Sinergen

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SINEPEN (SYNERPEN)

Composición:

Principios activos: imipenem y cilastatina sódica;

1 frasco contiene imipenem (esteril) 530,10 mg equivalente a imipenem anhidro 500 mg; sal sódica de cilastatina (esteril) 530,70 mg equivalente a cilastatina 500 mg;

Sustancia auxiliar: bicarbonato sódico.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para infusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo de color blanco o amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Imipenem e inhibidor enzimático. Código ATC J01D H51.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

SINERPEN consta de dos componentes: imipenem, el primer representante de una nueva clase de antibióticos β-lactámicos denominados tienamicinas, y cilastatina sódica, un inhibidor específico de una enzima que bloquea el metabolismo del imipenem en los riñones y aumenta significativamente la concentración de imipenem inalterado en las vías urinarias. La relación en peso entre imipenem y cilastatina sódica en el medicamento SINERPEN es de 1:1.

La clase de antibióticos tienamicinas, a la que pertenece el imipenem, se caracteriza por un espectro más amplio de acción bactericida potente que cualquier otro antibiótico estudiado hasta la fecha.

SINERPEN está indicado para el tratamiento de infecciones mixtas causadas por cepas sensibles de bacterias aeróbicas y anaeróbicas. SINERPEN ha demostrado eficacia en el tratamiento de numerosas infecciones provocadas por bacterias grampositivas y gramnegativas aeróbicas y anaeróbicas resistentes a cefalosporinas, incluyendo cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandol, ceftazidima y ceftriaxona. Asimismo, muchas infecciones causadas por microorganismos resistentes a aminoglucósidos (gentamicina, amikacina, tobramicina) y/o penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina-G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina) responden al tratamiento con SINERPEN.

SINERPEN no está indicado para el tratamiento de la meningitis.

SINERPEN es un potente inhibidor de la síntesis de la pared celular bacteriana y, junto con las cefalosporinas y penicilinas más recientes, posee un amplio espectro de acción frente a microorganismos gramnegativos, pero su característica distintiva es su alta actividad frente a bacterias grampositivas, actividad que anteriormente solo se observaba en antibióticos β-lactámicos de espectro estrecho. El espectro de actividad de SINERPEN incluye Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y Bacteroides fragilis, un grupo heterogéneo y clínicamente problemático de patógenos que generalmente son resistentes a otros antibióticos.

SINERPEN es eficaz frente a un gran número de microorganismos, como las especies de Serratia y Enterobacter, que son naturalmente resistentes a la mayoría de los antibióticos β-lactámicos.

El espectro antibacteriano de SINERPEN es más amplio que el de cualquier otro antibiótico conocido hasta la fecha, abarcando todos los microorganismos patógenos clínicamente relevantes. Entre los microorganismos frente a los cuales SINERPEN es generalmente eficaz in vitro se incluyen:

Bacterias aeróbicas gramnegativas

Especies de Achromobacter, especies de Acinetobacter (anteriormente Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, especies de Alcaligenes, Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia pseudomallei (anteriormente Pseudomonas pseudomallei), Burkholderia stutzeri (anteriormente Pseudomonas stutzeri), especies de Campylobacter, especies de Capnocytophaga, especies de Citrobacter, Citrobacter koseri (anteriormente Citrobacter diversus), Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, especies de Enterobacter, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, especies de Klebsiella, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, especies de Moraxella, Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de penicilinasa), Neisseria meningitidis, especies de Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, especies de Proteus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, especies de Providencia, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri), Providencia stuartii, especies de Pseudomonas, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, especies de Salmonella, Salmonella typhi, especies de Serratia, Serratia proteamaculans (anteriormente Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, especies de Shigella, especies de Yersinia (anteriormente Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis.

*Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia, anteriormente Pseudomonas maltophilia) y cepas de Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia) son generalmente insensibles a SINERPEN.

Bacterias aeróbicas grampositivas

Especies de Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, especies de Nocardia, especies de Pediococcus, Staphylococcus aureus (incluyendo cepas productoras de penicilinasa), Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de penicilinasa), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus grupo C, Streptococcus grupo G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans Streptococci (incluyendo cepas α- y γ-hemolíticas). Enterococcus faecium y algunos estafilococos resistentes a la meticilina son insensibles a SINERPEN.

Bacterias anaeróbicas gramnegativas

Especies de Bacteroides, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, especies de Fusobacterium, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (anteriormente Bacteroides bivius), Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (anteriormente Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus), especies de Veillonella.

Bacterias anaeróbicas grampositivas

Especies de Actinomyces, especies de Bifidobacterium, especies de Clostridium, Clostridium perfringens, especies de Eubacterium, especies de Lactobacillus, especies de Mobiluncus, streptococcus microaerofílico, especies de Peptococcus, especies de Peptostreptococcus, especies de Propionibacterium (incluyendo P. acnes).

Otros

Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Estudios in vitro demuestran que el imipenem actúa sinérgicamente con los aminoglucósidos frente a ciertos aislamientos de Pseudomonas aeruginosa.

Farmacocinética.

En voluntarios sanos, la infusión intravenosa de SINERPEN a una dosis de 500 mg durante 20 minutos produjo concentraciones máximas plasmáticas de imipenem entre 21 y 58 μg/ml. El periodo de semivida de eliminación del imipenem en plasma fue de aproximadamente 1 hora. Aproximadamente el 70 % del antibiótico administrado se recuperó sin cambios en la orina durante las primeras 10 horas, sin eliminación adicional posterior. Al administrar SINERPEN cada 6 horas, no se observó acumulación de imipenem en plasma ni en orina en pacientes con función renal normal. La administración conjunta de SINERPEN y probenecida provocó un aumento mínimo en los niveles plasmáticos y en el periodo de semivida del imipenem. Cuando se administra por separado, el imipenem se metaboliza en los riñones por la dehidropeptidasa-I. La recuperación urinaria individual osciló entre el 5 % y el 40 %, con una media del 15-20 % en varios estudios. La unión del imipenem a las proteínas del suero sanguíneo humano es aproximadamente del 20 %.

La cilastatina es un inhibidor específico de la enzima dehidropeptidasa-I, que inhibe eficazmente el metabolismo del imipenem. Por ello, la administración conjunta de imipenem y cilastatina permite alcanzar niveles terapéuticos antibacterianos del imipenem en orina y plasma. Las concentraciones máximas plasmáticas de cilastatina tras una infusión intravenosa de 20 minutos de SINERPEN a una dosis de 500 mg oscilaron entre 21 y 55 μg/ml. El periodo de semivida de eliminación de la cilastatina en plasma es de aproximadamente 1 hora. Aproximadamente entre el 70 % y el 80 % de la dosis de cilastatina se excreta sin cambios en la orina durante las primeras 10 horas tras la administración de SINERPEN. Posteriormente, la cilastatina no se detectó en la orina. Aproximadamente el 10 % se recuperó como metabolito N-acetilado, que ejerce un efecto inhibitorio sobre la dehidropeptidasa comparable al del fármaco original. La administración conjunta de SINERPEN y probenecida duplicó los niveles plasmáticos y el periodo de semivida de la cilastatina, pero no afectó a la recuperación urinaria de esta.

La unión de la cilastatina a las proteínas del suero sanguíneo humano es aproximadamente del 40 %.

Insuficiencia renal.

Tras una dosis única intravenosa de SINERPEN de 250 mg/250 mg, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) del imipenem aumentó 1,1, 1,9 y 2,7 veces en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (CrCL) 50–80 ml/min/1,73 m²), moderada (CrCL 30–<50 ml/min/1,73 m²) y grave (CrCL <30 ml/min/1,73 m²), respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal (CrCL >80 ml/min/1,73 m²). El AUC de la cilastatina aumentó 1,6, 2 y 6,2 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, en comparación con pacientes con función renal normal. Tras una dosis única intravenosa de SINERPEN de 250 mg/250 mg administrada 24 horas después de una hemodiálisis, el AUC del imipenem y la cilastatina fue 3,7 y 16,4 veces mayor, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. La excreción urinaria, el aclaramiento renal y el aclaramiento plasmático del imipenem y la cilastatina disminuyen con la reducción de la función renal tras la administración intravenosa de SINERPEN. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática.

La farmacocinética del imipenem en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada. Debido al limitado metabolismo hepático del imipenem, se espera que la insuficiencia hepática no influya significativamente en su farmacocinética. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos.

El aclaramiento medio y el volumen de distribución del imipenem fueron aproximadamente un 45 % más altos en niños (de 3 meses a 14 años) que en adultos. El AUC del imipenem tras la administración de una dosis de imipenem/cilastatina de 15/15 mg/kg de peso corporal en niños fue aproximadamente un 30 % mayor que la exposición en adultos que recibieron 500 mg/500 mg. Con una dosis más alta, la exposición tras la administración de 25/25 mg/kg de imipenem/cilastatina en niños fue un 9 % mayor que la exposición en adultos que recibieron 1000 mg/1000 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 a 75 años con función renal normal para su edad), la farmacocinética de una dosis única intravenosa de SINERPEN de 500 mg/500 mg administrada durante 20 minutos fue coherente con los resultados esperados en pacientes con insuficiencia renal leve, para los cuales no se consideran necesarios cambios de dosis. Los valores medios del periodo de semivida de eliminación del imipenem y la cilastatina en plasma fueron de 91 ± 7 minutos y 69 ± 15 minutos, respectivamente. La administración repetida no influyó en la farmacocinética del imipenem ni de la cilastatina, y no se observó acumulación de imipenem/cilastatina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento en adultos y niños a partir de 1 año de edad de infecciones causadas por microorganismos sensibles al medicamento:

• infecciones intraabdominales;
• infecciones de las vías respiratorias inferiores (neumonía grave, incluyendo neumonía asociada al hospital y neumonía asociada al ventilador);
• infecciones intraparto y posparto;
• infecciones urinarias complicadas;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;
• infecciones óseas y articulares;
• septicemia;
• endocarditis.

El medicamento SINEPEN puede utilizarse en el tratamiento de pacientes con neutropenia febril, cuya causa probable sea una infección bacteriana.

Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o probablemente asociada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento, a otros medicamentos del grupo de los carbapenémicos, o antecedentes de reacciones alérgicas agudas graves (por ejemplo, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves) a otros antibióticos beta-lactámicos (por ejemplo, penicilinas o cefalosporinas).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

En pacientes que recibieron ganciclovir junto con el medicamento SINEPEN para administración intravenosa, se han observado convulsiones generalizadas. La administración conjunta de estos medicamentos solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Durante estudios poscomercialización, se han notificado disminuciones en los niveles plasmáticos de ácido valproico con el uso concomitante de carbapenémicos, y en algunos casos se han reportado convulsiones súbitas. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de imipenem con ácido valproico/valproato de sodio, y se debe considerar la posibilidad de utilizar un tratamiento alternativo con antibacterianos o medicamentos anticonvulsivantes (ver sección «Instrucciones de uso»).

Anticoagulantes orales

La administración concomitante de antibióticos con warfarina puede potenciar sus efectos anticoagulantes. El riesgo puede variar según el tipo de infección, la edad y el estado general del paciente, por lo que es difícil evaluar el papel exacto del antibiótico en el aumento de la relación internacional normalizada (INR). Se recomienda realizar un monitoreo frecuente de la relación internacional normalizada (INR) durante y después del uso concomitante de antibióticos con anticoagulantes orales.

La administración concomitante de SINEPEN y probenecid provocó un aumento mínimo en la concentración plasmática de imipenem y en su período de semivida plasmática. La excreción urinaria del imipenem activo (no metabolizado) disminuyó hasta aproximadamente el 60 % de la dosis cuando SINEPEN se administró junto con probenecid. La administración concomitante de SINEPEN y probenecid duplicó los niveles plasmáticos de cilastatina y su período de semivida, aunque no tuvo ningún efecto sobre la excreción urinaria de cilastatina.

Características de uso.

Existen datos clínicos y de laboratorio que indican una cierta alergenicidad cruzada parcial entre el medicamento SINEPEN y otros antibióticos β-lactámicos, penicilinas y cefalosporinas. Se han observado reacciones graves (incluyendo anafilaxia) con la administración de la mayoría de los antibióticos β-lactámicos. Es más probable que tales reacciones ocurran en personas con antecedentes de hipersensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento, se debe investigar cuidadosamente el historial del paciente respecto a posibles reacciones de hipersensibilidad a carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, otros antibióticos β-lactámicos y otros alérgenos. Si durante la administración del medicamento se desarrolla una reacción alérgica, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento y adoptarse las medidas adecuadas. Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento de urgencia.

Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina, se debe controlar cuidadosamente la función hepática debido al riesgo de toxicidad hepática (aumento de los niveles de transaminasas, insuficiencia hepática y hepatitis fulminante).

Los pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes deben ser monitorizados en cuanto a la función hepática durante el tratamiento con imipenem/cilastatina. No es necesario ajustar la dosis. Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina puede producirse una prueba de Coombs directa o indirecta positiva.

Antes de cualquier tratamiento empírico, se debe considerar el espectro antibacteriano del imipenem/cilastatina, especialmente en estados que amenacen la vida del paciente. Además, se debe actuar con precaución debido a la sensibilidad limitada de ciertos patógenos (por ejemplo, asociados con infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos) al imipenem/cilastatina. El uso de imipenem/cilastatina es adecuado para tratar estos tipos de infecciones solo si el patógeno específico ya ha sido documentado y se sabe que es sensible, o cuando existan razones muy serias para considerar que el patógeno más probable es susceptible a este tratamiento. La administración concomitante de este medicamento junto con Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) puede estar indicada cuando se sospecha o se ha confirmado la participación de infecciones por MRSA en indicaciones aprobadas.

No se recomienda la administración concomitante de imipenem/cilastatina y ácido valproico/valproato de sodio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de un aminoglucósido puede estar indicada cuando se sospecha o se ha confirmado la participación de infecciones por Pseudomonas aeruginosa en indicaciones aprobadas.

Se ha registrado el desarrollo de colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa como complicaciones tras el uso de casi todos los antibióticos; estas formas pueden variar desde leves hasta aquellas que amenazan la vida del paciente. Por ello, los antibióticos deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales, especialmente colitis. Es importante tener en cuenta la posibilidad de desarrollar colitis pseudomembranosa cuando un paciente desarrolla diarrea durante el tratamiento con antibióticos. Debe considerarse la posibilidad de suspender la terapia con imipenem/cilastatina y comenzar un tratamiento específico para Clostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis.

El medicamento SINEPEN no está recomendado para el tratamiento de la meningitis.

El imipenem/cilastatina se acumula en pacientes con función renal reducida. Si no se ajusta la dosis según la función renal, pueden presentarse reacciones adversas a nivel del sistema nervioso central (SNC).

Como ocurre con otros antibióticos β-lactámicos, durante el uso del medicamento SINEPEN se han descrito efectos adversos a nivel del SNC, tales como mioclonías, confusión mental o convulsiones, especialmente cuando se han superado las dosis recomendadas en función de la función renal y del peso corporal. Habitualmente, estos trastornos se han observado en pacientes con alteraciones del SNC (traumatismos cerebrales o antecedentes de convulsiones) y/o en pacientes con función renal alterada, en los que puede producirse acumulación del medicamento. Por ello, especialmente en estos pacientes, es esencial seguir estrictamente las dosis y el régimen terapéutico recomendados. El tratamiento con anticonvulsivantes debe continuar en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Debe prestarse especial atención a los síntomas neurológicos o convulsiones en niños con factores de riesgo conocidos de convulsiones o que estén recibiendo tratamiento concomitante con medicamentos para reducir la intensidad de las convulsiones.

Si durante el tratamiento con el medicamento aparecen temblor focal, mioclonías o convulsiones, el paciente debe someterse a una evaluación neurológica y debe iniciarse un tratamiento anticonvulsivante si no se ha prescrito previamente. Si los síntomas de alteración del SNC persisten, debe reducirse la dosis del medicamento SINEPEN o suspenderse completamente el tratamiento.

SINEPEN no está indicado para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, excepto en aquellos casos en los que se realice hemodiálisis dentro de las 48 horas siguientes. En pacientes sometidos a hemodiálisis, SINEPEN solo se recomienda cuando los beneficios terapéuticos esperados superan el riesgo potencial de convulsiones.

El medicamento SINEPEN 500 mg/500 mg contiene 37,6 mg de sodio (1,6 mEq), lo cual debe tenerse en cuenta al administrarlo a pacientes que sigan una dieta controlada en sodio (dieta sin sal).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre la administración de este medicamento en mujeres embarazadas.

En estudios realizados en monos embarazadas se observó toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El medicamento SINEPEN puede administrarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

El imipenem y el cilastatina se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna. En caso de necesidad de tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de la lactancia para el niño frente al riesgo potencial para el mismo.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, algunos efectos adversos (como alucinaciones, somnolencia, mareo y vértigo) asociados con el uso del medicamento podrían afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Las recomendaciones de dosis del medicamento Sinerpén se refieren a la cantidad de imipenem/cilastatina que se administrará.

La dosis diaria del medicamento Sinerpén se determina considerando el tipo de infección y se distribuye en varias administraciones iguales, teniendo en cuenta el grado de sensibilidad del patógeno(s) y el estado de la función renal del paciente.

• Adultos y adolescentes
• El régimen de dosificación recomendado para pacientes con función renal normal (clearance de creatinina ≥ 90 ml/min) es el siguiente:
• 500 mg/500 mg cada 6 horas o
• 1000 mg/1000 mg cada 8 horas o cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa establecida o probable sean bacterias menos sensibles (tales como Pseudomonas aeruginosa) y de infecciones muy graves (por ejemplo, en pacientes neutropénicos con fiebre), se recomienda la administración de la dosis de 1000 mg/1000 mg cada 6 horas.

La dosis debe reducirse si el clearance de creatinina es < 90 ml/min (ver tabla 1).

La dosis diaria máxima no debe exceder los 4000 mg/4000 mg por día.

Alteración de la función renal

Para determinar la dosis reducida en adultos con alteración de la función renal, es necesario:

1. Determinar la dosis diaria total (es decir, 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) que normalmente se administra a pacientes con función renal normal.
2. Seleccionar el régimen de administración de la dosis reducida (ver tabla 1) según el clearance de creatinina del paciente. Para información sobre la duración de la infusión, ver más abajo «Vía de administración».

Tabla 1

Depuración de creatinina (ml/min)	Dosis diaria total 2000 mg/día	Dosis diaria total 3000 mg/día	Dosis diaria total 4000 mg/día
≥ 90 (normal)	500 cada 6 horas	1000 cada 8 horas	1000 cada 6 horas
dosis reducida (mg) para pacientes con alteración de la función renal
< 90 - ≥ 60	400 cada 6 horas	500 cada 6 horas	750 cada 8 horas
< 60 - ≥ 30	300 cada 6 horas	500 cada 8 horas	500 cada 6 horas
< 30 - ≥ 15	200 cada 6 horas	500 cada 12 horas	500 cada 12 horas

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min

Sinerepen para administración intravenosa no debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min si no se les va a realizar hemodiálisis en las próximas 48 horas.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

En el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min que estén sometidos a hemodiálisis, se deben utilizar las dosis recomendadas para pacientes con aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min (véase la tabla 1).

Tanto imipenem como cilastatina se eliminan durante la hemodiálisis. Al paciente se le debe administrar Sinerepen inmediatamente después de la sesión de hemodiálisis y posteriormente cada 12 horas tras su finalización. Los pacientes sometidos a hemodiálisis, y especialmente aquellos cuya enfermedad subyacente afecta al sistema nervioso central (SNC), requieren una observación cuidadosa; la administración de Sinerepen a estos pacientes solo se recomienda si el beneficio esperado supera el riesgo potencial de convulsiones (véase la sección «Precauciones de uso»).

Actualmente existen datos insuficientes sobre el uso de Sinerepen en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, por lo que no se recomienda su uso para el tratamiento de esta categoría de pacientes.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal normal.

Niños a partir de 1 año

La dosis recomendada para niños a partir de > 1 año es de 15/15 o 25/25 mg/kg cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa sea probablemente bacterias menos sensibles (como Pseudomonas aeruginosa) o infecciones muy graves (por ejemplo, pacientes neutropénicos con fiebre), se recomienda la dosis de 25/25 mg/kg cada 6 horas.

Niños menores de 1 año

No se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 1 año debido a la insuficiencia de datos clínicos.

Niños con alteración de la función renal

No se recomienda el uso del medicamento en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) debido a la insuficiencia de datos clínicos.

Vía de administración

Antes de la administración de Sinerepen, debe reconstituirse y posteriormente diluirse.

La dosis de hasta 500 mg/500 mg del medicamento Sinerepen para administración intravenosa debe administrarse en 20–30 minutos. La dosis superior a 500 mg/500 mg debe administrarse en 40–60 minutos. Si durante la infusión el paciente experimenta náuseas, debe reducirse la velocidad de administración del medicamento.

Reconstitución

Cada vial está destinado únicamente para uso único.

El contenido de cada vial debe transferirse a 100 ml de una solución adecuada para infusión (solución de cloruro sódico al 0,9 %). En circunstancias excepcionales, cuando por razones clínicas no pueda utilizarse la solución de cloruro sódico al 0,9 %, como disolvente puede emplearse glucosa al 5 %.

Se recomienda añadir aproximadamente 10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % al vial.

Agitar bien y transferir la suspensión formada al recipiente con la solución para infusión.

ADVERTENCIA: LA SUSPENSIÓN NO ES UNA SOLUCIÓN LISTA PARA INFUSIÓN.

Repetir el procedimiento, añadiendo nuevamente 10 ml de solución para infusión, con el fin de transferir todo el contenido del vial a la solución para infusión. La mezcla resultante debe agitarse hasta que se vuelva transparente.

La concentración de la solución reconstituida tras este procedimiento es de aproximadamente 5 mg/ml de imipenem y cilastatina.

Las soluciones diluidas deben usarse inmediatamente. El intervalo de tiempo entre el inicio de la reconstitución y la finalización de la infusión intravenosa no debe exceder las 2 horas.

Niños.

Debido a la insuficiencia de datos clínicos, no se recomienda el uso de SINEREPEN en niños menores de 1 año ni en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación que pueden presentarse son coherentes con el perfil de reacciones adversas; pueden incluir convulsiones, confusión mental, temblores, náuseas, vómitos, hipotensión arterial y bradicardia.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con este medicamento. El fármaco puede eliminarse mediante hemodiálisis. Sin embargo, la eficacia de este procedimiento en caso de sobredosificación no ha sido establecida. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Tras la administración intravenosa de imipenem/cilastatina, se han notificado las siguientes reacciones adversas sistémicas más frecuentes, que podrían estar relacionadas con el tratamiento: náuseas (2,0 %), diarrea (1,8 %), vómitos (1,5 %), erupción cutánea (0,9 %), fiebre (0,5 %), hipotensión arterial (0,4 %), convulsiones (0,4 %), mareo (0,3 %), prurito (0,3 %), urticaria (0,2 %), somnolencia (0,2 %); las reacciones adversas locales fueron: flebitis/tromboflebitis (3,1 %), dolor en el lugar de inyección (0,7 %), eritema en el lugar de inyección (0,4 %) e induración venosa (0,2 %); asimismo, se observó un aumento de los niveles de transaminasas y de fosfatasa alcalina en suero.

Las reacciones adversas se clasifican según clases de órganos y sistemas y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: raras: colitis pseudomembranosa, candidiasis; muy raras: gastroenteritis.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: eosinofilia; poco frecuentes: pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosis; raras: agranulocitosis; muy raras: anemia hemolítica, supresión de la médula ósea.

Alteraciones del sistema inmunitario: raras: reacciones anafilácticas.

Alteraciones de la psique: poco frecuentes: trastornos psiquiátricos, incluyendo alucinaciones y confusión.

Del sistema nervioso: poco frecuentes: convulsiones, actividad mioclónica, mareo, somnolencia; raras: encefalopatía, parésteresia, temblor focal, alteración del gusto; muy raras: empeoramiento de miastenia grave, cefalea; frecuencia desconocida: agitación, discinesia.

Del oído y del laberinto: raras: pérdida de audición; muy raras: vértigo, acúfenos.

Alteraciones cardíacas: muy raras: cianosis, taquicardia, palpitaciones intensas.

Alteraciones vasculares: frecuentes: tromboflebitis; poco frecuentes: hipotensión arterial; muy raras: sofocos.

Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: muy raras: disnea, hiperventilación, dolor faríngeo.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas. Las náuseas y/o vómitos relacionados con el medicamento se observan más frecuentemente en pacientes con granulocitopenia que en pacientes sin granulocitopenia tratados con el medicamento. Raras: cambio de color de los dientes y/o lengua; muy raras: colitis hemorrágica, dolor abdominal, pirosis, glossitis, hiperplasia de las papilas linguales, aumento de la salivación.

Alteraciones hepatobiliares: raras: insuficiencia hepática, hepatitis; muy raras: hepatitis fulminante.

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción (por ejemplo, exantemática); poco frecuentes: urticaria, prurito; raras: necrólisis epidérmica tóxica, angioedema de Quincke, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa; muy raras: hiperhidrosis, alteraciones de la estructura de la piel.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: muy raras: poliartalgia, dolor en la región torácica de la columna vertebral.

De los riñones y del sistema urinario: raras: insuficiencia renal aguda, oliguria/anuria, poliuria, cambio de color de la orina (inofensivo, no debe confundirse con hematuria). El impacto del medicamento SINEPEN sobre la función renal es difícil de evaluar, ya que generalmente estaban presentes factores predisponentes a azotemia prerrenal o a deterioro de la función renal.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy raras: prurito genital.

Alteraciones generales y condiciones en el lugar de administración: poco frecuentes: fiebre, dolor local e induración en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección; muy raras: molestias en el pecho, astenia/debilidad.

Estudios de laboratorio: frecuentes: aumento de los niveles séricos de transaminasas, aumento de los niveles séricos de fosfatasa alcalina; poco frecuentes: prueba directa de Coombs positiva, prolongación del tiempo de protrombina, disminución de hemoglobina, aumento de los niveles séricos de bilirrubina, aumento de los niveles séricos de creatinina, aumento de los niveles séricos de nitrógeno ureico en sangre.

Durante estudios clínicos en niños mayores de 3 meses se notificaron reacciones adversas completamente similares a las observadas en pacientes adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento. Esto permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios cualificados que informen sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar protegido de la luz a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

SINEPEN para administración intravenosa es químicamente incompatible con los lactatos (sales del ácido láctico); no debe diluirse con disolventes que los contengan. Sin embargo, SINEPEN puede administrarse a través del mismo sistema intravenoso por el que se infunden soluciones de lactato.

No se permite mezclar SINEPEN para administración intravenosa con otros antibióticos.

Envase.

1 frasco de 30 ml por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

San Pharmaceutical Industries Limited /
Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, India /
Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.