Imifors

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IMIFORS (IMIFORS)

Composizione:

Principi attivi: imipenem e cilastatina;

1 flaconcino contiene imipenem monoidrato, calcolato in base all'imipenem anidro 500 mg, cilastatina sodica, calcolata in base alla cilastatina 500 mg;

Sostanza eccipiente: sodio idrocarbonato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco fino a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01D H51.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il medicinale Imifors è costituito da due componenti: imipenem e cilastatina sodica nel rapporto ponderale di 1:1.

L'imipenem, noto anche come N-formamidoil-tienamicina, è un derivato semisintetico della tienamicina, un composto originale prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya.

L'imipenem esercita un'attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare batterica di batteri Gram-positivi e Gram-negativi mediante legame ai penicillino-legami proteici (PBP).

La cilastatina sodica è un inibitore che agisce in modo competitivo, reversibile e specifico sulla diidropeptidasi-I, un enzima renale che metabolizza e inattiva l'imipenem. Non possiede attività antibatterica intrinseca e non influenza l'attività antibatterica dell'imipenem.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica (PK/PD)

Come per altri antibiotici beta-lattamici, il parametro che meglio correla con l'efficacia è il tempo durante il quale la concentrazione di imipenem supera la concentrazione inibitoria minima (T > MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza all'imipenem può essere determinata da diversi fattori:

• ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (a causa della diminuzione della produzione di porine);
• l'imipenem può essere attivamente espulso dalla cellula attraverso pompe di efflusso;
• ridotta affinità dell'imipenem per le proteine leganti la penicillina (PBP);
• l'imipenem è stabile rispetto all'idrolisi da parte della maggior parte delle beta-lattamasi, comprese penicillinasi e cefalosporinasi prodotte da batteri Gram-positivi e Gram-negativi, con l'eccezione di alcune beta-lattamasi relativamente rare che idrolizzano i carbapenemi. I ceppi resistenti ad altri carbapenemi mostrano generalmente resistenza crociata all'imipenem. Non esiste resistenza crociata a livello del bersaglio tra imipenem e antibiotici chinolonici, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline.

Valori di soglia

Il Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) ha stabilito i seguenti valori di soglia MIC per l'imipenem (v.12.0 del 01.01.2022):

1 L'attività naturalmente bassa dell'imipenem contro Morganella morganii, Proteus spp. e Providencia spp. richiede un'elevata esposizione all'imipenem.

2 I ceppi resistenti sono un fenomeno raro o non ancora riportato. I risultati di identificazione e dei test di sensibilità antimicrobica su qualsiasi ceppo isolato devono essere confermati e l'isolato inviato a un laboratorio di riferimento.

3 I valori di soglia non legati a ceppi sono stati determinati principalmente sulla base di dati PK/PD e indipendentemente dalla distribuzione dei singoli ceppi rispetto al valore MIC. Questi valori sono destinati all'uso esclusivo per ceppi non elencati nella tabella dei valori di soglia legati ai ceppi o nelle note.

Sensibilità

La diffusione della resistenza acquisita può variare in base alla località e al tempo per singoli ceppi; pertanto, è auspicabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare un esperto qualora la diffusione locale della resistenza fosse tale da rendere dubbia l'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Categorie di solito sensibili:

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)*, Staphylococcus coagulasi-negativo (meticillino-sensibile), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, gruppo Streptococcus viridans.

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., inclusa S. marcescens.

Batteri anaerobi Gram-positivi

Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens**, Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.**, Propionibacterium spp.

Batteri anaerobi Gram-negativi

Bacteroides spp., inclusi B. fragilis, gruppo Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.*, Veillonella spp.

Categorie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema:

Batteri aerobi Gram-negativi

Complesso Acinetobacter calcoaceticus baumannii, Pseudomonas aeruginosa.

Categorie naturalmente resistenti:

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium.

Batteri aerobi Gram-negativi

Alcuni ceppi del complesso Burkholderia cepacia, Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia, precedentemente Pseudomonas maltophilia).

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Ureoplasma urealyticum.

* Tutti i ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a imipenem/cilastatina.

** Sono utilizzati i valori di soglia non legati a ceppi secondo EUCAST.

Farmacocinetica.

Imipenem

Assorbimento

In volontari sani, un'infusione endovenosa di imipenem/cilastatina da 500 mg/500 mg per 20 minuti ha portato a livelli plasmatici di imipenem compresi tra 12 e 20 µg/ml per la dose da 250 mg/250 mg, tra 21 e 58 µg/ml per la dose da 500 mg/500 mg e tra 41 e 83 µg/ml per la dose da 1000 mg/1000 mg. Il livello plasmatico medio massimo di imipenem dopo somministrazione delle dosi da 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1000 mg/1000 mg è stato rispettivamente di 17, 39 e 66 µg/ml. I livelli plasmatici di imipenem sono scesi sotto 1 µg/ml entro 4-6 ore.

Distribuzione

Il legame dell'imipenem alle proteine plasmatiche umane è di circa il 20%.

Metabolismo

Quando somministrato da solo, l'imipenem viene metabolizzato nei reni dalla deidropeptidasi-I. Il recupero urinario individuale è stato compreso tra il 5 e il 40%, mediamente tra il 15 e il 20% in diversi studi.

Il cilastatina è un inibitore specifico dell'enzima deidropeptidasi-I e inibisce efficacemente il metabolismo dell'imipenem; pertanto, la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina consente di raggiungere livelli terapeutici antibatterici di imipenem nell'urina e nel plasma.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dell'imipenem dal plasma è di 1 ora. Circa il 70% dell'antibiotico somministrato è stato ritrovato in forma invariata nell'urina entro 10 ore; non si è osservata ulteriore eliminazione urinaria di imipenem. La concentrazione di imipenem nell'urina entro 8 ore dalla somministrazione di imipenem/cilastatina 500 mg/500 mg supera i 10 µg/ml. Il resto della dose somministrata viene eliminato nell'urina come metaboliti antibattericamente inattivi, mentre l'eliminazione fecale di imipenem è praticamente nulla.

Con la somministrazione di Imifors ogni 6 ore, non si è osservato alcun accumulo di imipenem nel plasma o nell'urina nei pazienti con funzione renale normale.

Cilastatina

Assorbimento

Il livello massimo plasmatico di cilastatina dopo un'infusione endovenosa di 20 minuti di imipenem/cilastatina è stato compreso tra 21 e 26 µg/ml per la dose da 250 mg/250 mg, tra 21 e 55 µg/ml per la dose da 500 mg/500 mg e tra 56 e 88 µg/ml per la dose da 1000 mg/1000 mg. Il livello plasmatico medio massimo di cilastatina dopo somministrazione delle dosi da 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1000 mg/1000 mg è stato rispettivamente di 22, 42 e 72 µg/ml.

Distribuzione

Il legame della cilastatina alle proteine plasmatiche umane è di circa il 40%.

Metabolismo ed eliminazione

L'emivita di eliminazione della cilastatina dal plasma è di circa 1 ora. Circa il 70-80% della dose di cilastatina viene eliminato nell'urina in forma invariata entro 10 ore dalla somministrazione di imipenem/cilastatina. Successivamente, la cilastatina non è più stata rilevata nell'urina. Circa il 10% è stato ritrovato come metabolita N-acetilato, che inibisce la deidropeptidasi con un'attività paragonabile a quella della cilastatina. L'attività della deidropeptidasi-I renale si ripristina rapidamente dopo l'eliminazione della cilastatina dalla circolazione.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale

Dopo una dose endovenosa singola di imipenem/cilastatina da 250 mg/250 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per l'imipenem è aumentata rispettivamente di 1,1, 1,9 e 2,7 volte in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), moderata (CrCL 30 - < 50 ml/min/1,73 m²) e grave (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), mentre l'AUC per la cilastatina è aumentata rispettivamente di 1,6, 2 e 6,2 volte nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Dopo una dose endovenosa singola di imipenem/cilastatina da 250 mg/250 mg somministrata 24 ore dopo emodialisi, l'AUC per l'imipenem e la cilastatina è risultata rispettivamente 3,7 e 16,4 volte superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Dopo somministrazione endovenosa di Imifors, l'eliminazione urinaria, il clearance renale e il clearance plasmatico di imipenem e cilastatina diminuiscono con il peggioramento della funzione renale. È necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con alterata funzione renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'imipenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. Data l'entità limitata del metabolismo epatico dell'imipenem, si prevede che l'insufficienza epatica non influenzi la sua farmacocinetica. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

Il clearance medio e il volume di distribuzione dell'imipenem sono risultati circa il 45% più elevati nei bambini (età da 3 mesi a 14 anni) rispetto agli adulti. L'AUC per l'imipenem dopo somministrazione della dose di imipenem/cilastatina da 15/15 mg/kg di peso corporeo nei bambini è risultata circa il 30% superiore rispetto agli adulti che hanno ricevuto la dose da 500 mg/500 mg. Con una dose più elevata, l'esposizione dopo somministrazione di 25/25 mg/kg di imipenem/cilastatina nei bambini è risultata superiore del 9% rispetto all'esposizione negli adulti che hanno ricevuto la dose da 1000 mg/1000 mg.

Pazienti anziani

In volontari sani anziani (età compresa tra 65 e 75 anni con funzione renale normale per la loro età), la farmacocinetica di una dose endovenosa singola di imipenem/cilastatina da 500 mg/500 mg somministrata per 20 minuti è risultata coerente con quanto previsto nei pazienti con insufficienza renale lieve, per i quali non si ritiene necessario alcun cambiamento di dose. I valori medi dell'emivita di eliminazione di imipenem e cilastatina dal plasma sono stati rispettivamente di 91 ± 7 minuti e 69 ± 15 minuti. La somministrazione ripetuta non ha influenzato la farmacocinetica di imipenem o cilastatina e non si è osservato alcun accumulo di imipenem/cilastatina (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Imifors è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire dall'età di 1 anno:

• infezioni intra-addominali complicate;
• polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e polmonite associata al ventilatore;
• infezioni intraparto e post-parto;
• infezioni urinarie complicate;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Il medicinale Imifors può essere utilizzato nel trattamento di pazienti con neutropenia accompagnata da febbre, la cui causa probabile sia un'infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o presumibilmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

È necessario tenere presenti le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale, ad altri medicinali della classe dei carbapenemi, manifestazioni acute di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, reazioni cutanee gravi) ad altri antibiotici beta-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

In pazienti trattati con ganciclovir in associazione al medicinale Imifors per somministrazione endovenosa sono state osservate convulsioni generalizzate. Questi medicinali possono essere utilizzati contemporaneamente solo qualora il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

È stato riportato un abbassamento dei livelli plasmatici dell'acido valproico fino a valori inferiori al livello terapeutico quando somministrato in concomitanza con carbapenemi. La riduzione dei livelli di acido valproico può portare a un controllo insufficiente delle convulsioni; pertanto non è raccomandata la somministrazione contemporanea di imipenem e acido valproico/valproato di sodio; si dovrà inoltre prendere in considerazione la possibilità di iniziare una terapia alternativa con agenti antibatterici o anticonvulsivanti (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali

L’associazione di antibiotici con warfarin può aumentare gli effetti anticoagulanti di quest’ultimo. Sono stati riportati numerosi casi di potenziamento degli effetti anticoagulanti di anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti trattati contemporaneamente con antibiotici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione, all’età e allo stato generale del paziente, rendendo difficile valutare il ruolo esatto dell’antibiotico nell’aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR durante e dopo la somministrazione concomitante di antibiotici e anticoagulanti orali.

La somministrazione concomitante di Imifors e probenecid ha determinato un lieve aumento della concentrazione plasmatica di imipenem e del tempo di emivita plasmatica dell’imipenem. L’escrezione urinaria di imipenem attivo (non metabolizzato) risultava ridotta a circa il 60% della dose quando Imifors veniva somministrato con probenecid. La somministrazione concomitante di Imifors e probenecid ha raddoppiato i livelli plasmatici di cilastatina e il tempo di emivita della cilastatina, senza tuttavia influire sull’escrezione urinaria della cilastatina.

Bambini

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti soltanto negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Raccomandazioni generali

Nella scelta dell’imipenem/cilastatina per il trattamento di un singolo paziente, si deve valutare l’opportunità di utilizzare un antibiotico carbapenemico, considerando i seguenti fattori: gravità dell’infezione, diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e il rischio di selezionare il trattamento con carbapenemici per infezioni causate da batteri resistenti ai carbapenemici.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (inclusa anafilassi) in pazienti trattati con antibiotici β-lattamici. Tali reazioni sono più probabili in soggetti con anamnesi di sensibilità a numerosi allergeni. Prima di iniziare la terapia con il medicinale, si deve attentamente esaminare l’anamnesi del paziente per verificare la presenza di reazioni di ipersensibilità ai carbapenemici, penicilline, cefalosporine, altri antibiotici β-lattamici e ad altri allergeni (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). In caso di reazione allergica durante il trattamento, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento urgente.

Funzionalità epatica

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica a causa del rischio di tossicità epatica (aumento dei livelli di transaminasi, insufficienza epatica e epatite fulminante).

Applicazione nei pazienti con malattie epatiche: nei pazienti con patologie epatiche preesistenti è necessario monitorare la funzionalità epatica durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è richiesta alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Indagini ematologiche

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina può risultare positivo il test diretto o indiretto di Coombs.

Spettro antibatterico

Prima di qualsiasi trattamento empirico, si deve considerare lo spettro antibatterico dell’imipenem/cilastatina, specialmente in condizioni che mettono a rischio la vita del paziente. Inoltre, si deve prestare cautela a causa della limitata sensibilità di alcuni patogeni (ad esempio, associati a infezioni della cute e dei tessuti molli) all’imipenem/cilastatina. L’uso dell’imipenem/cilastatina è indicato nel trattamento di questi tipi di infezioni solo se il patogeno specifico è stato documentato e noto come sensibile, oppure quando vi sono forti motivi per ritenere che il patogeno (-i) più probabile sia sensibile a questo trattamento. L’uso concomitante di questo medicinale contro lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da MRSA nelle indicazioni approvate. L’uso concomitante di un aminoglicoside può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da Pseudomonas aeruginosa nelle indicazioni approvate (vedere il paragrafo «Indicazioni»).

Interazione con l’acido valproico

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Clostridioides difficile

Con l’uso di imipenem/cilastatina, come con quasi tutti gli altri antibiotici, sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con imipenem/cilastatina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia con imipenem/cilastatina e di iniziare un trattamento specifico per Clostridioides difficile. Non somministrare farmaci che inibiscono la peristalsi.

Meningite

Il medicinale Imifors non è raccomandato per il trattamento della meningite.

Alterazioni della funzionalità renale

L’imipenem e il cilastatina si accumulano nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Se la dose non viene adeguata alla funzionalità renale, possono insorgere effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia» e il sottoparagrafo «Sistema nervoso centrale» di seguito).

Sistema nervoso centrale

Sono state riportate reazioni avverse a carico del SNC come mioclonia, confusione mentale o convulsioni, specialmente quando sono state superate le dosi raccomandate in base alla funzionalità renale e al peso corporeo. Tali disturbi si sono verificati generalmente in pazienti con patologie del SNC (ad esempio, trauma cerebrale o crisi convulsive in anamnesi) e/o in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei quali è possibile un’accumulo del farmaco. Per questo motivo, specialmente in questi pazienti, è estremamente importante rispettare rigorosamente le dosi e il regime terapeutico raccomandati (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). La terapia con anticonvulsivanti deve essere continuata nei pazienti con anamnesi di convulsioni.

Particolare attenzione deve essere prestata ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con noti fattori di rischio di convulsioni e nei bambini che ricevono un trattamento concomitante con farmaci che riducono l’intensità delle convulsioni.

Se durante il trattamento con il medicinale si manifestano tremori focali, mioclonia o crisi convulsive, il paziente deve essere sottoposto a un esame neurologico e deve essere iniziata una terapia anticonvulsivante se non già in atto. Se i sintomi a carico del SNC persistono, la dose del medicinale Imifors deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Il medicinale Imifors non è indicato per il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, eccetto nei casi in cui entro 48 ore verrà effettuata una emodialisi. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, il medicinale Imifors è raccomandato solo quando i benefici terapeutici superano il rischio potenziale di sviluppare convulsioni (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sodio

Questo medicinale contiene 37,6 mg (1,6 mmol)/dose di sodio. Si deve usare cautela nella somministrazione di questo medicinale ai pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza.

Negli studi condotti su scimmie gravide è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Il medicinale Imifors può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento.

L’imipenem e il cilastatina sono escreti in piccole quantità nel latte materno. È quindi improbabile che il neonato allattato al seno riceva quantità significative del farmaco. Se necessario, nell’uso del medicinale si deve valutare il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al potenziale rischio associato all’uso del farmaco per il bambino.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull’eventuale impatto del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati (allucinazioni, sonnolenza, capogiri e vertigini) associati all’uso del medicinale possono influire sulla capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

Le raccomandazioni per la dose del medicinale Imifors si riferiscono alla quantità di imipenema/cilastatina da somministrare.

La dose giornaliera del medicinale Imifors viene stabilita in base al tipo di infezione e suddivisa in diverse somministrazioni uguali, tenendo conto del grado di sensibilità del(i) patogeno(i) e dello stato della funzionalità renale del paziente.

Adulti e adolescenti

Regime posologico raccomandato per pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min):

• 500 mg/500 mg ogni 6 ore oppure
• 1000 mg/1000 mg ogni 8 ore oppure ogni 6 ore.

Per il trattamento delle infezioni la cui causa sia costituita da ceppi batterici meno sensibili (come Pseudomonas aeruginosa) o infezioni particolarmente gravi (ad esempio, pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda l’uso della dose di 1000 mg/1000 mg ogni 6 ore.

La dose deve essere ridotta se il clearance della creatinina è < 90 ml/min (vedere tabella).

La dose massima giornaliera non deve superare 4000 mg/4000 mg al giorno.

Alterazione della funzionalità renale

Per determinare la dose ridotta nei pazienti adulti con alterazione della funzionalità renale, è necessario:

1. Stabilire la dose giornaliera totale (cioè 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) normalmente utilizzata nei pazienti con normale funzionalità renale.
2. Selezionare il regime posologico della dose ridotta (vedere tabella) in base al valore del clearance della creatinina del paziente. Per informazioni sulla durata dell’infusione, vedere più avanti nel paragrafo «Modalità e dosi di somministrazione».

Pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min

Il medicinale Imifors non deve essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, se non è previsto un trattamento di emodialisi entro le successive 48 ore.

Pazienti sottoposti ad emodialisi

Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min sottoposti ad emodialisi, si devono utilizzare le dosi raccomandate per i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere tabella).

Sia l’imipenem che il cilastatina vengono eliminati durante l’emodialisi. Il medicinale Imifors deve essere somministrato immediatamente dopo la sessione di emodialisi e successivamente ogni 12 ore al termine della stessa. I pazienti sottoposti ad emodialisi, in particolare quelli con patologie neurologiche di base, richiedono un’osservazione attenta; l’uso di Imifors in questi pazienti è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il possibile rischio di insorgenza di convulsioni (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di Imifors nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale; pertanto non è raccomandato l’uso del medicinale per il trattamento di questa categoria di pazienti.

Insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani con funzionalità renale normale.

Bambini di età superiore a 1 anno

La dose raccomandata nei bambini di età > 1 anno è di 15/15 o 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi meno sensibili (ad esempio Pseudomonas aeruginosa) o di infezioni molto gravi (ad esempio nei pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda una dose di 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Bambini di età inferiore a 1 anno

L’uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 1 anno non è raccomandato a causa della mancanza di dati clinici sufficienti.

Bambini con compromissione della funzionalità renale

L’uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) non è raccomandato a causa della mancanza di dati clinici sufficienti.

Modalità di somministrazione

Prima dell’uso, il medicinale Imifors deve essere ricostituito e successivamente diluito.

La dose di Imifors per somministrazione endovenosa non superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta in 20-30 minuti. Le dosi superiori a 500 mg/500 mg devono essere somministrate in 40-60 minuti. Se il paziente manifesta nausea durante l’infusione, è necessario ridurre la velocità di somministrazione.

Ricostituzione

Ogni flacone è destinato all’uso monouso.

Il contenuto di ogni flacone deve essere trasferito in 100 ml di soluzione per infusione appropriata (soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio). In circostanze eccezionali, quando la soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio non può essere utilizzata per motivi clinici, come solvente può essere utilizzata la soluzione al 5 % di glucosio.

Si raccomanda di aggiungere circa 10 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio al flacone.

Agitare bene e trasferire la sospensione ottenuta nel contenitore con la soluzione per infusione.

AVVERTENZA: LA SOSPENSIONE NON È UNA SOLUZIONE PRONTA PER L’INFUSIONE.

Ripetere la procedura aggiungendo nuovamente 10 ml di soluzione per infusione, in modo da trasferire completamente il contenuto del flacone nella soluzione per infusione. Mescolare la soluzione risultante agitandola fino a quando non diventa limpida.

La concentrazione della soluzione ricostituita dopo tale procedura è di circa 5 mg/ml di imipenem e cilastatina.

Le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente. L’intervallo di tempo tra l’inizio della ricostituzione e il completamento dell’infusione endovenosa non deve superare le 2 ore.

Bambini.

Poiché i dati clinici disponibili sono insufficienti, non è raccomandato l’uso del medicinale Imifors nei bambini di età inferiore a 1 anno e nei bambini con compromissione della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sovradosaggio.

I sintomi di sovradosaggio osservati sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse e possono includere convulsioni, confusione mentale, tremore, nausea, vomito, ipotensione arteriosa e bradicardia.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con questo medicinale. Il principio attivo può essere rimosso mediante emodialisi. Tuttavia, l’efficacia di questa procedura in caso di sovradosaggio non è stata stabilita. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Durante studi clinici a cui hanno partecipato 1723 pazienti trattati con imipenem/cilastatina per via endovenosa, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati sistemici più comuni, potenzialmente correlati al trattamento: nausea (2,0%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzione cutanea (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione arteriosa (0,4%), convulsioni (0,4%) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), capogiri (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%); gli effetti indesiderati locali comprendevano: flebite/tromboflebite (3,1%), dolore nel sito di iniezione (0,7%), eritema nel sito di iniezone (0,4%) e indurimento venoso (0,2%); sono stati inoltre osservati aumenti dei livelli sierici di transaminasi e fosfatasi alcalina.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito e la loro frequenza sono stati determinati sulla base dei risultati degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing. Gli effetti indesiderati sono stati classificati per sistemi/organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da > 1/100 a < 1/10), non comune (da > 1/1000 a < 1/100), raro (da > 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: raro – colite pseudomembranosa, candidosi; molto raro – gastroenterite.

Sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia; non comune – pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi; raro – agranulocitosi; molto raro – anemia emolitica, soppressione del midollo osseo.

Sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche.

Patologie del sistema nervoso: non comune – convulsioni, attività mioclonica, capogiri, sonnolenza; raro – encefalopatia, parestesia, tremore focale, alterazione del gusto; molto raro – peggioramento di grave miastenia grave, cefalea; frequenza non nota – agitazione, discinesia.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: raro – perdita dell’udito; molto raro – capogiri, acufeni.

Patologie cardiache: molto raro – cianosi, tachicardia, palpitazioni.

Disturbi del sistema vascolare: comune – tromboflebite; non comune – ipotensione arteriosa; molto raro – vampate di calore.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto raro – dispnea, iperventilazione, dolore faringeo.

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea, vomito, nausea (nausea e/o vomito correlati al medicinale si verificano più frequentemente nei pazienti con granulocitopenia rispetto ai pazienti senza granulocitopenia trattati con il medicinale); raro – cambiamento del colore dei denti e/o della lingua; molto raro – colite emorragica, dolore addominale, pirosi, glossite, ipertrofia delle papille della lingua, aumento della salivazione.

Patologie epatobiliari: raro – insufficienza epatica, epatite; molto raro – epatite fulminante.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea (ad esempio, esantematica); non comune – orticaria, prurito; raro – necrolisi epidermica tossica, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa; molto raro – iperidrosi, alterazioni della struttura della cute.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto raro – poliartralgia, dolore nella regione toracica della colonna vertebrale.

Patologie renali e urinarie: raro – insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, cambiamento del colore delle urine (benigno, non deve essere confuso con ematuria). Il ruolo del medicinale nelle alterazioni della funzione renale è difficile da valutare poiché erano generalmente presenti fattori predisponenti alla azotemia prerenale o al peggioramento della funzione renale.

Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria: molto raro – prurito genitale.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: non comune – febbre, dolore locale e indurimento nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione; molto raro – disagio toracico, astenia/debolezza.

Esami diagnostici: comune – aumento dei livelli sierici di transaminasi, aumento dei livelli sierici di fosfatasi alcalina; non comune – test diretto di Coombs positivo, allungamento del tempo di protrombina, riduzione dell'emoglobina, aumento dei livelli sierici di bilirubina, aumento dei livelli sierici di creatinina, aumento dei livelli sierici di azoto ureico.

Popolazione pediatrica > 3 mesi

Durante studi condotti su 178 bambini di età > 3 mesi, sono stati riportati effetti indesiderati del tutto simili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare le soluzioni ricostituite del medicinale.

Il periodo di validità delle soluzioni ricostituite è indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Incompatibilità.

Il medicinale è chimicamente incompatibile con i lattati (sali dell’acido lattico) e pertanto non deve essere diluito con solventi contenenti lattati. Tuttavia, il medicinale può essere somministrato attraverso lo stesso sistema endovenoso utilizzato per l’infusione di soluzioni a base di lattato.

Il medicinale Imifors per somministrazione endovenosa non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli specificati nel paragrafo «Ricostituzione».

Confezionamento.

Polvere in flacone di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio con componente «flip-off», 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. «Venus Remedies Limited».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri ERIPR Phase 1 Extension Batoli Kalan, Solan, Baddi, 173205, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Ananta Medicare Ltd.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione e/o del suo rappresentante.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.