Imibacid

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE IMIBACID (IMIBACID)

Composizione:

sostanze attive: imipenem e cilastatina;

1 flaconcino contiene 500 mg di imipenem e 500 mg di cilastatina (in forma di cilastatina sodica);

sostanza eccipiente: bicarbonato di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco fino a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Carbapenemi. Imipenem e cilastatina. Codice ATC J01D H51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Imibacid è composto da due componenti: imipenem, il primo rappresentante di una nuova classe di antibiotici β-lattamici – i tienamicini – e cilastatina, un particolare inibitore enzimatico che blocca il metabolismo dell'imipenem a livello renale e aumenta significativamente la concentrazione di imipenem non modificato nelle vie urinarie. La cilastatina è priva di attività antibatterica intrinseca e non influenza l'attività antibatterica dell'imipenem.

Il rapporto ponderale tra imipenem e cilastatina nel farmaco Imibacid è di 1:1.

La classe dei tienamicini, alla quale appartiene l'imipenem, si caratterizza per un ampio spettro di potente attività battericida.

L'imipenem è un potente inibitore della sintesi della parete cellulare batterica ed esercita un'azione battericida nei confronti di un'ampia gamma di microrganismi patogeni sensibili. L'imipenem si è dimostrato efficace nel trattamento di numerose infezioni causate da batteri aerobi e anaerobi, gram-positivi e gram-negativi, resistenti alle cefalosporine, in particolare cefazolina, cefoperazone, cefalotina, cefoxitina, cefotaxime, moxalactam, cefamandolo, ceftazidima e ceftriaxone. Un numero significativo di infezioni causate da microrganismi resistenti agli aminoglicosidi (gentamicina, amikacina, tobramicina) e/o alle penicilline (ampicillina, carbenicillina, penicillina G, ticarcillina, piperacillina, azlocillina, mezlocillina) risponde altresì al trattamento con imipenem. L'imipenem non è indicato per il trattamento della meningite.

L'imipenem, insieme alle cefalosporine e alle penicilline più recenti, ha un ampio spettro d'azione nei confronti dei batteri gram-negativi, ma la sua caratteristica distintiva è l'elevata attività contro i microrganismi gram-positivi, precedentemente osservata soltanto negli antibiotici β-lattamici a spettro ristretto. Lo spettro di attività dell'imipenem comprende Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, un gruppo eterogeneo e clinicamente problematico di agenti patogeni, generalmente resistenti ad altri antibiotici.

L'imipenem è efficace contro un gran numero di microrganismi, come Pseudomonas aeruginosa, specie di Serratia e Enterobacter, che sono naturalmente resistenti alla maggior parte degli antibiotici β-lattamici.

I microrganismi nei confronti dei quali Imibacid è generalmente efficace in vitro includono:

Batteri aerobi gram-negativi

Specie di Achromobacter

Specie di Acinetobacter (precedentemente Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Specie di Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (precedentemente Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (precedentemente Pseudomonas stutzeri)

Specie di Campylobacter

Specie di Capnocytophaga

Specie di Citrobacter

Citrobacter koseri (precedentemente Citrobacter diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Specie di Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Specie di Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Specie di Moraxella

Morganella morganii (precedentemente Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di penicillinasii)

Neisseria meningitidis

Specie di Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Specie di Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Specie di Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (precedentemente Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Specie di Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Specie di Salmonella

Salmonella typhi

Specie di Serratia

Serratia proteamaculans (precedentemente Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Specie di Shigella

Specie di Yersinia (precedentemente Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

* Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia, precedentemente Pseudomonas maltophilia) e ceppi di Burkholderia cepacia (precedentemente Pseudomonas cepacia) sono in generale non sensibili al farmaco Imibacid.

Batteri aerobi gram-positivi

Specie di Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Specie di Nocardia

Specie di Pediococcus

Staphylococcus aureus (inclusi ceppi produttori di penicillinasii)

Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi produttori di penicillinasii)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus gruppo C

Streptococcus gruppo G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (inclusi ceppi α- e γ-emolitici)

Enterococcus faecium e alcuni stafilococchi resistenti alla meticillina sono non sensibili al farmaco Imibacid.

Batteri anaerobi gram-negativi

Specie di Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Specie di Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (precedentemente Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (precedentemente Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (precedentemente Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (precedentemente Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (precedentemente Bacteroides melaninogenicus)

Veillonella spp.

Batteri anaerobi gram-positivi

Specie di Actinomyces

Specie di Bifidobacterium

Specie di Clostridium

Clostridium perfringens

Specie di Eubacterium

Specie di Lactobacillus

Specie di Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Specie di Peptococcus

Specie di Peptostreptococcus

Specie di Propionibacterium (incluso P. acnes)

Altri

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

I test in vitro indicano che l'imipenem agisce in sinergia con gli aminoglicosidi contro alcuni isolati di Pseudomonas aeruginosa.

Farmacocinetica.

In volontari sani, l'infusione endovenosa di imipenem/cilastatina alla dose di 500 mg/500 mg per 20 minuti determina livelli plasmatici massimi di imipenem compresi tra 21 e 58 µg/ml. Il tempo di dimezzamento plasmatico dell'imipenem è di 1 ora. Circa il 70% dell'antibiotico somministrato viene recuperato in forma integra nelle urine entro 10 ore, senza ulteriore escrezione successiva. Con la somministrazione di imipenem/cilastatina ogni 6 ore, non si osserva accumulo di imipenem nel plasma o nelle urine nei pazienti con funzione renale normale. La somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e probenecid determina un lieve aumento dei livelli plasmatici e del tempo di dimezzamento dell'imipenem nel plasma. Quando l'imipenem viene somministrato da solo, viene metabolizzato nei reni dalla diidropeptidasi-I. Il recupero urinario individuale è compreso tra il 5 e il 40%, con una media del 15-20% in diversi studi. Il legame dell'imipenem con le proteine del siero umano è di circa il 20%.

La cilastatina è un inibitore specifico dell'enzima diidropeptidasi-I e inibisce efficacemente il metabolismo dell'imipenem. Pertanto, la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina consente di raggiungere livelli terapeutici antibatterici di imipenem nel plasma e nelle urine. I livelli plasmatici massimi di cilastatina dopo un'infusione endovenosa di 20 minuti di imipenem/cilastatina alla dose di 500 mg/500 mg sono compresi tra 21 e 55 µg/ml. Il tempo di dimezzamento plasmatico della cilastatina è di circa 1 ora. Circa il 70-80% della dose di cilastatina viene escreta in forma invariata nelle urine entro 10 ore dalla somministrazione di imipenem/cilastatina. Successivamente, la cilastatina non viene più rilevata nelle urine. Circa il 10% della cilastatina viene ritrovato sotto forma del metabolita N-acetilato, che inibisce la diidropeptidasi con un'efficacia paragonabile a quella del composto madre. La somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e probenecid determina un raddoppio del livello plasmatico e del tempo di dimezzamento della cilastatina, ma non influenza l'escrezione urinaria della cilastatina.

Il legame della cilastatina con le proteine del siero umano è di circa il 40%.

Insufficienza renale

Dopo una dose endovenosa singola di imipenem/cilastatina 250 mg/250 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'imipenem aumenta rispettivamente di 1,1; 1,9 e 2,7 volte in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) 50–80 ml/min/1,73 m²), moderata (CrCl 30–< 50 ml/min/1,73 m²) e grave (CrCl < 30 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCl > 80 ml/min/1,73 m²). L'AUC della cilastatina aumenta rispettivamente di 1,6; 2 e 6,2 volte nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Dopo una dose endovenosa singola di imipenem/cilastatina 250 mg/250 mg somministrata 24 ore dopo emodialisi, l'AUC di imipenem e cilastatina è rispettivamente maggiore di 3,7 e 16,4 volte rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'escrezione urinaria, il clearance renale e il clearance plasmatico di imipenem e cilastatina dopo somministrazione endovenosa di imipenem/cilastatina diminuiscono parallelamente al ridursi della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale è necessario un aggiustamento della dose.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'imipenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. Considerando il limitato metabolismo epatico dell'imipenem, si prevede che le alterazioni della funzione epatica non influiscano sulla sua farmacocinetica. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzione epatica.

Bambini

Il clearance medio e il volume di distribuzione dell'imipenem sono stati circa il 45% più elevati nei bambini (età da 3 mesi a 14 anni) rispetto agli adulti. L'AUC dell'imipenem dopo somministrazione della dose di imipenem/cilastatina di 15/15 mg/kg di peso corporeo nei bambini è stata circa il 30% più alta rispetto agli adulti che hanno ricevuto la dose di 500 mg/500 mg. Con una dose più elevata, l'esposizione dopo somministrazione di 25/25 mg/kg di imipenem/cilastatina ai bambini è stata del 9% superiore rispetto all'AUC negli adulti che hanno ricevuto la dose di 1000 mg/1000 mg.

Anziani

In volontari anziani sani (età compresa tra 65 e 75 anni con funzione renale normale per la loro età), la farmacocinetica di una dose endovenosa singola di imipenem/cilastatina 500 mg/500 mg, somministrata in 20 minuti, corrisponde ai risultati attesi in pazienti con lievi alterazioni della funzione renale, per i quali non è considerata necessaria la correzione della dose. I valori medi del tempo di dimezzamento plasmatico di imipenem e cilastatina sono stati rispettivamente di 91 ± 7 minuti e 69 ± 15 minuti. La somministrazione ripetuta non ha influenzato la farmacocinetica di imipenem o cilastatina e non è stata osservata alcuna cumulazione di imipenem/cilastatina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età, causate da microrganismi sensibili al medicinale:

• infezioni intra-addominali;
• infezioni delle basse vie respiratorie (polmonite grave, compresa la polmonite nosocomiale e quella associata al ventilatore);
• infezioni intraparto e post-parto;
• infezioni complicate del tratto urinario e genitale;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• infezioni ossee e articolari;
• setticemia;
• endocardite.

Il medicinale Imibacid può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia accompagnata da febbre, la cui causa probabile è un'infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o probabilmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'imipenem, alla cilastatina o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• ipersensibilità ad altri carbapenemi;
• gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazione anafilattica, reazioni cutanee di grado grave) ad altri antibiotici beta-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ganciclovir. In pazienti trattati con ganciclovir in concomitanza con imipenem/cilastatina per somministrazione endovenosa, si sono verificati crisi convulsive generalizzate. Questi medicinali possono essere utilizzati contemporaneamente solo qualora il beneficio atteso superi i possibili rischi.

Acido valproico/valproato di sodio. Sono stati segnalati casi di riduzione dei livelli plasmatici dell'acido valproico al di sotto del range terapeutico in seguito alla somministrazione concomitante con carbapenemi, con possibile perdita del controllo anticonvulsivante e insorgenza improvvisa di crisi convulsive. Pertanto, non è raccomandato l'uso contemporaneo di imipenem e acido valproico/valproato di sodio. Si deve prendere in considerazione un'alternativa terapeutica antibatterica o anticonvulsivante (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed avvertenze particolari»).

Anticoagulanti orali. L'associazione di antibiotici con warfarin può potenziare l'effetto anticoagulante di quest'ultimo. Il rischio può variare in base al tipo di infezione, all'età e allo stato generale del paziente, rendendo difficile la valutazione dell'effetto dell'antibiotico sull'aumento dell'INR (Rapporto Normalizzato Internazionale). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR durante e per un certo periodo dopo la somministrazione concomitante di antibiotici con anticoagulanti orali (vedere paragrafo «Speciali avvertenze ed avvertenze particolari»).

Probenecid. La somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e probenecid ha determinato un lieve aumento della concentrazione plasmatica di imipenem e del suo emivita di eliminazione. L'escrezione urinaria di imipenem attivo (non metabolizzato) risultava ridotta a circa il 60% della dose quando imipenem/cilastatina veniva somministrato con probenecid. La somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e probenecid raddoppiava i livelli plasmatici di cilastatina e il suo emivita di eliminazione, senza tuttavia influire sull'escrezione urinaria della cilastatina.

Bambini. Gli studi sull'interazione sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Recomandazioni generali.

Nella scelta dell’impiego di imipenem/cilastatina per il trattamento di un paziente specifico, è necessario valutare l’opportunità di utilizzare i carbapenemi, considerando fattori quali la gravità dell’infezione, la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e la probabile resistenza dei microrganismi all’imipenem/cilastatina.

Reazioni di ipersensibilità.

Esistono dati clinici e di laboratorio che indicano una certa allergia crociata parziale tra imipenem/cilastatina e altri antibiotici beta-lattamici, come penicilline e cefalosporine. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta letali (reazioni anafilattiche) in pazienti sottoposti a terapia con beta-lattamici. Tali reazioni si verificano più frequentemente in soggetti con anamnesi di sensibilità a diversi allergeni. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario accertare attentamente la presenza di precedenti reazioni di ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri beta-lattamici e altri allergeni (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). In caso di comparsa di una qualsiasi reazione allergica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le misure opportune. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento immediato e di emergenza.

Fegato.

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica a causa del rischio di tossicità epatica (aumento dei livelli di transaminasi, insufficienza epatica ed epatite fulminante).

Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, la funzionalità epatica deve essere monitorata durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è necessario aggiustare la dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, è possibile ottenere un test di Coombs diretto o indiretto positivo.

Spettro antibatterico.

Prima di iniziare qualsiasi terapia empirica, è necessario considerare lo spettro antibatterico dell’imipenem/cilastatina, soprattutto in condizioni che mettono a rischio la vita del paziente. Inoltre, è necessario prestare attenzione alla sensibilità limitata di alcuni patogeni specifici (ad esempio, associati a infezioni batteriche della cute e dei tessuti molli) all’imipenem/cilastatina. L’uso di imipenem/cilastatina è indicato nel trattamento di questi tipi di infezioni solo se il patogeno specifico è stato identificato ed è noto come sensibile all’imipenem/cilastatina, oppure quando vi sono forti motivi per ritenere che il patogeno più probabile sia sensibile a questo trattamento.

L’uso concomitante di questo farmaco contro lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da MRSA nelle indicazioni approvate. L’uso concomitante di un aminoglicoside può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da Pseudomonas aeruginosa nelle indicazioni approvate (vedere il paragrafo «Indicazioni»).

Interazione con l’acido valproico

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Clostridium difficile.

Durante l’uso di imipenem/cilastatina e di quasi tutti gli altri antibiotici, sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento antibiotico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l’interruzione della terapia con imipenem/cilastatina e l’inizio di un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con patologie gastrointestinali, in particolare con colite anamnestica.

Meningite.

L’imipenem/cilastatina non è raccomandato per il trattamento della meningite.

Disfunzione renale.

L’imipenem/cilastatina si accumula nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Possono verificarsi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) se la dose non viene adeguatamente aggiustata in base alla funzionalità renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia» e il sottoparagrafo «SNC» qui sotto).

SNC.

Sono state riportate reazioni avverse a carico del SNC come mioclonie, confusione mentale o convulsioni, specialmente in caso di superamento delle dosi raccomandate, che dipendono dalla funzionalità renale e dal peso corporeo. Tali reazioni si verificano di solito in pazienti con patologie del SNC (ad esempio, lesioni cerebrali o anamnesi di convulsioni) e/o con disfunzione renale, in cui è possibile un’accumulazione del farmaco. Pertanto, a questi pazienti si raccomanda fortemente di seguire rigorosamente le indicazioni posologiche e terapeutiche raccomandate (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). La terapia anticonvulsivante deve essere continuata nei pazienti con anamnesi di convulsioni.

È necessario prestare particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con fattori di rischio noti per lo sviluppo di convulsioni o durante un trattamento concomitante con farmaci che abbassano la soglia convulsiva.

In caso di comparsa di tremore focale, mioclonus o convulsioni durante il trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a valutazione neurologica e deve essere iniziata una terapia anticonvulsivante, se non già in atto. Se i sintomi a carico del SNC persistono, la dose di imipenem/cilastatina deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

I pazienti con una clearance della creatinina (CCr) ≤ 5 ml/min/1,73 m² non devono ricevere imipenem/cilastatina, a meno che non venga avviata emodialisi entro 48 ore. Ai pazienti sottoposti a emodialisi, l’imipenem/cilastatina è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale di insorgenza di convulsioni (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sodio.

Il medicinale Imibacid 500 mg/500 mg contiene 37,6 mg di sodio (1,6 mg-eq), pari al 1,9% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di sodio, pari a 2 g per l’adulto. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza.

Negli studi su scimmie gravide trattate con imipenem/cilastatina è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Imibacid può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto.

Allattamento.

Imipenem e cilastatina sono escreti in piccole quantità nel latte materno. È quindi improbabile che il neonato allattato al seno riceva dosi significative del farmaco. Se necessario l’uso del medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità.

Non sono disponibili dati riguardo al potenziale effetto del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

A causa del rischio di effetti indesiderati come allucinazioni, sonnolenza, capogiri e vertigini, si raccomanda di evitare la guida di veicoli e l’uso di macchinari durante il trattamento con il medicinale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le dosi raccomandate per il medicinale Imibacid si riferiscono alla quantità di imipenem/cilastatina da utilizzare.

La dose giornaliera di Imibacid deve essere stabilita in base al tipo e al grado di gravità dell'infezione, al patogeno (-i) isolato, tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo; la dose deve essere suddivisa in più somministrazioni uguali.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale

Dosi per pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 70 ml/min/1,73 m²) e peso corporeo non inferiore a 70 kg:

• 500 mg/500 mg ogni 6 ore oppure
• 1000 mg/1000 mg ogni 8 ore oppure ogni 6 ore.

Per il trattamento di infezioni la cui causa sia costituita da batteri meno sensibili (come Pseudomonas aeruginosa) o infezioni gravi (ad esempio, pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda la dose di 1000 mg/1000 mg ogni 6 ore.

La dose deve essere ridotta nei pazienti:

• con clearance della creatinina ≤ 70 ml/min/1,73 m² e/o
• con peso corporeo inferiore a 70 kg.

La riduzione della dose in base al peso corporeo è particolarmente importante nei pazienti con peso corporeo notevolmente inferiore a 70 kg e/o con compromissione renale moderata/grave.

La dose giornaliera massima non deve superare 4000 mg/4000 mg al giorno.

La dose per pazienti con peso corporeo inferiore a 70 kg deve essere calcolata secondo la seguente formula:

Peso corporeo effettivo (kg) × dose standard

70 (kg)

Pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale

Per determinare la dose ridotta nei pazienti adulti con compromissione renale, è necessario:

1. Stabilire la dose giornaliera totale (ossia 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) normalmente utilizzata nei pazienti con funzionalità renale normale.
2. Scegliere il regime di somministrazione della dose ridotta appropriato (vedi tab. 1) in base al clearance della creatinina del paziente e alla durata dell'infusione (vedi sezione «Modalità di somministrazione»).

Tabella 1

Dosi di Imibacid per adulti con compromissione renale

e peso corporeo pari o superiore a 70 kg*

Dose giornaliera totale per pazienti con normale funzione renale (mg/giorno)	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)
	41-70	21-40	6-20
	dose in milligrammi (intervallo in ore)
2000/2000	500/500 (8)	250/250 (6)	250/250 (12)
3000/3000	500/500 (6)	500/500 (8)	500/500 (12)**
4000/4000	750/750 (8)	500/500 (6)	500/500 (12)**

* Per i pazienti con un peso corporeo inferiore a 70 kg, la dose prescritta deve essere ridotta proporzionalmente.

** Quando si utilizza la dose di 500 mg/500 mg nei pazienti con una clearance della creatinina (CCr) di 6-20 ml/min/1,73 m², il rischio di sviluppare convulsioni aumenta significativamente.

Imibacid per somministrazione endovenosa non deve essere somministrato ai pazienti con CCr ≤ 5 ml/min/1,73 m² se non è prevista una seduta di emodialisi entro le successive 48 ore.

Emodialisi

Nel trattamento dei pazienti con CCr ≤ 5 ml/min/1,73 m² sottoposti ad emodialisi, si devono utilizzare le dosi raccomandate per i pazienti con CCr di 6-20 ml/min/1,73 m² (vedi tab. 1).

Sia l'imipenem che il cilastatina vengono eliminati durante l'emodialisi. Imibacid deve essere somministrato immediatamente dopo la sessione di emodialisi e successivamente ogni 12 ore dopo il termine della stessa. I pazienti sottoposti ad emodialisi, e in particolare quelli con patologie neurologiche di base, richiedono un'osservazione attenta; l'uso di Imibacid in questi pazienti è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale di sviluppare convulsioni (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Attualmente sono disponibili dati insufficienti sull'uso di imipenem/cilastatina nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale; pertanto, non è raccomandato l'uso di questo farmaco in questa categoria di pazienti.

Insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani con funzionalità renale normale.

Bambini di età superiore a 1 anno

La dose raccomandata nei bambini di età > 1 anno è di 15/15 o 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Per il trattamento di infezioni causate da microrganismi meno sensibili (ad esempio Pseudomonas aeruginosa) o infezioni gravi (ad esempio in pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda una dose di 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

L'uso del farmaco nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) non è raccomandato a causa della scarsità di dati clinici disponibili.

Modalità di somministrazione

Una singola dose di Imibacid per somministrazione endovenosa non superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata in 20-30 minuti. Una singola dose superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata in 40-60 minuti. Se durante l'infusione il paziente manifesta nausea, è necessario ridurre la velocità di somministrazione del farmaco.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

Imibacid per infusione endovenosa è disponibile come polvere sterile in flaconcini contenenti 500 mg di imipenem equivalente e 500 mg di cilastatina equivalente.

Imibacid contiene come tampone il bicarbonato di sodio, che consente di ottenere una soluzione con pH compreso tra 6,5 e 8,5. Queste variazioni di pH non sono clinicamente significative purché la soluzione sia preparata e conservata secondo le istruzioni indicate. Imibacid per somministrazione endovenosa contiene 37,5 mg di sodio (1,6 mg-eq).

La polvere sterile di Imibacid deve essere ricostituita come indicato nella tabella 2. La soluzione ottenuta deve essere agitata fino a ottenere un liquido limpido. Eventuali variazioni del colore della soluzione, da incolore a giallo, non influiscono sull'attività del farmaco.

Tabella 2

Preparazione della soluzione di Imibacid per somministrazione endovenosa

Dose di Imibacid (imipenem/cilastatina)	Volume del solvente necessario (ml)	Concentrazione media approssimativa di Imibacid (mg/ml)
500/500	100	5/5

Preparazione della soluzione Imibacid in fiale da 30 ml

Il contenuto della fiala deve essere sospeso e portato a 100 ml con un appropriato solvente per infusione.

Si raccomanda di aggiungere circa 10 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% alla fiala. In circostanze eccezionali, quando la soluzione di sodio cloruro 0,9% non può essere utilizzata per motivi clinici, come solvente può essere utilizzata glucosio 5%.

Agitare bene e trasferire la sospensione ottenuta in un contenitore con il solvente per infusione.

AVVERTENZA: LA SOSPENSIONE NON È UNA SOLUZIONE PRONTA PER INFUSIONE.

Ripetere la procedura aggiungendo altri 10 ml di solvente per infusione, in modo che tutto il contenuto della fiala passi nella soluzione per infusione. Mescolare agitando fino a quando la soluzione non diventa chiara.

La concentrazione della soluzione ricostituita dopo la procedura sopra descritta è di circa 5 mg/ml di imipenem e cilastatina.

Le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente. L'intervallo tra l'inizio della ricostituzione e il termine dell'infusione endovenosa non deve superare le 2 ore.

Neonati e bambini.

Poiché i dati clinici sono insufficienti, non si raccomanda l'uso di Imibacid nei bambini di età inferiore a 1 anno e nei bambini con compromissione della funzionalità renale (creatinina plasmatica > 2 mg/dl) (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Sovradosaggio.

I sintomi di sovradosaggio che possono manifestarsi sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse; possono includere convulsioni, confusione mentale, tremore, nausea, vomito, ipotensione arteriosa, bradicardia.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento in caso di sovradosaggio di imipenem/cilastatina. L'imipenem/cilastatina viene eliminato mediante emodialisi. Tuttavia, l'utilità di questa procedura in caso di sovradosaggio non è stata stabilita. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sistemiche più comuni, che probabilmente erano correlate al trattamento con imipenem/cilastatina, sono state nausea (2%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzioni cutanee (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione arteriosa (0,4%), convulsioni (0,4%), capogiri (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%).

Le reazioni avverse locali più comuni sono state: flebite/tromboflebite (3,1%), dolore nel sito di iniezione (0,7%), eritema nel sito di iniezione (0,4%) e indurimento venoso (0,2%).

È stato inoltre osservato un aumento dei livelli sierici di transaminasi e fosfatasi alcalina.

Le reazioni avverse sono riportate nella tabella 3 classificate per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Sistemi di organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	raramente	colite pseudomembranosa, candidosi
	molto raramente	gastroenterite
Sangue e sistema linfatico	frequentemente	eosinofilia
	non spesso	pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi
	raramente	agranulocitosi
	molto raramente	anemia emolitica, soppressione della funzione del midollo osseo
Sistema immunitario	raramente	reazioni anafilattiche
Disturbi psichici	non spesso	disturbi psichici, inclusi allucinazioni e stati di confusione mentale
Sistema nervoso	non spesso	convulsioni, attività mioclonica, capogiri, sonnolenza
	raramente	encefalopatia, pararestesia, tremore focale, alterazione del gusto
	molto raramente	peggioramento della miastenia grave, cefalea
	frequenza sconosciuta	agitazione, discinesia
Organi dell'udito e dell'equilibrio	raramente	sordità
	molto raramente	vertigini, acufene
Disturbi cardiaci	molto raramente	cianosi, tachicardia, palpitazioni
Disturbi vascolari	frequentemente	tromboflebite
	non spesso	ipotensione arteriosa
	molto raramente	afflussi di sangue (vasodilatazione)
Sistema respiratorio, torace e mediastino	molto raramente	dispnea, iperventilazione, dolore faringeo
Apparato digerente	frequentemente	diarrea, vomito, nausea (nausea e/o vomito associati a farmaci si verificano più spesso nei pazienti con granulocitopenia rispetto a quelli senza granulocitopenia)
	raramente	modificazione del colore dei denti e/o della lingua
	molto raramente	colite emorragica, dolore addominale, pirosi, glossite, ipertrofia delle papille della lingua, aumento della salivazione
Disturbi epatobiliari	raramente	insufficienza epatica, epatite
	molto raramente	epatite fulminante
Pelle e tessuto sottocutaneo	frequentemente	eruzioni cutanee (ad esempio, esantematiche)
	non spesso	orticaria, prurito
	raramente	necrolisi epidermica tossica, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa
	molto raramente	iperidrosi, alterazioni della struttura della pelle
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	molto raramente	poliartralgia, dolore nella regione toracica della colonna vertebrale
Renali e sistema urinario	raramente	insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, cambiamento del colore delle urine (sicuro, non va confuso con l’ematuria). Il ruolo del medicinale nei cambiamenti della funzione renale è difficile da valutare, poiché di solito erano presenti fattori predisponenti alla azotemia prereneale o al peggioramento della funzione renale
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	molto raramente	prurito genitale
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione	non spesso	febbre, dolore locale e indurimento nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione
	molto raramente	disagio nel torace, astenia/debolezza
Esami diagnostici	frequentemente	aumento dei livelli sierici di transaminasi, aumento dei livelli sierici di fosfatasi alcalina
	non spesso	test diretto di Coombs positivo, allungamento del tempo di protrombina, riduzione dei livelli di emoglobina, aumento dei livelli sierici di bilirubina, aumento dei livelli sierici di creatinina, aumento dell'azotemia

Durante gli studi su imipenem/cilastatina che hanno coinvolto 178 bambini di età ≥ 3 mesi, sono state riportate reazioni avverse del tutto simili a quelle osservate nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio relativo all'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Imibacid per somministrazione endovenosa è chimicamente incompatibile con i lattati (sali dell'acido lattico) e non deve essere diluito con solventi contenenti tali sostanze. Nonostante ciò, Imibacid può essere somministrato attraverso lo stesso sistema endovenoso utilizzato per l'infusione di soluzioni di lattato.

Imibacid per somministrazione endovenosa non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa».

Confezionamento. 1 flacone di polvere per confezione.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Pubblica «Centro Scientifico e Produttivo «Fabbrica Chimico-Farmaceutica di Borsciagov».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Ucraina, 03134, città di Kiev, via Mira, 17.