Imifors

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU IMIFORS (IMIFORS)

Skład:

Substancje czynne: imipenem i cylostatin;

1 butelka zawiera imipenemu monohydrat w przeliczeniu na bezwodny imipenem 500 mg, cylostatinu sodu w przeliczeniu na cylostatin 500 mg;

Substancja pomocnicza: sodowy wodorowęglan.

Postać leku. Proszek do sporządzania roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek od białego do jasnożółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Karbapenemy. Kod ATC J01D H51.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Lek Imifors składa się z dwóch składników: imipenemu i cylostatinu sodowego w stosunku wagowym 1:1.

Imipenem, inaczej nazywany N-formamidoyl-tienamycyną, jest półsyntetyczną pochodną tienamycyny — związku wyjściowego produkowanego przez bakterię nitkowatą Streptomyces cattleya.

Imipenem wykazuje działanie bakteriobójcze, hamując syntezę ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP).

Cylostatin sodowy to inhibitor działający konkurencyjnie, odwracalnie i specyficznie na dehydropeptydazę-I, enzym nerkowy metabolizujący i inaktywujący imipenem. Nie wykazuje on naturalnej aktywności przeciwbakteryjnej i nie wpływa na działanie przeciwbakteryjne imipenemu.

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką (FK/FD)

Tak jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, czas, w którym stężenie imipenemu przekracza minimalne stężenie hamujące (T > MIC), jest parametrem najlepiej korelującym z efektywnością terapii.

Mechanizm oporności

Oporność na imipenem może wynikać z następujących przyczyn:

• zmniejszonej przenikalności zewnętrznej błony bakterii Gram-ujemnych (spowodowanej obniżoną produkcją poryn);
• aktywnego wydzielania imipenemu z komórki przez pompę efloksową;
• obniżonego powinowactwa imipenemu do białek wiążących penicylinę (PBP);
• imipenem jest odporny na hydrolizę przez większość beta-laktamaz, w tym penicylinazy i cefalosporynazy produkowane przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, z wyjątkiem stosunkowo rzadkich beta-laktamaz hydrolizujących karbapenemy. Organizmy oporne na inne karbapenemy wykazują zazwyczaj krzyżową oporność na imipenem. Nie występuje krzyżowa oporność na poziomie celu działania między imipenemem a antybiotykami chinolonowymi, aminoglikozydami, makrolidami ani tetracyklinami.

Granice wrażliwości

Europejski Komitet ds. Określania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) ustalił poniższe granice MIC dla imipenemu (wersja 12.0 z dnia 01.01.2022):

1 Niska naturalna aktywność imipenemu wobec Morganella morganii, Proteus spp. oraz Providencia spp. wymaga wysokiego narażenia na imipenem.

2 Odporność izolatów jest zjawiskiem rzadkim lub nie została jeszcze zgłoszona. Wyniki identyfikacji oraz testów wrażliwości mikroorganizmów na leki przeciwbakteryjne uzyskane dla każdego izolatu należy potwierdzić, a izolat przesłać do laboratorium referencyjnego.

3 Graniczne wartości niezwiązane z żadnym szczepem zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu określonych gatunków według wartości MIC. Wartości te przeznaczone są wyłącznie do stosowania w odniesieniu do gatunków nie wymienionych w przeglądzie granicznych wartości związanych ze szczepem lub w przypisach.

Wrażliwość

Rozprzestrzenienie nabytej oporności może się różnić w zależności od regionu i czasu dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się uzyskanie lokalnych informacji na temat oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby należy skonsultować się z ekspertem, jeśli lokalne rozpowszechnienie oporności jest takie, że skuteczność leku w leczeniu przynajmniej niektórych typów infekcji jest wątpliwa.

Zwykle wrażliwe gatunki:

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (wrażliwy do metycyliny)*, Staphylococcus koagulazo-ujemny (wrażliwy do metycyliny), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, grupa Streptococcus viridans.

Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., w tym S. marcescens.

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie

Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens**, Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.**, Propionibacterium spp.

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne

Bacteroides spp., w tym B. fragilis, grupa Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp., Veillonella spp.

Gatunki, dla których nabyta oporność może stanowić problem:

Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Zespoł Acinetobacter calcoaceticus baumannii, Pseudomonas aeruginosa.

Naturalnie oporne gatunki:

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Enterococcus faecium.

Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Niektóre szczepy zespołu Burkholderia cepacia, Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia (wcześniej Xanthomonas maltophilia, wcześniej Pseudomonas maltophilia).

Inne:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Ureoplasma urealyticum.

* Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na imipenem/cylistatynę.

** Stosowane są graniczne wartości EUCAST niezwiązane ze szczepem.

Farmakokinetyka.

Imipenem

Wchłanianie

U zdrowych ochotników wewnętrzne wlewy dożylne imipenemu/cylistatyny w dawce 500 mg/500 mg przez 20 minut prowadziły do osiągnięcia stężenia imipenemu w osoczu krwi w zakresie od 12 do 20 μg/ml dla dawki 250 mg/250 mg, od 21 do 58 μg/ml – dla dawki 500 mg/500 mg oraz od 41 do 83 μg/ml – dla dawki 1000 mg/1000 mg. Średnie szczytowe stężenie imipenemu w osoczu krwi po podaniu dawek 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg i 1000 mg/1000 mg wynosiło odpowiednio 17, 39 i 66 μg/ml. Stężenie imipenemu w osoczu krwi spadło poniżej 1 μg/ml po 4–6 godzinach.

Rozkład

Łączenie imipenemu z białkami surowicy krwi człowieka wynosi około 20%.

Metabolizm

Po podaniu samodzielnie imipenem jest metabolizowany w nerkach przez dehydropeptydazę-I. Indywidualna regeneracja w moczu wynosiła od 5 do 40%, średnio w kilku badaniach – 15–20%.

Cylistatyna – specyficzny inhibitor enzymu dehydropeptydazy-I – skutecznie hamuje metabolizm imipenemu, dlatego wspólne stosowanie imipenemu i cylistatyny pozwala osiągnąć terapeutyczne stężenie antybakteryjne imipenemu w moczu i osoczu krwi.

Wydalanie

Okres półtrwania wydalania imipenemu z osocza krwi wynosił 1 godzinę. W ciągu 10 godzin około 70% podanego antybiotyku wykrywano w niezmienionej postaci w moczu, dalszego wydalania imipenemu z moczem nie obserwowano. Stężenie imipenemu w moczu w ciągu okresu do 8 godzin po podaniu imipenemu/cylistatyny w dawce 500 mg/500 mg przekraczało 10 μg/ml. Reszta podanej dawki była wydalana z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów, a eliminacja imipenemu z kałem była praktycznie zerowa.

Podczas stosowania leku Imifors według schematu co 6 godzin nie obserwowano akumulacji imipenemu w osoczu krwi ani w moczu u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Cylistatyna

Wchłanianie

Szczytowe stężenie cylistatyny w osoczu krwi po 20-minutowym wlewie dożylnym imipenemu/cylistatyny wynosiło od 21 do 26 μg/ml dla dawki 250 mg/250 mg, od 21 do 55 μg/ml dla dawki 500 mg/500 mg oraz od 56 do 88 μg/ml dla dawki 1000 mg/1000 mg. Średnie szczytowe stężenie cylistatyny w osoczu krwi po podaniu dawek 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg i 1000 mg/1000 mg wynosiło odpowiednio 22, 42 i 72 μg/ml.

Rozkład

Łączenie cylistatyny z białkami surowicy krwi człowieka wynosi około 40%.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania wydalania cylistatyny z osocza krwi wynosi około 1 godziny. W ciągu 10 godzin po podaniu imipenemu/cylistatyny około 70–80% dawki cylistatyny jest wydalane z moczem w niezmienionej postaci. Po tym czasie cylistatyna nie była wykrywana w moczu. Około 10% wykrywano w postaci metabolitu N-acetylu, który wykazuje działanie hamujące wobec dehydropeptydazy porównywalne z działaniem cylistatyny. Aktywność dehydropeptydazy-I w nerkach wracała do normy krótko po eliminacji cylistatyny z krwiobiegu.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Po pojedynczej dawce dożylnej imipenemu/cylistatyny 250 mg/250 mg pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) dla imipenemu wzrosło odpowiednio 1,1, 1,9 i 2,7 razy u pacjentów z niewielką (klirens kreatyniny (CrCL) 50–80 ml/min/1,73 m²), umiarkowaną (CrCL 30 – < 50 ml/min/1,73 m²) i ciężką (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²) niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), natomiast AUC dla cylistatyny wzrosła odpowiednio 1,6, 2 i 6,2 razy u pacjentów z niewielką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Po pojedynczej dawce dożylnej imipenemu/cylistatyny 250 mg/250 mg podanej 24 godziny po hemodializie, AUC dla imipenemu i cylistatyny była odpowiednio 3,7 i 16,4 razy wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Po wlewie dożylnym leku Imifors wydalanie z moczem, klirens nerkowy oraz klirens osoczowy imipenemu i cylistatyny zmniejszają się wraz ze spadkiem funkcji nerek. Korekta dawki jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka imipenemu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była ustalana. Ze względu na ograniczony zakres metabolizmu wątrobowego imipenemu oczekuje się, że niewydolność wątroby nie będzie wpływać na jego farmakokinetykę. Dlatego nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Średni klirens i objętość rozkładu imipenemu były o około 45% wyższe u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 14 lat) w porównaniu z dorosłymi. AUC dla imipenemu po podaniu dawki imipenemu/cylistatyny 15/15 mg/kg masy ciała u dzieci była o około 30% wyższa niż u dorosłych przyjmujących dawkę 500 mg/500 mg. Przy wyższej dawce ekspozycja po podaniu 25/25 mg/kg imipenemu/cylistatyny dzieciom była o 9% wyższa w porównaniu z ekspozycją u dorosłych przyjmujących dawkę 1000 mg/1000 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 75 lat z normalną funkcją nerek dla ich wieku) farmakokinetyka pojedynczej dawki dożylnej imipenemu/cylistatyny 500 mg/500 mg podanej przez 20 minut była zgodna z oczekiwaniami u pacjentów z niewielką niewydolnością nerek, dla których wszelkie zmiany dawki uznaje się za niepotrzebne. Średnie wartości okresu półtrwania wydalania imipenemu i cylistatyny z osocza krwi wynosiły odpowiednio 91 ± 7 minut i 69 ± 15 minut. Stosowanie wielokrotne nie wpływało na farmakokinetykę imipenemu ani cylistatyny i nie obserwowano żadnego akumulowania się imipenemu/cylistatyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Imifors wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych oraz dzieci od 1. roku życia:

• skomplikowane infekcje wewnątrzbrzuszne;
• ciężka zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc szpitalne i związane z wentylacją;
• infekcje okołoporodowe i poporodowe;
• skomplikowane infekcje dróg moczowych;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich.

Preparat Imifors można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią towarzyszącą gorączce, której prawdopodobną przyczyną jest infekcja bakteryjna.

Leczenie pacjentów z bakteriamią, która jest związana lub prawdopodobnie związana z którąkolwiek z wyżej wymienionych infekcji.

Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, inne leki z grupy karbapenemów, ostry objaw nadwrażliwości (np. reakcje anafilaktyczne, poważne reakcje skórne) na inne antybiotyki beta-laktamowe (np. penicyliny lub cephalosporyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U pacjentów, którzy stosowali gancyklowir w połączeniu z lekiem Imifors do wstrzykiwania dożylnego, obserwowano napady drgawkowe ogólnoustrojowe. Te leki można stosować łącznie tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko.

Zgłaszano obniżenie stężenia kwasu walproinowego we krwi do poziomów, które mogą być niższe niż poziom terapeutyczny, przy jednoczesnym stosowaniu z karbapenemami. Obniżenie stężenia kwasu walproinowego może prowadzić do niewystarczającej kontroli napadów drgawkowych, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania imipenemu i kwasu walproinowego/walpinatu sodu; należy również rozważyć możliwość zastosowania alternatywnej terapii antybiotykami lub lekami przeciwdrgawkowymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwzakrzepowe doustne

Jednoczesne stosowanie antybiotyków z warfaryną może nasilić ich działanie przeciwzakrzepowe. Otrzymano wiele doniesień o nasileniu działania przeciwzakrzepowego leków przeciwzakrzepowych doustnych, w tym warfaryny, u pacjentów stosujących jednocześnie antybiotyki. Ryzyko może się różnić w zależności od typu infekcji, wieku i ogólnego stanu pacjenta, przez co trudno jest ocenić rolę antybiotyku w nasileniu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Zaleca się częste monitorowanie INR podczas i po jednoczesnym stosowaniu antybiotyków z doustnym lekiem przeciwzakrzepowym.

Jednoczesne stosowanie leku Imifors i probenekidy prowadziło do minimalnego zwiększenia stężenia imipenemu we krwi oraz wydłużenia okresu półtrwania imipenemu we krwi. Wydalanie niezmienionego (nieprzemienionego) imipenemu z moczem zmniejszało się do około 60% dawki, gdy lek Imifors stosowano z probenekydą. Jednoczesne stosowanie leku Imifors i probenekidy podwajało stężenie cylostatinu we krwi oraz okres półtrwania cylostatinu, nie wpływało jednak na wydalanie cylostatinu z moczem.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Ogólne zalecenia

Przy wyborze imipenemu/cilastatynu do leczenia konkretnego pacjenta należy rozważyć stosowność zastosowania antybakteryjnego leku z grupy karbapenemów, biorąc pod uwagę następujące czynniki: ciężkość zakażenia, rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie środki antybakteryjne oraz ryzyko wyboru leczenia zakażeń wywołanych bakteriami opornymi na karbapenemy.

Reakcje nadwrażliwości

Opisywano ciężkie, czasem zakończone śmiercią przypadki reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksji) u pacjentów podczas stosowania antybiotyków β-laktamowych. Reakcje te najprawdopodobniej występują u osób z wywiadem uczulenia na wiele alergenów. Przed rozpoczęciem terapii lekiem należy dokładnie przeanalizować wywiad pacjenta pod kątem występowania reakcji nadwrażliwości na karbapenemy, penicyliny, cefalosporyny, inne antybiotyki β-laktamowe oraz inne alergeny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej podczas stosowania leku należy natychmiast przerwać jego podawanie. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagają natychmiastowego leczenia.

Funkcja wątroby

Podczas leczenia imipenemem/cilastatyną należy dokładnie monitorować funkcje wątroby ze względu na ryzyko toksyczności wątrobowej (wzrost poziomu transaminaz, niewydolność wątroby i ostra postać zapalenia wątroby).

Stosowanie u pacjentów z chorobami wątroby: u pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby należy monitorować funkcje wątroby podczas leczenia imipenemem/cilastatyną. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Badania hematologiczne

Podczas leczenia imipenemem/cilastatyną możliwe jest uzyskanie pozytywnej bezpośredniej lub pośredniej próby Coombsa.

Zakres działania antybakteryjnego

Przed wszelkim leczeniem empirycznym należy wziąć pod uwagę zakres działania antybakteryjnego imipenemu/cilastatynu, szczególnie w stanach stanowiących zagrożenie dla życia pacjenta. Ponadto należy zachować ostrożność ze względu na ograniczoną wrażliwość niektórych patogenów (np. związanych z bakteryjnymi infekcjami skóry i tkanek miękkich) na imipenem/cilastatynę. Stosowanie imipenemu/cilastatynu jest uzasadnione w leczeniu tych typów infekcji, jeśli konkretny patogen został już potwierdzony i jest znany jako wrażliwy, lub gdy istnieją bardzo poważne powody, by sądzić, że najbardziej prawdopodobny patogen (-y) nadaje się do takiego leczenia. Stosowanie współbieżne tego leku w celu leczenia Staphylococcus aureus opornego na metycylinę (MRSA) może być wskazane, gdy podejrzewa się lub potwierdzono udział infekcji MRSA w zatwierdzonych wskazaniach. Stosowanie współbieżne aminoglikozydów może być wskazane, gdy podejrzewa się lub potwierdzono udział infekcji Pseudomonas aeruginosa w zatwierdzonych wskazaniach (patrz sekcja „Wskazania”).

Interakcja z kwasem walproinowym

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania imipenemu/cilastatynu i kwasu walproinowego/walproinianu sodu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Clostridioides difficile

Podczas stosowania imipenemu/cilastatynu, jak i większości innych antybiotyków, opisywano rozwój kolitu wywołanego antybiotykami i kolitu pseudomembranoznego, którego ciężkość może wahać się od łagodnej do stanów zagrażających życiu. Ważne jest, aby rozważyć możliwość tego rozpoznania u pacjentów, u których pojawiła się biegunka podczas lub po stosowaniu imipenemu/cilastatynu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Należy rozważyć możliwość przerwania terapii imipenemem/cilastatyną i zastosowanie specyficznego leczenia Clostridioides difficile. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę.

Meningitis

Lek Imifors nie jest zalecany w leczeniu zapalenia opon mózgowych.

Naruszenie funkcji nerek

Imipenem i cilastatyna gromadzą się u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Jeśli dawkę nie dostosowano odpowiednio do funkcji nerek, mogą wystąpić reakcje niepożądane ze strony OUN (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcja „Ośrodkowy układ nerwowy” poniżej).

Ośrodkowy układ nerwowy

Opisywano reakcje niepożądane ze strony OUN, takie jak mioklonie, dezorientacja lub drgawki, szczególnie w przypadkach, gdy przekroczono zalecane dawki zależne od funkcji nerek i masy ciała. Takie zaburzenia występowały zazwyczaj u pacjentów z uszkodzeniem OUN (np. uraz mózgu lub wywiad drgawek) i/lub u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których możliwe jest kumulowanie leku w organizmie. W związku z tym, szczególnie u takich pacjentów, konieczne jest ścisłe przestrzeganie zalecanych dawek i trybu leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z wywiadem drgawek należy kontynuować leczenie przeciwdrgawkowe.

Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy neurologiczne lub drgawki u dzieci z znanymi czynnikami ryzyka drgawek oraz u dzieci otrzymujących leczenie wspomagające zmniejszające nasilenie drgawek.

W przypadku wystąpienia podczas stosowania leku drżeniem lokalnym, mioklonii lub napadów drgawkowych, pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu i, jeśli wcześniej nie było przepisane, należy rozpocząć leczenie przeciwdrgawkowe. Jeśli objawy zaburzeń ze strony OUN utrzymują się, należy zmniejszyć dawkę leku Imifors lub całkowicie go odstawić.

Lek Imifors nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z klirem kreatyniny < 15 ml/min, z wyjątkiem przypadków, gdy w ciągu 48 godzin zostanie przeprowadzona dializa. U pacjentów poddawanych dializie lek Imifors zaleca się tylko wtedy, gdy korzyści terapeutyczne przewyższają potencjalne ryzyko wystąpienia drgawek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Sód

Ten lek zawiera 37,6 mg (1,6 mmol)/dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań stosowania leku u kobiet w ciąży.

Podczas badań na małpach w ciąży zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Lek Imifors można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią.

Imipenem i cilastatyna wydzielają się w niewielkich ilościach w mleko matki. Mało prawdopodobne, aby niemowlę karmione piersią otrzymało istotne ilości leku. W razie konieczności stosowania leku należy rozważyć korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem leku dla dziecka.

Niepłodność.

Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu leczenia imipenemem/cilastatyną na płodność mężczyzn lub kobiet.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi maszyn. Jednak niektóre reakcje niepożądane (halucynacje, senność, zawroty głowy i uczucie wiru), związane ze stosowaniem leku, mogą wpływać na zdolność niektórych pacjentów do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Rekomendacje dawkowania leku Imifors odnoszą się do ilości imipenemu/cylostatynu, które należy podać.

Dawkę dobową leku Imifors ustala się, biorąc pod uwagę rodzaj infekcji, i dzieli się ją na kilka równych dawek, uwzględniając stopień wrażliwości patogenu(-ów) oraz stan funkcji nerek pacjenta.

Dorośli i nastolatkowie

Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min):

• 500 mg/500 mg co 6 godzin lub
• 1000 mg/1000 mg co 8 godzin lub co 6 godzin.

W leczeniu infekcji, których prawdopodobną lub potwierdzoną przyczyną są mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa) oraz bardzo ciężkich infekcji (np. u pacjentów z neutropenią i gorączką) zaleca się dawkę 1000 mg/1000 mg co 6 godzin.

Dawkę należy zmniejszyć, jeśli klirens kreatyniny < 90 ml/min (patrz tabela).

Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 4000 mg/4000 mg na dobę.

Upośledzenie funkcji nerek

Aby określić zmniejszoną dawkę dla dorosłych pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek, należy:

1. Określić całkowitą dawkę dobową (tj. 2000/2000, 3000/3000 lub 4000/4000 mg), którą zazwyczaj stosuje się u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.
2. Dobrać odpowiedni schemat podawania zmniejszonej dawki (patrz tabela) zgodnie z klirens kreatyniny pacjenta. Informacje dotyczące czasu trwania wlewu znajdują się poniżej w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z klirem kreatyniny < 15 ml/min

Nie należy podawać leku Imifors pacjentom z klirem kreatyniny < 15 ml/min, jeśli w ciągu najbliższych 48 godzin nie będą oni poddawani hemodializie.

Pacjenci poddawani hemodializie

W leczeniu pacjentów z klirem kreatyniny < 15 ml/min, którzy są poddawani hemodializie, stosuje się dawki zalecane dla pacjentów z klirem kreatyniny 15–29 ml/min (patrz tabela).

Tak imipenem, jak i sylostatyna są usuwane podczas hemodializy. Lek Imifors należy podać pacjentowi bezpośrednio po sesji hemodializy, a następnie podawać co 12 godzin po jej zakończeniu. Pacjenci poddawani hemodializie, a zwłaszcza ci, u których chorobą podstawową jest choroba ośrodkowego układu nerwowego, wymagają starannego obserwowania; lek Imifors należy przepisywać tym pacjentom tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko wystąpienia drgawek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dotychczas brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku Imifors u pacjentów poddawanych dializie peritonealnej, dlatego nie zaleca się stosowania go w leczeniu tej grupy pacjentów.

Niewydolność wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym z prawidłową funkcją nerek.

Dzieci powyżej 1 roku życia

Dzieciom powyżej 1 roku życia zalecana dawka wynosi 15/15 lub 25/25 mg/kg co 6 godzin.

W leczeniu infekcji, których ustaloną lub prawdopodobną przyczyną są mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa), oraz bardzo ciężkich infekcji (np. u pacjentów z gorączką i neutropenią) zaleca się dawkę 25/25 mg/kg co 6 godzin.

Dzieci poniżej 1 roku życia

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na niewystarczającą ilość danych klinicznych.

Dzieci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie zaleca się stosowania leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl) ze względu na niewystarczającą ilość danych klinicznych.

Sposób podania

Przed podaniem lek Imifors należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć.

Dawkę nie przekraczającą 500 mg/500 mg leku Imifors do wstrzykiwania dożylnej należy podawać w ciągu 20–30 minut. Dawkę przekraczającą 500 mg/500 mg należy podawać w ciągu 40–60 minut. Jeśli u pacjenta podczas infuzji wystąpi nudności, należy zmniejszyć szybkość wstrzykiwania leku.

Rozpuszczenie

Każdy fiolka przeznaczona jest tylko do jednorazowego użytku.

Zawartość każdej fiolki należy przenieść do 100 ml odpowiedniego roztworu do infuzji (0,9 % roztwór chlorku sodu). W wyjątkowych sytuacjach, gdy z przyczyn klinicznych nie można zastosować 0,9 % roztworu chlorku sodu, jako rozpuszczalnik można zastosować 5 % roztwór glukozy.

Zaleca się dodanie około 10 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do fiolki.

Dobrze wstrząsnąć i przenieść powstałą zawiesinę do pojemnika z roztworem do infuzji.

OSTRZEŻENIE: ZAWIESINA NIE JEST GOTOWYM ROZTWOREM DO INFUZJI.

Powtórzyć procedurę, dodając ponownie 10 ml roztworu do infuzji, aby cały zawartość fiolki przeniosła się do roztworu do infuzji. Uzyskaną mieszaninę należy wstrząsać, aż stanie się przezroczysta.

Stężenie otrzymanego roztworu po powyższej procedurze wynosi około 5 mg/ml imipenemu i sylostatynie.

Rozcieńczone roztwory należy stosować natychmiast. Odstęp czasu między rozpoczęciem rozpuszczania a zakończeniem wlewu dożylnej infuzji nie powinien przekraczać 2 godzin.

Dzieci.

Ze względu na niewystarczającą ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania leku Imifors u dzieci poniżej 1 roku życia oraz u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl) (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania, które mogą wystąpić, są zgodne z profilem działań niepożądanych; mogą one obejmować drgawki, dezorientację, drżenie, nudności, wymioty, hipotensję tętniczą, bradykardię.

Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania lekiem. Lek jest usuwany podczas hemodializy. Jednak skuteczność tej procedury w przypadku przedawkowania nie została ustalona. Leczenie jest objawowe.

Efekty uboczne.

W trakcie badań klinicznych, w których wzięło udział 1723 pacjentów otrzymujących wewnątrznie imipenem/cylostatin, zgłaszano następujące najczęstsze efekty uboczne systemowe, które mogły być związane z leczeniem: nudności (2,0%), biegunka (1,8%), wymioty (1,5%), wysypka (0,9%), gorączka (0,5%), hipotensja tętnicza (0,4%), drgawki (0,4%) (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), zawroty głowy (0,3%), swędzenie (0,3%), pokrzywka (0,2%), senność (0,2%); efekty uboczne miejscowe to: zapalenie żył/tromboflebita (3,1%), ból w miejscu iniekcji (0,7%), zaczerwienienie w miejscu iniekcji (0,4%) oraz induracja żyły (0,2%); zarejestrowano również wzrost stężenia transaminaz i fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi.

Poniższe efekty uboczne oraz częstość ich występowania określono na podstawie wyników badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu na rynek. Efekty uboczne zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), rzadko (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

Zakażenia i inwazje: rzadko – kolit pseudomembranozny, kandydoza; bardzo rzadko – gastroenteryt.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: często – eozynofilia; rzadko – pancytopenia, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, trombocytoza; rzadko – agranulocytoza; bardzo rzadko – anemia hemolityczna, supresja szpiku kostnego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – zaburzenia psychiczne, w tym halucynacje i stany dezorientacji.

Zaburzenia układu nerwowego: rzadko – drgawki, aktywność miokloniczna, zawroty głowy, senność; rzadko – encefalopatia, parestezje, drżenie fizjologiczne, zaburzenia smaku; bardzo rzadko – nasilenie ciężkiej miastenii, ból głowy; częstość nieznana – niepokój, dyskinezja.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: rzadko – utrata słuchu; bardzo rzadko – zawroty głowy, szumy w uszach.

Zaburzenia serca: bardzo rzadko – sinica, tachykardia, silne bicie serca.

Zaburzenia naczyniowe: często – tromboflebita; rzadko – hipotensja tętnicza; bardzo rzadko – naparzanie.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo rzadko – duszność, nadwentylacja, ból gardła.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – biegunka, wymioty, nudności (nudności i/lub wymioty związane z lekiem występują częściej u pacjentów z granulocytopenią niż u pacjentów bez granulocytopenii leczonych tym lekiem); rzadko – zmiana koloru zębów i/lub języka; bardzo rzadko – kolit krwotoczny, ból brzucha, zgaga, glosyt, hipertrofia brodawek języka, zwiększone wydzielanie śliny.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe: rzadko – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby; bardzo rzadko – ostra niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka (np. egzantematyczna); rzadko – pokrzywka, swędzenie; rzadko – toksyczny epidermalny zespół martwiczy, obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, erytema multiforme, odłuszczeniowe zapalenie skóry; bardzo rzadko – nadpotliwość, zmiany struktury skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo rzadko – poliartralgia, ból w odcinku piersiowym kręgosłupa.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko – ostra niewydolność nerek, oliguria/anuria, poliuria, zmiana koloru moczu (bezpieczna, nie należy mylić z hematurią). Rola leku w zaburzeniach funkcji nerek jest trudna do oceny, ponieważ zazwyczaj występowały czynniki predysponujące do azotemii przednerkowej lub pogorszenia funkcji nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – swędzenie narządów płciowych.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: rzadko – gorączka, ból miejscowy oraz induracja w miejscu iniekcji, zaczerwienienie w miejscu iniekcji; bardzo rzadko – dyskomfort w okolicy klatki piersiowej, osłabienie/astenia.

Badania: często – wzrost stężenia transaminaz w surowicy krwi, wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi; rzadko – dodatni bezpośredni test Coombsa, wydłużenie czasu protrombinowego, obniżenie stężenia hemoglobiny, wzrost stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi, wzrost stężenia mocznika w surowicy krwi.

Dzieci powyżej 3 miesięcy

W trakcie badań z udziałem 178 dzieci powyżej 3 miesięcy opisywano efekty uboczne całkowicie podobne do tych, które obserwowano u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia ono monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie mrozić odtworzonych roztworów leku.

Okres ważności odtworzonych roztworów podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Niezgodność.

Preparat jest chemicznie niezgodny z lakatanami (solanami kwasu mlekowego), dlatego nie należy go rozpuszczać w rozpuszczalnikach zawierających te substancje. Mimo to, preparat można podawać przez ten sam system dożylny, przez który prowadzona jest infuzja roztworów laktanów.

Lek Imifors do wstrzykiwań dożylnych nie może być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które wymieniono w podsekcji „Odtworzenie”.

Opakowanie.

Proszek w fiolce szklanej zamykanej gumową korką i aluminiową pokrywką z elementem „flip-off”, po 1 fiolce w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. „Venus Remedies Limited”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajhari ERIPR Phase 1 Extension Batali Kalan, Solan, Baddi, 173205, Indie.

Wnioskodawca. Ananta Pharma Ltd.

Adres siedziby wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.