Synerpen

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO SINEPEN (SYNERPEN)

Composizione:

sostanze attive: imipenem e cilastatina sodica;

1 flaconcino contiene: imipenem (sterile) 530,10 mg equivalente a imipenem anidro 500 mg; sale sodica di cilastatina (sterile) 530,70 mg equivalente a cilastatina 500 mg;

sostanza eccipiente: sodio idrobicarbonato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Imipenem e inibitore enzimatico. Codice ATC J01D H51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Synerpen è costituito da due componenti: l’imipenem, il primo rappresentante di una nuova classe di antibiotici β-lattamici – i tienamicini – e il cilastatina sodica, un particolare inibitore enzimatico che blocca il metabolismo dell’imipenem a livello renale e aumenta significativamente la concentrazione di imipenem non modificato nelle vie urinarie. Il rapporto ponderale tra imipenem e cilastatina sodica nel farmaco Synerpen è 1:1.

La classe degli antibiotici tienamicinici, alla quale appartiene l’imipenem, è caratterizzata da uno spettro di attività battericida più ampio rispetto a qualsiasi altro antibiotico finora studiato.

Synerpen è indicato nel trattamento delle infezioni miste causate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi. Synerpen ha dimostrato efficacia nel trattamento di numerose infezioni causate da batteri aerobi e anaerobi gram-positivi e gram-negativi resistenti alle cefalosporine, comprese cefazolina, cefoperazone, cefalotina, cefoxitina, cefotaxime, moxalactam, cefamandolo, ceftazidima e ceftriaxone. Un gran numero di infezioni causate da microrganismi resistenti agli aminoglicosidi (gentamicina, amikacina, tobramicina) e/o alle penicilline (ampicillina, carbenicillina, penicillina-G, ticarcillina, piperacillina, azlocillina, mezlocillina) risponde altresì al trattamento con Synerpen.

Synerpen non è indicato nel trattamento della meningite.

Synerpen è un potente inibitore della sintesi della parete cellulare batterica e, insieme alle più recenti cefalosporine e penicilline, ha un ampio spettro d’azione nei confronti dei microrganismi gram-negativi, ma si distingue per l’elevata attività nei confronti dei microrganismi gram-positivi, precedentemente osservata soltanto negli antibiotici β-lattamici a spettro ristretto. Lo spettro di attività di Synerpen comprende Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, un gruppo eterogeneo e clinicamente problematico di microrganismi, generalmente resistenti ad altri antibiotici.

Synerpen è efficace contro un gran numero di microrganismi, come i ceppi di Serratia e Enterobacter, che sono naturalmente resistenti alla maggior parte degli antibiotici β-lattamici.

Lo spettro di attività di Synerpen è più ampio rispetto a qualsiasi altro antibiotico finora noto e comprende tutti i microrganismi patogeni clinicamente rilevanti. I microrganismi nei confronti dei quali Synerpen è generalmente efficace in vitro includono:

Batteri aerobi gram-negativi

*Specie di Achromobacter, specie di Acinetobacter (in precedenza Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, specie di Alcaligenes, Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia pseudomallei (in precedenza Pseudomonas pseudomallei), Burkholderia stutzeri (in precedenza Pseudomonas stutzeri), specie di Campylobacter, specie di Capnocytophaga, specie di Citrobacter, Citrobacter koseri (in precedenza Citrobacter diversus), Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, specie di Enterobacter, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, specie di Klebsiella, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, specie di Moraxella, Morganella morganii (in precedenza Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di penicillinasii), Neisseria meningitidis, specie di Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, specie di Proteus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, specie di Providencia, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (in precedenza Proteus rettgeri), Providencia stuartii, specie di Pseudomonas, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, specie di Salmonella, Salmonella typhi, specie di Serratia, Serratia proteamaculans (in precedenza Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, specie di Shigella, specie di Yersinia (in precedenza Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis.

*Stenotrophomonas maltophilia (in precedenza Xanthomonas maltophilia, in precedenza Pseudomonas maltophilia) e ceppi di Burkholderia cepacia (in precedenza Pseudomonas cepacia) sono generalmente non sensibili al farmaco Synerpen.

Batteri aerobi gram-positivi

Specie di Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, specie di Nocardia, specie di Pediococcus, Staphylococcus aureus (inclusi ceppi produttori di penicillinasii), Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi produttori di penicillinasii), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus gruppo C, Streptococcus gruppo G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococchi del gruppo Viridans (inclusi ceppi α- e γ-emolitici). Enterococcus faecium e alcuni stafilococchi meticillino-resistenti sono non sensibili al farmaco Synerpen.

Batteri anaerobi gram-negativi

Specie di Bacteroides, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, specie di Fusobacterium, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (in precedenza Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (in precedenza Bacteroides bivius), Prevotella disiens (in precedenza Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (in precedenza Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (in precedenza Bacteroides melaninogenicus), specie di Veillonella.

Batteri anaerobi gram-positivi

Specie di Actinomyces, specie di Bifidobacterium, specie di Clostridium, Clostridium perfringens, specie di Eubacterium, specie di Lactobacillus, specie di Mobiluncus, streptococco microaerofilo, specie di Peptococcus, specie di Peptostreptococcus, specie di Propionibacterium (incluso P. acnes).

Altri

Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Studi in vitro indicano che l’imipenem agisce sinergicamente con gli aminoglicosidi contro alcuni isolati di Pseudomonas aeruginosa.

Farmacocinetica.

In volontari sani, l’infusione endovenosa di Synerpen alla dose di 500 mg per 20 minuti ha determinato livelli plasmatici massimi di imipenem compresi tra 21 e 58 µg/ml. Il tempo di dimezzamento dell’imipenem nel plasma è di 1 ora. Circa il 70% dell’antibiotico somministrato è stato recuperato in forma integra nelle urine entro 10 ore, senza ulteriore escrezione successiva. Con l’uso di Synerpen ogni 6 ore, non si è osservato alcun accumulo di imipenem nel plasma o nelle urine nei pazienti con funzione renale normale. La somministrazione concomitante di Synerpen e probenecide ha determinato un lieve aumento dei livelli plasmatici e del tempo di dimezzamento dell’imipenem. Quando somministrato singolarmente, l’imipenem viene metabolizzato nei reni dalla deidropeptidasi-I. Il recupero urinario individuale è variato tra il 5% e il 40%, con una media del 15-20% in diversi studi. Il legame dell’imipenem alle proteine sieriche umane è di circa il 20%.

La cilastatina, inibitore specifico dell’enzima deidropeptidasi-I, inibisce efficacemente il metabolismo dell’imipenem; pertanto, la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina consente di raggiungere livelli terapeutici antibatterici di imipenem nel plasma e nelle urine. I livelli plasmatici massimi di cilastatina dopo un’infusione endovenosa di 20 minuti di Synerpen alla dose di 500 mg sono risultati compresi tra 21 e 55 µg/ml. Il tempo di dimezzamento della cilastatina nel plasma è di circa 1 ora. Circa il 70-80% della dose di cilastatina viene escreta in forma invariata nelle urine entro 10 ore dopo la somministrazione di Synerpen. Successivamente, la cilastatina non è stata più rilevata nelle urine. Circa il 10% è stato recuperato come metabolita N-acetilato, che esercita un’azione inibitoria sulla deidropeptidasi paragonabile a quella del composto madre. La somministrazione concomitante di Synerpen e probenecide ha determinato un raddoppio del livello plasmatico e del tempo di dimezzamento della cilastatina, senza influire sul recupero urinario della cilastatina.

Il legame della cilastatina alle proteine plasmatiche umane è di circa il 40%.

Insufficienza renale.

Dopo una dose endovenosa singola di Synerpen 250 mg/250 mg, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per l’imipenem è aumentata rispettivamente di 1,1, 1,9 e 2,7 volte in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina (CrCL) 50–80 ml/min/1,73 m²), moderata (CrCL 30–<50 ml/min/1,73 m²) e grave (CrCL <30 ml/min/1,73 m²), rispetto a pazienti con funzione renale normale (CrCL >80 ml/min/1,73 m²); l’AUC per la cilastatina è aumentata rispettivamente di 1,6, 2 e 6,2 volte nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Dopo una dose endovenosa singola di Synerpen 250 mg/250 mg somministrata 24 ore dopo emodialisi, l’AUC per l’imipenem e la cilastatina è risultata rispettivamente 3,7 e 16,4 volte maggiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L’escrezione urinaria, il clearance renale e il clearance plasmatico di imipenem e cilastatina diminuiscono con il ridursi della funzione renale dopo somministrazione endovenosa di Synerpen. È necessaria una correzione della dose nei pazienti con alterata funzione renale.

Insufficienza epatica.

La farmacocinetica dell’imipenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita. A causa del limitato metabolismo epatico dell’imipenem, si prevede che l’insufficienza epatica non influenzi la sua farmacocinetica. Pertanto, non è raccomandata alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica.

Bambini.

Il clearance medio e il volume di distribuzione dell’imipenem sono risultati circa il 45% più elevati nei bambini (età compresa tra 3 mesi e 14 anni) rispetto agli adulti. L’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per l’imipenem dopo somministrazione di una dose di imipenem/cilastatina di 15/15 mg/kg di peso corporeo nei bambini è risultata circa il 30% più alta rispetto all’esposizione negli adulti che ricevono una dose di 500 mg/500 mg. Con una dose più elevata, l’esposizione dopo somministrazione di 25/25 mg/kg di imipenem/cilastatina nei bambini è risultata il 9% superiore rispetto all’esposizione negli adulti che ricevono una dose di 1000 mg/1000 mg.

Pazienti anziani.

In volontari sani anziani (età compresa tra 65 e 75 anni con funzione renale normale per l’età), la farmacocinetica di una dose endovenosa singola di Synerpen 500 mg/500 mg, somministrata per 20 minuti, è risultata coerente con i risultati attesi in pazienti con lieve insufficienza renale, per i quali non si ritiene necessario alcun cambiamento della dose. I valori medi del tempo di dimezzamento plasmatico di imipenem e cilastatina sono stati rispettivamente di 91 ± 7 minuti e 69 ± 15 minuti. La somministrazione ripetuta non ha influenzato la farmacocinetica di imipenem o cilastatina e non è stato osservato alcun accumulo di imipenem/cilastatina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento negli adulti e nei bambini a partire dall'età di 1 anno di infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• infezioni intra-addominali;
• infezioni delle basse vie respiratorie (polmonite grave, compresa polmonite nosocomiale e polmonite associata al ventilatore);
• infezioni intrapartum e post-partum;
• infezioni complicate del tratto urinario e genitale;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• infezioni ossee e articolari;
• setticemia;
• endocardite.

Il farmaco Synerpen può essere utilizzato nel trattamento di pazienti con neutropenia accompagnata da febbre, la cui causa probabile è un'infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o probabilmente associata a una qualsiasi delle infezioni sopra indicate.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del farmaco, ad altri farmaci appartenenti alla classe dei carbapenemi, manifestazioni acute di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, reazioni cutanee gravi) ad altri antibiotici beta-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

In pazienti che assumevano ganciclovir in concomitanza con Synerpen per somministrazione endovenosa, sono state osservate convulsioni generalizzate. L'uso concomitante di questi farmaci è indicato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Durante studi post-marketing, sono state segnalate riduzioni dei livelli plasmatici di acido valproico in seguito all'uso concomitante con carbapenemi, e in alcuni casi sono state riportate convulsioni improvvise. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di imipenem e acido valproico/valproato di sodio; si deve prendere in considerazione l'opportunità di utilizzare terapie alternative con antibiotici o farmaci anticonvulsivanti (vedere sezione «Speciali avvertenze per l'uso»).

Anticoagulanti orali

L'uso concomitante di antibiotici con warfarin può aumentare gli effetti anticoagulanti di quest'ultimo. Il rischio può variare in base al tipo di infezione, all'età e allo stato generale del paziente, rendendo difficile valutare il ruolo esatto dell'antibiotico nell'aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR durante e dopo l'uso concomitante di antibiotici con agenti anticoagulanti orali.

L'associazione concomitante di Synerpen e probenecid ha determinato un lieve aumento della concentrazione plasmatica di imipenem e del suo tempo di emivita plasmatica. L'escrezione urinaria di imipenem attivo (non metabolizzato) risultava ridotta a circa il 60% della dose quando Synerpen veniva somministrato insieme a probenecid. L'uso concomitante di Synerpen e probenecid raddoppiava i livelli plasmatici di cilastatina e il tempo di emivita della cilastatina, ma non aveva alcun effetto sull'escrezione urinaria della cilastatina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sono noti alcuni dati clinici e di laboratorio che indicano una parziale allergenicità crociata del farmaco Synerpen con altri antibiotici β-lattamici, penicilline e cefalosporine. Reazioni gravi (inclusa anafilassi) sono state osservate con l'uso della maggior parte degli antibiotici β-lattamici. Tali reazioni sono più probabili in soggetti con anamnesi di sensibilità a numerosi allergeni. Prima di iniziare la terapia con il farmaco, è necessario esaminare attentamente l'anamnesi del paziente per verificare la presenza di reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri antibiotici β-lattamici e altri allergeni. Se durante il trattamento si sviluppa una reazione allergica, il farmaco deve essere sospeso e devono essere adottate le misure appropriate. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento immediato.

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica a causa del rischio di tossicità epatica (aumento dei livelli di transaminasi, insufficienza epatica ed epatite fulminante).

Nei pazienti con preesistenti malattie epatiche, la funzionalità epatica deve essere monitorata durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è necessario aggiustare la dose. Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, può verificarsi un test di Coombs diretto o indiretto positivo.

Prima di qualsiasi terapia empirica, si deve considerare lo spettro antibatterico dell'imipenem/cilastatina, specialmente in condizioni che mettono a rischio la vita del paziente. Inoltre, si deve prestare attenzione a causa della limitata sensibilità di alcuni patogeni specifici (ad esempio, associati a infezioni batteriche della pelle e dei tessuti molli) all'imipenem/cilastatina. L'uso di imipenem/cilastatina è indicato per il trattamento di questi tipi di infezioni se il patogeno specifico è stato documentato e noto come sensibile, oppure quando vi sono forti motivi per ritenere che il patogeno più probabile (-i) sia suscettibile a questo trattamento. L'uso concomitante di questo farmaco contro Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da MRSA nelle indicazioni approvate.

Non è raccomandato l'uso concomitante di imipenem/cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di un aminoglicoside può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da Pseudomonas aeruginosa nelle indicazioni approvate.

Sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa come complicanze dell'uso di quasi tutti gli antibiotici; la gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. Pertanto, gli antibiotici devono essere usati con cautela in pazienti con anamnesi di malattie gastrointestinali, specialmente coliti. È importante ricordare la possibilità di sviluppare colite pseudomembranosa quando un paziente sviluppa diarrea durante il trattamento con antibiotici. Si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia con imipenem/cilastatina e iniziare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non si devono somministrare farmaci che inibiscono la peristalsi.

Il farmaco Synerpen non è raccomandato per il trattamento della meningite.

L'imipenem-cilastatina si accumula nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Se la dose non viene aggiustata in base alla funzionalità renale, possono verificarsi reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (SNC).

Come con altri antibiotici β-lattamici, durante l'uso del farmaco Synerpen sono stati riportati effetti indesiderati a carico del SNC come mioclonia, confusione mentale o convulsioni, specialmente quando sono state superate le dosi raccomandate in base alla funzionalità renale e al peso corporeo. Tali disturbi si sono generalmente verificati in pazienti con patologie preesistenti del SNC (traumi cranici o anamnesi di convulsioni) e/o in pazienti con funzionalità renale compromessa, nei quali è possibile un'accumulo del farmaco. Per questo motivo, specialmente in questi pazienti, è estremamente importante seguire rigorosamente le dosi e il regime terapeutico raccomandati. La terapia con farmaci anticonvulsivanti deve essere continuata nei pazienti con anamnesi di convulsioni.

Particolare attenzione deve essere prestata ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con noti fattori di rischio di convulsioni o che ricevono terapie concomitanti con farmaci per ridurre l'intensità delle convulsioni.

Se durante il trattamento con il farmaco si manifestano tremore focale, mioclonia o crisi convulsive, il paziente deve essere sottoposto a un esame neurologico e deve essere iniziata una terapia anticonvulsivante, se non già in atto. Se i sintomi a carico del SNC persistono, la dose del farmaco Synerpen deve essere ridotta o il farmaco deve essere sospeso.

Synerpen non è indicato per il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, eccetto nei casi in cui verrà effettuata emodialisi entro 48 ore. Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, Synerpen è raccomandato solo quando i benefici terapeutici attesi superano il rischio potenziale di sviluppo di convulsioni.

Il farmaco Synerpen 500 mg/500 mg contiene 37,6 mg di sodio (1,6 mEq), informazione da considerare nel caso di pazienti sottoposti a dieta controllata o senza sale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza.

Studi su scimmie gravide hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Il farmaco Synerpen può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto.

Allattamento al seno.

L'imipenem e il cilastatin sono escreti in piccole quantità nel latte materno. In caso di necessità di trattamento, si deve valutare il beneficio dell’allattamento al seno per il neonato rispetto al rischio potenziale per il bambino.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati (come allucinazioni, sonnolenza, capogiri e vertigini) associati all'uso del farmaco possono influenzare la capacità di alcuni pazienti di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

Le raccomandazioni posologiche per il medicinale Synerpen si riferiscono alla quantità di imipenem/cilastatina da somministrare.

La dose giornaliera di Synerpen viene determinata in base al tipo di infezione e suddivisa in somministrazioni multiple equidistanti, tenendo conto del grado di sensibilità del(i) patogeno(i) e dello stato della funzionalità renale del paziente.

• Adulti e adolescenti
• La posologia raccomandata per pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min) è la seguente:
• 500 mg/500 mg ogni 6 ore oppure
• 1000 mg/1000 mg ogni 8 ore oppure ogni 6 ore.

Per il trattamento di infezioni la cui causa sia costituita da batteri meno sensibili (ad esempio Pseudomonas aeruginosa) o infezioni molto gravi (ad esempio, pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda la somministrazione della dose di 1000 mg/1000 mg ogni 6 ore.

La dose deve essere ridotta se il clearance della creatinina è < 90 ml/min (vedere tabella 1).

La dose massima giornaliera non deve superare 4000 mg/4000 mg al giorno.

Alterazione della funzionalità renale

Per determinare la dose ridotta nei pazienti adulti con alterazione della funzionalità renale, è necessario:

1. Stabilire la dose giornaliera totale (cioè 2000/2000, 3000/3000 oppure 4000/4000 mg) normalmente somministrata ai pazienti con normale funzionalità renale.
2. Selezionare il regime posologico ridotto appropriato (vedere tabella 1) in base al clearance della creatinina del paziente. Per informazioni sulla durata dell'infusione, vedere più avanti «Modalità di somministrazione».

Tabella 1

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera totale 2000 mg/giorno	Dose giornaliera totale 3000 mg/giorno	Dose giornaliera totale 4000 mg/giorno
≥ 90 (normale)	500 ogni 6 ore	1000 ogni 8 ore	1000 ogni 6 ore
dose ridotta (mg) per pazienti con compromissione della funzionalità renale
< 90 - ≥ 60	400 ogni 6 ore	500 ogni 6 ore	750 ogni 8 ore
< 60 - ≥ 30	300 ogni 6 ore	500 ogni 8 ore	500 ogni 6 ore
< 30 - ≥ 15	200 ogni 6 ore	500 ogni 12 ore	500 ogni 12 ore

Pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min

Synerpen per somministrazione endovenosa non deve essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, se non è prevista emodialisi entro le successive 48 ore.

Pazienti sottoposti ad emodialisi

Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min sottoposti ad emodialisi, si devono utilizzare le dosi raccomandate per i pazienti con clearance della creatinina di 15–29 ml/min (vedere tabella 1).

Sia l’imipenem che il cilastatina vengono eliminati durante l’emodialisi. Il paziente deve ricevere Synerpen immediatamente dopo la sessione di emodialisi e successivamente ogni 12 ore dopo la sua conclusione. I pazienti sottoposti ad emodialisi, e in particolare quelli con patologie preesistenti del sistema nervoso centrale (SNC), richiedono un’osservazione attenta; Synerpen deve essere somministrato a questi pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale di insorgenza di convulsioni (vedere sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di Synerpen nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale; pertanto, non è raccomandato l’uso di questo medicinale in questa categoria di pazienti.

Insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani con normale funzionalità renale.

Bambini di età superiore a 1 anno

La dose raccomandata nei bambini di età > 1 anno è di 15/15 o 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Per il trattamento di infezioni causate da microrganismi meno sensibili (come Pseudomonas aeruginosa) o infezioni particolarmente gravi (ad esempio, pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda la dose di 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Bambini di età inferiore a 1 anno

L’uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 1 anno non è raccomandato a causa della insufficiente disponibilità di dati clinici.

Bambini con compromissione della funzionalità renale

L’uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) non è raccomandato a causa della insufficiente disponibilità di dati clinici.

Modalità di somministrazione

Prima dell’uso, Synerpen deve essere ricostituito e successivamente diluito.

La dose di Synerpen per somministrazione endovenosa non superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione in 20–30 minuti. La dose superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione in 40–60 minuti. Se il paziente manifesta nausea durante l’infusione, è necessario ridurre la velocità di somministrazione del medicinale.

Ricostituzione

Ogni flaconcino è destinato a un solo uso.

Il contenuto di ogni flaconcino deve essere trasferito in 100 ml di soluzione per infusione appropriata (soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio). In circostanze eccezionali, quando la soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio non può essere utilizzata per motivi clinici, come solvente può essere utilizzata la soluzione al 5 % di glucosio.

Si raccomanda di aggiungere circa 10 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio al flaconcino.

Agitare bene e trasferire la sospensione ottenuta nel contenitore con la soluzione per infusione.

AVVERTENZA: LA SOSPENSIONE NON È UNA SOLUZIONE PRONTA PER INFUSIONE.

Ripetere la procedura aggiungendo nuovamente 10 ml di soluzione per infusione, in modo da trasferire completamente il contenuto del flaconcino nella soluzione per infusione. Mescolare la soluzione ottenuta agitandola fino a quando non diventa limpida.

La concentrazione della soluzione ricostituita dopo questa procedura è di circa 5 mg/ml di imipenem e cilastatina.

Le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente. L’intervallo di tempo tra l’inizio della ricostituzione e il completamento dell’infusione endovenosa non deve superare le 2 ore.

Bambini.

Poiché i dati clinici disponibili sono insufficienti, non è raccomandato l’uso di SYNERPEN nei bambini di età inferiore a 1 anno e nei bambini con compromissione della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio che possono verificarsi sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse; possono includere convulsioni, confusione mentale, tremore, nausea, vomito, ipotensione arteriosa, bradicardia.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con questo medicinale. Il medicinale viene eliminato mediante emodialisi. Tuttavia, l’efficacia di questa procedura in caso di sovradosaggio non è stata stabilita. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Quando somministrato per via endovenosa, con imipenem/cilastatina sono state riportate le seguenti reazioni avverse sistemiche più comuni, che potrebbero essere correlate al trattamento: nausea (2,0%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzione cutanea (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione arteriosa (0,4%), convulsioni (0,4%), capogiri (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%); le reazioni avverse locali comprendevano: flebite/tromboflebite (3,1%), dolore nel sito di iniezione (0,7%), eritema nel sito di iniezione (0,4%) e induramento venoso (0,2%); è stato inoltre osservato un aumento dei livelli sierici di transaminasi e fosfatasi alcalina.

Gli effetti indesiderati sono stati classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rari: colite pseudomembranosa, candidiasi; molto rari: gastroenterite.

Sistema emolinfopoietico: comuni: eosinofilia; non comuni: pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi; rari: agranulocitosi; molto rari: anemia emolitica, soppressione del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario: rari: reazioni anafilattiche.

Disturbi psichici: non comuni: disturbi psichici, inclusi allucinazioni e stati di confusione.

Sistema nervoso: non comuni: convulsioni, attività mioclonica, capogiri, sonnolenza; rari: encefalopatia, parestesia, tremore focale, alterazione del gusto; molto rari: peggioramento della grave miastenia, cefalea; frequenza non nota: agitazione, discinesia.

Organi dell'udito e labirinto: rari: perdita dell'udito; molto rari: vertigini, acufeni.

Disturbi cardiaci: molto rari: cianosi, tachicardia, palpitazioni.

Disturbi vascolari: comuni: tromboflebite; non comuni: ipotensione arteriosa; molto rari: vampate.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto rari: dispnea, iperventilazione, dolore alla faringe.

Apparato gastrointestinale: comuni: diarrea, vomito, nausea. Nausea e/o vomito correlate al farmaco si verificano più frequentemente nei pazienti con granulocitopenia rispetto ai pazienti senza granulocitopenia trattati con il farmaco. Rari: variazione del colore dei denti e/o della lingua; molto rari: colite emorragica, dolore addominale, pirosi, glossite, ipertrofia delle papille della lingua, aumento della salivazione.

Disturbi epatobiliari: rari: insufficienza epatica, epatite; molto rari: epatite fulminante.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comuni: eruzioni cutanee (ad esempio esantematiche); non comuni: orticaria, prurito; rari: necrolisi epidermica tossica, angioedema (malattia di Quincke), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa; molto rari: iperidrosi, alterazioni della struttura della pelle.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto rari: poliartralgia, dolore nella regione toracica della colonna vertebrale.

Apparato renale e urinario: rari: insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, variazione del colore delle urine (innocua, non deve essere confusa con ematuria). L'impatto del farmaco Synerpen sulle alterazioni della funzionalità renale è difficile da valutare, poiché solitamente erano presenti fattori predisponenti all'azotemia prerenale o al peggioramento della funzione renale.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: molto rari: prurito genitale.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: non comuni: febbre, dolore locale e indurimento nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione; molto rari: disagio toracico, astenia/debolezza.

Esami di laboratorio: comuni: aumento dei livelli sierici di transaminasi, aumento dei livelli sierici di fosfatasi alcalina; non comuni: test diretto di Coombs positivo, allungamento del tempo di protrombina, riduzione dell'emoglobina, aumento dei livelli sierici di bilirubina, aumento dei livelli sierici di creatinina, aumento dell'azotemia.

Negli studi condotti su bambini di età superiore a 3 mesi sono stati riportati effetti indesiderati del tutto simili a quelli osservati nei pazienti adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

È importante segnalare sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si invita il personale sanitario qualificato a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Synerpen per somministrazione endovenosa è chimicamente incompatibile con i lattati (sali dell'acido lattico); non deve pertanto essere diluito con solventi contenenti lattati. Tuttavia, Synerpen può essere somministrato attraverso lo stesso sistema endovenoso utilizzato per l'infusione di soluzioni di lattato.

Synerpen per somministrazione endovenosa non deve essere miscelato con altri antibiotici.

Confezione.

1 flacone da 30 ml in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Limited /
Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, India /
Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.