Imifors

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IMIFORS (IMIFORS)

Composición:

Principios activos: imipenem y cilastatina;

1 frasco contiene: imipenem monohidrato, equivalente a 500 mg de imipenem anhidro; cilastatina sódica, equivalente a 500 mg de cilastatina;

Sustancia auxiliar: bicarbonato sódico.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo de color blanco a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico. Carbapenémicos. Código ATC J01D H51.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El medicamento Imifors está compuesto por dos componentes: imipenem y cilastatina sódica en una relación de peso de 1:1.

El imipenem, también conocido como N-formamidoil-tienamicina, es un derivado semisintético de la tienamicina, un compuesto original producido por la bacteria filamentosa Streptomyces cattleya.

El imipenem ejerce actividad bactericida al inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana de bacterias grampositivas y gramnegativas mediante la unión a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP).

La cilastatina sódica es un inhibidor que actúa de forma competitiva, reversible y específica sobre la dehidropeptidasa-I, una enzima renal que metaboliza e inactiva el imipenem. No posee actividad antibacteriana intrínseca ni afecta la actividad antibacteriana del imipenem.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica (PK/PD)

Como ocurre con otros antibióticos beta-lactámicos, el parámetro que mejor correlaciona la eficacia es el tiempo durante el cual la concentración de imipenem supera la concentración inhibitoria mínima (T > CMI).

Mecanismo de resistencia

La resistencia al imipenem puede deberse a las siguientes causas:

• disminución de la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias gramnegativas (debido a una reducción en la producción de porinas);
• el imipenem puede ser expulsado activamente de la célula mediante bombas de eflujo;
• disminución de la afinidad del imipenem por las proteínas fijadoras de penicilina;
• el imipenem es resistente a la hidrólisis por la mayoría de las beta-lactamasas, incluyendo penicilinasas y cefalosporinas producidas por bacterias grampositivas y gramnegativas, con excepción de las beta-lactamasas relativamente raras que hidrolizan los carbapenémicos. Las cepas resistentes a otros carbapenémicos suelen presentar resistencia cruzada al imipenem. No existe resistencia cruzada a nivel diana entre el imipenem y los antibióticos quinolónicos, aminoglucósidos, macrólidos ni tetraciclinas.

Límites de sensibilidad

El Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST) ha establecido los siguientes valores umbral de CMI para el imipenem (v.12.0 del 01.01.2022):

1 La baja actividad natural del imipenem frente a Morganella morganii, Proteus spp. y Providencia spp. requiere una alta exposición al imipenem.

2 Los aislados resistentes son un fenómeno raro o no se han notificado aún. Los resultados de identificación y de pruebas de sensibilidad antimicrobiana de cualquier aislado deben confirmarse y el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia.

3 Los valores de corte no relacionados con cepas se han determinado principalmente basándose en datos de farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) y de forma independiente a la distribución de especies específicas según el valor del CMI. Estos valores están destinados a utilizarse únicamente para aquellas especies no incluidas en el resumen de valores de corte relacionados con cepas o en las notas.

Sensibilidad

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies específicas; por ello, es recomendable disponer de información local sobre resistencia, especialmente al tratar infecciones graves. En caso necesario, se debe consultar con expertos si la prevalencia local de resistencia hace que la eficacia del medicamento en el tratamiento de al menos algunos tipos de infecciones sea dudosa.

Especies habitualmente sensibles:

Bacterias aeróbicas grampositivas

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)*, Staphylococcus coagulasa negativo (sensible a la meticilina), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, grupo Streptococcus viridans.

Bacterias aeróbicas gramnegativas

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., incluyendo S. marcescens.

Bacterias anaeróbicas grampositivas

Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens**, Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.**, Propionibacterium spp.

Bacterias anaeróbicas gramnegativas

Bacteroides spp., incluyendo B. fragilis, grupo Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.*, Veillonella spp.

Especies para las que la resistencia adquirida puede ser problemática:

Bacterias aeróbicas gramnegativas

Complejo Acinetobacter calcoaceticus baumannii, Pseudomonas aeruginosa.

Especies naturalmente resistentes:

Bacterias aeróbicas grampositivas

Enterococcus faecium.

Bacterias aeróbicas gramnegativas

Algunas cepas del complejo Burkholderia cepacia, Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia, anteriormente Pseudomonas maltophilia).

Otros:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum.

* Todos los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes al imipenem/cilastatina.

** Se utilizan los valores de corte no relacionados con cepas según EUCAST.

Farmacocinética.

Imipenem

Absorción

En voluntarios sanos, la infusión intravenosa de imipenem/cilastatina a una dosis de 500 mg/500 mg durante 20 minutos provocó niveles plasmáticos de imipenem entre 12 y 20 µg/ml con la dosis de 250 mg/250 mg, entre 21 y 58 µg/ml con la dosis de 500 mg/500 mg y entre 41 y 83 µg/ml con la dosis de 1000 mg/1000 mg. El nivel plasmático medio máximo de imipenem tras la administración de las dosis de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg y 1000 mg/1000 mg fue de 17, 39 y 66 µg/ml, respectivamente. El nivel de imipenem en plasma descendió por debajo de 1 µg/ml entre 4 y 6 horas.

Distribución

La unión del imipenem a las proteínas del suero humano es aproximadamente del 20 %.

Metabolismo

Cuando se administra solo, el imipenem es metabolizado en los riñones por la dehidropeptidasa-I. La recuperación individual en orina fue del 5 al 40 %, con una media del 15-20 % en varios estudios.

El cilastatina es un inhibidor específico de la enzima dehidropeptidasa-I, que inhibe eficazmente el metabolismo del imipenem. Por tanto, la administración conjunta de imipenem y cilastatina permite alcanzar niveles terapéuticos antibacterianos de imipenem en orina y plasma.

Eliminación

El periodo de semieliminación del imipenem en plasma fue de 1 hora. Aproximadamente el 70 % del antibiótico administrado se recuperó sin cambios en orina durante las primeras 10 horas; no se observó eliminación adicional de imipenem en orina posteriormente. La concentración de imipenem en orina durante las 8 horas posteriores a la administración de imipenem/cilastatina a dosis de 500 mg/500 mg superó los 10 µg/ml. El resto de la dosis administrada se eliminó en orina como metabolitos antibacterianamente inactivos, y la eliminación fecal de imipenem fue prácticamente nula.

Cuando se administra Imifors según un esquema cada 6 horas, no se observó acumulación de imipenem en plasma ni en orina en pacientes con función renal normal.

Cilastatina

Absorción

El nivel máximo de cilastatina en plasma tras una infusión intravenosa de 20 minutos de imipenem/cilastatina fue de 21 a 26 µg/ml para la dosis de 250 mg/250 mg, de 21 a 55 µg/ml para la dosis de 500 mg/500 mg y de 56 a 88 µg/ml para la dosis de 1000 mg/1000 mg. El nivel plasmático medio máximo de cilastatina tras la administración de las dosis de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg y 1000 mg/1000 mg fue de 22, 42 y 72 µg/ml, respectivamente.

Distribución

La unión del cilastatina a las proteínas del suero humano es aproximadamente del 40 %.

Metabolismo y eliminación

El periodo de semieliminación del cilastatina en plasma es aproximadamente de 1 hora. Aproximadamente el 70-80 % de la dosis de cilastatina se elimina sin cambios en orina durante las 10 horas posteriores a la administración de imipenem/cilastatina. Posteriormente, el cilastatina no se detectó en orina. Aproximadamente el 10 % se recuperó como el metabolito N-acetilcilastatina, que posee una actividad inhibidora frente a la dehidropeptidasa comparable a la del cilastatina. La actividad de la dehidropeptidasa-I en los riñones se recuperó a niveles normales poco después de la eliminación del cilastatina de la circulación.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal

Tras una dosis única intravenosa de imipenem/cilastatina de 250 mg/250 mg, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) del imipenem aumentó 1,1, 1,9 y 2,7 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), moderada (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m²) y grave (CrCL <30 ml/min/1,73 m²), en comparación con pacientes con función renal normal (CrCL >80 ml/min/1,73 m²). La AUC del cilastatina aumentó 1,6, 2 y 6,2 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave en comparación con pacientes con función renal normal. Tras una dosis única intravenosa de imipenem/cilastatina de 250 mg/250 mg administrada 24 horas después de la hemodiálisis, la AUC del imipenem y del cilastatina fue 3,7 y 16,4 veces mayor, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Tras la administración intravenosa de Imifors, la excreción urinaria, el aclaramiento renal y el aclaramiento plasmático del imipenem y del cilastatina disminuyen con la reducción de la función renal. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del imipenem en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada. Debido al escaso metabolismo hepático del imipenem, se espera que la insuficiencia hepática no influya en su farmacocinética. Por tanto, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pediatría

El aclaramiento medio y el volumen de distribución del imipenem fueron aproximadamente un 45 % más altos en niños (de 3 meses a 14 años) en comparación con adultos. La AUC del imipenem tras la administración de una dosis de imipenem/cilastatina de 15/15 mg/kg de peso corporal en niños fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos que recibieron una dosis de 500 mg/500 mg. Con dosis más altas, la exposición tras la administración de 25/25 mg/kg de imipenem/cilastatina en niños fue un 9 % mayor que la exposición en adultos que recibieron 1000 mg/1000 mg.

Pacientes de edad avanzada

En voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 a 75 años con función renal normal para su edad), la farmacocinética de una dosis única intravenosa de imipenem/cilastatina de 500 mg/500 mg administrada durante 20 minutos fue coherente con los resultados esperados en pacientes con insuficiencia renal leve, para los cuales no se consideran necesarios cambios de dosis. Los valores medios del periodo de semieliminación del imipenem y del cilastatina en plasma fueron de 91 ± 7 minutos y 69 ± 15 minutos, respectivamente. La administración múltiple no influyó en la farmacocinética del imipenem ni del cilastatina, y no se observó acumulación de imipenem/cilastatina (ver sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Imifors está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños a partir de 1 año de edad:

• infecciones intraabdominales complicadas;
• neumonía grave, incluyendo neumonía asociada al hospital y a ventilador;
• infecciones intraparto y posparto;
• infecciones urinarias complicadas;
• infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas.

El medicamento Imifors puede utilizarse en el tratamiento de pacientes con neutropenia febril, probablemente causada por una infección bacteriana.

Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o probablemente asociada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento, a otros medicamentos del grupo de los carbapenems, o manifestaciones agudas de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves) a otros antibióticos betalactámicos (por ejemplo, penicilinas o cefalosporinas).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En pacientes que recibieron ganciclovir junto con el medicamento Imifors por vía intravenosa se han observado convulsiones generalizadas. Estos medicamentos solo deben usarse conjuntamente si el beneficio esperado supera el posible riesgo.

Se han notificado disminuciones en los niveles plasmáticos de ácido valproico hasta concentraciones que podrían estar por debajo del rango terapéutico cuando se administra conjuntamente con carbapenems. La disminución de los niveles de ácido valproico puede provocar un control anticonvulsivante inadecuado; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de imipenem y ácido valproico/valproato de sodio; también debe considerarse la posibilidad de utilizar un tratamiento alternativo con antibacterianos o medicamentos anticonvulsivantes (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales

La administración concomitante de antibióticos con warfarina puede aumentar sus efectos anticoagulantes. Se han recibido numerosos informes sobre el aumento de los efectos anticoagulantes de anticoagulantes orales, incluyendo warfarina, en pacientes que recibieron antibióticos simultáneamente. El riesgo puede variar según el tipo de infección, la edad y el estado general del paciente, por lo que es difícil evaluar el papel del antibiótico en el aumento de la relación internacional normalizada (INR). Se recomienda realizar un monitoreo frecuente de la INR durante y después del uso concomitante de antibióticos con anticoagulantes orales.

La administración concomitante del medicamento Imifors y probenecid provocó un ligero aumento en la concentración plasmática de imipenem y en su período de semieliminación. La excreción urinaria de imipenem activo (no metabolizado) se redujo aproximadamente al 60 % de la dosis cuando Imifors se administró junto con probenecid. La administración concomitante de Imifors y probenecid duplicó los niveles plasmáticos de cilastatina y prolongó su período de semieliminación, aunque no tuvo ningún efecto sobre la excreción urinaria de cilastatina.

Niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de aplicación.

Recomendaciones generales

Al seleccionar imipenem/cilastatina para el tratamiento de un paciente determinado, se debe considerar la conveniencia de utilizar un antibiótico carbapenémico, teniendo en cuenta factores como la gravedad de la infección, la prevalencia de resistencia a otros antibióticos adecuados y el riesgo de seleccionar su uso para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a carbapenémicos.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, a veces con desenlace fatal (incluyendo anafilaxia), en pacientes tratados con antibióticos β-lactámicos. Es más probable que estas reacciones ocurran en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento, se debe investigar cuidadosamente el historial del paciente respecto a reacciones de hipersensibilidad a carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, otros antibióticos β-lactámicos y otros alérgenos (véase la sección «Contraindicaciones»). Si durante el tratamiento se produce una reacción alérgica, el medicamento debe suspenderse inmediatamente. Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento de urgencia.

Función hepática

Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina, se debe controlar cuidadosamente la función hepática debido al riesgo de toxicidad hepática (elevación de los niveles de transaminasas, insuficiencia hepática y hepatitis fulminante).

Uso en pacientes con enfermedad hepática: en pacientes con enfermedad hepática preexistente, se debe monitorear la función hepática durante el tratamiento con imipenem/cilastatina. No es necesario ajustar la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Estudios hematológicos

Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina, puede producirse una prueba de Coombs directa o indirecta positiva.

Espectro antibacteriano

Antes de cualquier tratamiento empírico, se debe considerar el espectro antibacteriano de imipenem/cilastatina, especialmente en condiciones que amenazan la vida del paciente. Asimismo, se debe actuar con precaución debido a la sensibilidad limitada de ciertos patógenos (asociados, por ejemplo, con infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos) a imipenem/cilastatina. El uso de imipenem/cilastatina es apropiado para tratar estos tipos de infecciones si el patógeno específico ya ha sido identificado y se sabe que es sensible, o cuando existan razones muy serias para considerar que el patógeno (-s) más probable (-s) responde adecuadamente a este tratamiento. La administración concomitante de este medicamento junto con un agente activo frente al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) puede estar indicada cuando se sospecha o se confirma la participación de infecciones por MRSA en las indicaciones aprobadas. La administración concomitante de un aminoglucósido puede estar indicada cuando se sospecha o se confirma la participación de infecciones por Pseudomonas aeruginosa en las indicaciones aprobadas (véase la sección «Indicaciones»).

Interacción con el ácido valproico

No se recomienda la administración concomitante de imipenem/cilastatina y ácido valproico/valproato sódico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Clostridioides difficile

Con el uso de imipenem/cilastatina, al igual que con casi todos los antibióticos, se han notificado casos de colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa, cuya gravedad puede variar desde formas leves hasta aquellas que ponen en peligro la vida. Es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con imipenem/cilastatina (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con imipenem/cilastatina y administrar tratamiento específico para Clostridioides difficile. No se deben administrar medicamentos que inhiban la peristalsis.

Meningitis

El medicamento Imifors no está recomendado para el tratamiento de la meningitis.

Alteración de la función renal

Imipenem y cilastatina se acumulan en pacientes con función renal reducida. Si la dosis no se ajusta según la función renal, pueden presentarse reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) (véase la sección «Posología y forma de administración» y el subapartado «Sistema nervioso central» a continuación).

Sistema nervioso central

Se han notificado reacciones adversas del SNC como mioclonías, confusión mental o convulsiones, especialmente cuando se han superado las dosis recomendadas según la función renal y el peso corporal. Habitualmente, estos trastornos se observan en pacientes con alteraciones del SNC (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico o antecedentes de convulsiones) y/o en pacientes con alteración de la función renal, en los que puede producirse acumulación del medicamento. Por ello, especialmente en estos pacientes, es esencial seguir estrictamente las dosis y el régimen terapéutico recomendados (véase la sección «Posología y forma de administración»). Debe continuar la terapia con anticonvulsivantes en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Debe tenerse especial precaución con los síntomas neurológicos o convulsiones en niños con factores de riesgo conocidos de convulsiones y en niños que reciben tratamiento concomitante con medicamentos para reducir la intensidad de las convulsiones.

Si durante el tratamiento aparecen temblores focales, mioclonías o convulsiones, los pacientes deben someterse a una evaluación neurológica y recibir tratamiento anticonvulsivante si aún no lo estaban recibiendo. Si los síntomas neurológicos persisten, se debe reducir la dosis del medicamento Imifors o suspenderlo completamente.

El medicamento Imifors no está indicado para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, excepto cuando se realice hemodiálisis dentro de las 48 horas siguientes. En pacientes sometidos a hemodiálisis, el medicamento Imifors solo se recomienda cuando los beneficios terapéuticos esperados superan el riesgo potencial de convulsiones (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sodio

Este medicamento contiene 37,6 mg (1,6 mmol)/dosis de sodio. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes que sigan una dieta con restricción de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de este medicamento en mujeres embarazadas.

En estudios realizados en monos embarazadas se observó toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El medicamento Imifors solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

Imipenem y cilastatina se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna. Por lo tanto, es poco probable que un lactante amamantado reciba cantidades significativas del medicamento. Si es necesario usar el medicamento, se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el niño frente al riesgo potencial asociado con el uso del medicamento.

Fertilidad.

No existen datos sobre el posible efecto del tratamiento con imipenem/cilastatina sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, algunas reacciones adversas (alucinaciones, somnolencia, mareo y vértigo) asociadas con el uso del medicamento pueden afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir o trabajar con maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Dosis

Las recomendaciones de dosis del medicamento Imifors se refieren a la cantidad de imipenem/cilastatina que se administrará.

La dosis diaria del medicamento Imifos se determina teniendo en cuenta el tipo de infección y se distribuye en varias administraciones iguales, considerando el grado de sensibilidad del patógeno(s) y el estado de la función renal del paciente.

Adultos y adolescentes

El régimen de dosificación recomendado para pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 90 ml/min):

• 500 mg/500 mg cada 6 horas, o
• 1000 mg/1000 mg cada 8 horas o cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa sea organismos bacterianos menos sensibles (tales como Pseudomonas aeruginosa) o infecciones muy graves (por ejemplo, en pacientes neutropénicos con fiebre), se recomienda la dosis de 1000 mg/1000 mg cada 6 horas.

La dosis debe reducirse si el aclaramiento de creatinina es < 90 ml/min (ver tabla).

La dosis diaria máxima no debe exceder los 4000 mg/4000 mg por día.

Alteración de la función renal

Para determinar la dosis reducida en adultos con alteración de la función renal, es necesario:

1. Determinar la dosis diaria total (es decir, 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) que normalmente se administra a pacientes con función renal normal.
2. Seleccionar el régimen de administración de la dosis reducida adecuado (ver tabla) según el aclaramiento de creatinina del paciente. Para información sobre la duración de la infusión, véase la sección «Vía de administración y dosis» más adelante.

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min

El medicamento Imifors no debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min si no se les va a realizar hemodiálisis en las próximas 48 horas.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

En el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min que están sometidos a hemodiálisis, se deben utilizar las dosis recomendadas para pacientes con aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min (véase la tabla).

Tanto el imipenem como el cilastatín se eliminan durante la hemodiálisis. El medicamento Imifors debe administrarse inmediatamente después de la sesión de hemodiálisis y posteriormente cada 12 horas tras su finalización. Los pacientes sometidos a hemodiálisis, especialmente aquellos con enfermedades subyacentes del sistema nervioso central (SNC), requieren una observación cuidadosa; la administración del medicamento Imifors en estos pacientes solo se recomienda si el beneficio esperado supera el posible riesgo de aparición de convulsiones (véase la sección «Precauciones de uso»).

Hasta la fecha, existen datos insuficientes sobre el uso del medicamento Imifors en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal normal.

Niños a partir de 1 año de edad

La dosis recomendada para niños mayores de 1 año es de 15/15 o 25/25 mg/kg cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa sea bacterias con menor sensibilidad (como Pseudomonas aeruginosa) o infecciones muy graves (por ejemplo, fiebre en pacientes neutropénicos), se recomienda la dosis de 25/25 mg/kg cada 6 horas.

Niños menores de 1 año de edad

No se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 1 año debido a la insuficiencia de datos clínicos.

Niños con alteraciones de la función renal

No se recomienda el uso del medicamento en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) debido a la insuficiencia de datos clínicos.

Vía de administración

Antes de su uso, el medicamento Imifors debe reconstituirse y luego diluirse.

La dosis de hasta 500 mg/500 mg del medicamento Imifors para administración intravenosa debe administrarse en un periodo de 20–30 minutos. Las dosis superiores a 500 mg/500 mg deben administrarse en un periodo de 40–60 minutos. Si el paciente experimenta náuseas durante la infusión, debe reducirse la velocidad de administración del medicamento.

Reconstitución

Cada frasco está destinado únicamente para uso único.

El contenido de cada frasco debe transferirse a 100 ml de una solución adecuada para infusión (solución de cloruro sódico al 0,9 %). En circunstancias excepcionales, cuando no pueda usarse la solución de cloruro sódico al 0,9 % por razones clínicas, como disolvente puede utilizarse glucosa al 5 %.

Se recomienda añadir aproximadamente 10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % al frasco.

Agitar bien y transferir la suspensión formada al recipiente con la solución para infusión.

ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN NO ES UNA SOLUCIÓN LISTA PARA INFUSIÓN.

Repetir el procedimiento, añadiendo nuevamente 10 ml de la solución para infusión, con el fin de que todo el contenido del frasco pase a la solución para infusión. La mezcla resultante debe agitarse hasta que quede transparente.

La concentración de la solución reconstituida tras este procedimiento es de aproximadamente 5 mg/ml de imipenem y cilastatín.

Las soluciones diluidas deben usarse inmediatamente. El intervalo de tiempo entre el inicio de la reconstitución y la finalización de la infusión intravenosa no debe exceder las 2 horas.

Niños.

Debido a la insuficiencia de datos clínicos, no se recomienda el uso del medicamento Imifors en niños menores de 1 año ni en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación que pueden presentarse son consistentes con el perfil de reacciones adversas; pueden incluir convulsiones, confusión mental, temblor, náuseas, vómitos, hipotensión arterial y bradicardia.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con este medicamento. El fármaco puede eliminarse mediante hemodiálisis. Sin embargo, la eficacia de este procedimiento en casos de sobredosificación no ha sido establecida. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Durante estudios clínicos en los que participaron 1723 pacientes que recibieron imipenem/cilastatina por vía intravenosa, se notificaron las siguientes reacciones adversas sistémicas más frecuentes que posiblemente estuvieron relacionadas con el tratamiento: náuseas (2,0 %), diarrea (1,8 %), vómitos (1,5 %), erupción cutánea (0,9 %), fiebre (0,5 %), hipotensión arterial (0,4 %), convulsiones (0,4 %) (véase la sección «Instrucciones de uso»), mareo (0,3 %), prurito (0,3 %), urticaria (0,2 %), somnolencia (0,2 %); las reacciones adversas locales fueron: flebitis/tromboflebitis (3,1 %), dolor en el lugar de inyección (0,7 %), eritema en el lugar de inyección (0,4 %) e induración venosa (0,2 %); también se observó aumento de los niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina en suero sanguíneo.

Las siguientes reacciones adversas y su frecuencia se determinaron según los resultados de estudios clínicos y la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se clasificaron por órganos y sistemas afectados y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no determinada (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: raras – colitis pseudomembranosa, candidiasis; muy raras – gastroenteritis.

Sistema hematopoyético y del sistema linfático: frecuentes – eosinofilia; poco frecuentes – pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosis; raras – agranulocitosis; muy raras – anemia hemolítica, supresión de la función de la médula ósea.

Sistema inmunitario: raras – reacciones anafilácticas.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuentes – trastornos psiquiátricos, incluyendo alucinaciones y estados de confusión.

Sistema nervioso: poco frecuentes – convulsiones, actividad mioclónica, mareo, somnolencia; raras – encefalopatía, parastesia, temblor focal, alteración del gusto; muy raras – empeoramiento de miastenia grave, cefalea; frecuencia no determinada – agitación, discinesia.

Órganos del oído y del laberinto: raras – pérdida de audición; muy raras – mareo, acúfenos.

Alteraciones cardíacas: muy raras – cianosis, taquicardia, palpitaciones intensas.

Alteraciones vasculares: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – hipotensión arterial; muy raras – sofocos.

Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raras – disnea, hiperventilación, dolor faríngeo.

Tracto gastrointestinal: frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas (las náuseas y/o vómitos relacionados con el medicamento se observan con mayor frecuencia en pacientes con granulocitopenia que en pacientes sin granulocitopenia tratados con el medicamento); raras – cambio de color de los dientes y/o lengua; muy raras – colitis hemorrágica, dolor abdominal, acidez, glossitis, hipertrofia de las papilas linguales, aumento de la salivación.

Alteraciones hepatobiliares: raras – insuficiencia hepática, hepatitis; muy raras – hepatitis fulminante.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea (por ejemplo, exantemática); poco frecuentes – urticaria, prurito; raras – necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa; muy raras – hiperhidrosis, alteraciones en la estructura de la piel.

Aparato musculoesquelético y del tejido conectivo: muy raras – poliartralgia, dolor en la región torácica de la columna vertebral.

Riñón y vías urinarias: raras – insuficiencia renal aguda, oliguria/anuria, poliuria, cambio en el color de la orina (inofensivo, no debe confundirse con hematuria). La participación del medicamento en los cambios de la función renal es difícil de evaluar, ya que generalmente estaban presentes factores que predisponían a la azotemia prerrenal o al deterioro de la función renal.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras – prurito genital.

Alteraciones generales y en el sitio de administración: poco frecuentes – fiebre, dolor local e induración en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección; muy raras – molestias en el área torácica, astenia/debilidad.

Estudios de laboratorio: frecuentes – aumento de los niveles de transaminasas en suero sanguíneo, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en suero sanguíneo; poco frecuentes – prueba directa de Coombs positiva, prolongación del tiempo de protrombina, disminución de hemoglobina, aumento de bilirrubina en suero sanguíneo, aumento de creatinina en suero sanguíneo, aumento del nitrógeno ureico en sangre.

Niños mayores de 3 meses

Durante estudios con la participación de 178 niños mayores de 3 meses, se notificaron reacciones adversas completamente similares a las observadas en pacientes adultos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No congelar las soluciones reconstituidas del medicamento.

El período de validez de las soluciones reconstituidas se indica en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Incompatibilidades.

El medicamento es químicamente incompatible con los lactatos (sales del ácido láctico), por lo tanto no debe diluirse con disolventes que los contengan. No obstante, el medicamento puede administrarse a través del mismo sistema intravenoso por el que se infunden soluciones de lactato.

El medicamento Imifors para administración intravenosa no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos especificados en el apartado «Reconstitución».

Envase.

Polvo en vial de vidrio, con tapón de goma y cubierta de aluminio con componente «flip-off», 1 vial por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. «Venus Remedies Limited».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri ERIP Phase 1 Extension Batoli Kalan, Solan, Baddi, 173205, India.

Solicitante. Ananta Medicare Ltd.

Domicilio del solicitante y/o representante del solicitante.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.