda usarse la solución de cloruro de sodio al 0,9 % por razones clínicas, puede utilizarse glucosa al 5 % como disolvente.

Se recomienda añadir aproximadamente 10 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % al vial.

Agitar bien y transferir la suspensión formada al recipiente con la solución para infusión.

ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN NO ES UNA SOLUCIÓN LISTA PARA INFUSIÓN.

Repetir el procedimiento añadiendo otros 10 ml de la solución para infusión, con el fin de asegurar que todo el contenido del vial pase a la solución para infusión. La mezcla resultante debe agitarse hasta que quede transparente.

La concentración de la solución reconstituida tras este procedimiento es de aproximadamente 5 mg/ml de imipenem y cilastatina.

Las soluciones diluidas deben usarse inmediatamente. El intervalo de tiempo entre el inicio de la reconstitución y la finalización de la infusión intravenosa no debe exceder las 2 horas.

Niños.

Debido a la insuficiencia de datos clínicos, no se recomienda el uso de Imipenem/Cilastatina en niños menores de 1 año ni en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica >2 mg/dl) (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación que pueden presentarse son coherentes con el perfil de reacciones adversas; pueden incluir convulsiones, confusión mental, temblor, náuseas, vómitos, hipotensión arterial y bradicardia.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con este medicamento. El medicamento se elimina mediante hemodiálisis. Sin embargo, la eficacia de este procedimiento en caso de sobredosificación no ha sido establecida. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Existen datos procedentes de estudios clínicos en los que se notificaron las siguientes reacciones adversas sistémicas más frecuentes, que posiblemente podrían estar relacionadas con el tratamiento: náuseas (2,0 %), diarrea (1,8 %), vómitos (1,5 %), erupción cutánea (0,9 %), fiebre (0,5 %), hipotensión arterial (0,4 %), convulsiones (0,4 %), mareo (0,3 %), prurito (0,3 %), urticaria (0,2 %), somnolencia (0,2 %); las reacciones adversas locales fueron: flebitis/tromboflebitis (3,1 %), dolor en el lugar de inyección (0,7 %), eritema en el lugar de inyección (0,4 %) e induración venosa (0,2 %); también se observó un aumento de los niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina en suero.

Las reacciones adversas y su frecuencia indicadas a continuación se determinaron según los resultados de estudios clínicos. Las reacciones adversas se clasificaron por órganos y sistemas afectados y por frecuencia: muy frecuentes (≥ >1/10), frecuentes (≥ >1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ >1/1000 a <1/100), raras (≥ >1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – colitis pseudomembranosa, candidiasis; muy raras – gastroenteritis.

Sistema sanguíneo y sistema linfático: frecuentes – eosinofilia; poco frecuentes – pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosis; raras – agranulocitosis; muy raras – anemia hemolítica, supresión de la función de la médula ósea.

Sistema inmunológico: raras – reacciones anafilácticas.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – trastornos psiquiátricos, incluyendo alucinaciones y confusión.

Sistema nervioso: poco frecuentes – convulsiones, actividad mioclónica, mareo, somnolencia; raras – encefalopatía, paréste­sia, temblor focal, alteración del gusto; muy raras – empeoramiento de la miastenia grave, cefalea; frecuencia desconocida – agitación, discinesia.

Órganos del oído y del laberinto: raras – pérdida de audición; muy raras – vértigo, acúfenos.

Trastornos cardiacos: muy raras – cianosis, taquicardia, palpitaciones intensas.

Trastornos vasculares: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – hipotensión arterial; muy raras – sofocos.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: muy raras – disnea, hiperventilación, dolor faríngeo.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas (las náuseas y/o vómitos relacionados con el medicamento se observan más frecuentemente en pacientes con granulocitopenia que en pacientes sin granulocitopenia tratados con el medicamento); raras – cambio en el color de los dientes y/o lengua; muy raras – colitis hemorrágica, dolor abdominal, pirosis, glossitis, hiperplasia de las papilas linguales, aumento de la salivación.

Alteraciones hepatobiliares: raras – insuficiencia hepática, hepatitis; muy raras – hepatitis fulminante.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea (por ejemplo, exantemática); poco frecuentes – urticaria, prurito; raras – necrólisis epidérmica tóxica, angioedema de Quincke, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa; muy raras – hiperhidrosis, alteraciones en la estructura de la piel.

Aparato osteomuscular y tejido conjuntivo: muy raras – poliartalgia, dolor en la región torácica de la columna vertebral.

Riñón y sistema urinario: raras – insuficiencia renal aguda, oliguria/anuria, poliuria, cambio en el color de la orina (inofensivo, no debe confundirse con hematuria). Es difícil evaluar el impacto del medicamento Imipenem/Cilastatina sobre la función renal, ya que generalmente estaban presentes factores predisponentes a la azotemia prerrenal o al deterioro de la función renal.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras – prurito genital.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: poco frecuentes – fiebre, dolor local, induración en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección; muy raras – molestias en el área torácica, astenia/debilidad.

Pruebas de laboratorio: frecuentes – aumento de las transaminasas en suero, aumento de la fosfatasa alcalina en suero; poco frecuentes – prueba directa de Coombs positiva, prolongación del tiempo de protrombina, disminución de hemoglobina, aumento del nivel de bilirrubina en suero, aumento del nivel de creatinina en suero, aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre.

Durante estudios con participación de 178 niños mayores de > 3 meses de edad, se notificaron reacciones adversas completamente similares a las observadas en pacientes adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios cualificados que informen sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Incompatibilidades.

Imipenem/Cilastatina para administración intravenosa es químicamente incompatible con los lactatos (sales del ácido láctico) y no debe diluirse con disolventes que los contengan. Sin embargo, Imipenem/Cilastatina puede administrarse a través del mismo sistema intravenoso por el que se infunden soluciones de lactato.

No se debe mezclar Imipenem/Cilastatina para administración intravenosa con otros medicamentos, excepto aquellos especificados en la sección «Reconstitución».

Envase.

10 viales por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. JW Pharmaceutical Corporation.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

56, Hangjin 1-gil, Songak-eup, Dangjin-si, Chungcheongnam-do, República de Corea.

Fecha de la última revisión. 21.09.2021.