Имибацид

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИМИБАЦИД (IMIBACID)

Состав:

действующие вещества: имипенем и циластатин;

1 флакон содержит 500 мг имипенема и 500 мг циластатина (в виде циластатина натрия);

вспомогательное вещество: натрия гидрокарбонат.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого или почти белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Карбапенемы. Имипенем и циластатин. Код АТХ J01D H51.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Имбацид состоит из двух компонентов: имипенема — первого представителя нового класса β-лактамных антибиотиков — тиенамидинов, и циластатина — специфического ингибитора фермента, который блокирует метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизменённого имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не обладает собственной антибактериальной активностью и не влияет на антибактериальное действие имипенема.

Соотношение имипенема и циластатина в препарате Имбацид составляет 1:1.

Класс тиенамидиновых антибиотиков, к которому относится имипенем, характеризуется широким спектром мощного бактерицидного действия.

Имипенем является мощным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра чувствительных к нему патогенных микроорганизмов. Имипенем показал свою эффективность при лечении многих инфекций, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными и грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, в частности к цефазолину, цефоперазону, цефалотину, цефоксиму, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму и цефтриаксону. Значительное количество инфекций, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к аминогликозидам (гентамицину, амикацину, тобрамицину) и/или пенициллинам (ампициллину, карбенициллину, пенициллину-G, тикарциллину, пиперациллину, азлоциллину, мезлоциллину), также поддаётся лечению имипенемом. Имипенем не показан для лечения менингита.

Имипенем наряду с современными цефалоспоринами и пенициллинами обладает широким спектром действия в отношении грамотрицательных микроорганизмов, однако его отличительной особенностью является высокая активность в отношении грамположительных микроорганизмов, ранее характерная только для β-лактамных антибиотиков узкого спектра действия. Спектр активности имипенема охватывает Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Bacteroides fragilis — разнообразную и клинически проблемную группу возбудителей, обычно устойчивых к другим антибиотикам.

Имипенем эффективен против большого количества микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, виды Serratia и Enterobacter, которые по своей природе устойчивы к большинству β-лактамных антибиотиков.

К микроорганизмам, к которым Имбацид обычно эффективен in vitro, относятся:

Грамотрицательные аэробные бактерии

Виды Achromobacter

Виды Acinetobacter (ранее — Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Виды Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (ранее — Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (ранее — Pseudomonas stutzeri)

Виды Campylobacter

Виды Capnocytophaga

Виды Citrobacter

Citrobacter koseri (ранее — Citrobacter diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Виды Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Виды Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Виды Moraxella

Morganella morganii (ранее — Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу)

Neisseria meningitidis

Виды Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Виды Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Виды Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (ранее — Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Виды Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Виды Salmonella

Salmonella typhi

Виды Serratia

Serratia proteamaculans (ранее — Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Виды Shigella

Виды Yersinia (ранее — Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

* Stenotrophomonas maltophilia (ранее — Xanthomonas maltophilia, ранее — Pseudomonas maltophilia) и штаммы Burkholderia cepacia (ранее — Pseudomonas cepacia) в целом нечувствительны к препарату Имбацид.

Грамположительные аэробные бактерии

Виды Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Виды Nocardia

Виды Pediococcus

Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу)

Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus группы С

Streptococcus группы G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включая α- и γ-гемолитические штаммы)

Enterococcus faecium и некоторые устойчивые к метициллину стафилококки нечувствительны к препарату Имбацид.

Грамотрицательные анаэробные бактерии

Виды Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Виды Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (ранее — Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (ранее — Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (ранее — Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (ранее — Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (ранее — Bacteroides melaninogenicus)

Veilonella spp.

Грамположительные анаэробные бактерии

Виды Actinomyces

Виды Bifidobacterium

Виды Clostridium

Clostridium perfringens

Виды Eubacterium

Виды Lactobacillus

Виды Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Виды Peptococcus

Виды Peptostreptococcus

Виды Propionibacterium (включая P. acnes)

Другие

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Исследования in vitro показывают, что имипенем действует синергически с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев внутривенная инфузия имипенема/циластатина в дозе 500 мг/500 мг в течение 20 минут приводила к пиковым уровням в плазме имипенема от 21 до 58 мкг/мл. Период полувыведения имипенема из плазмы крови составлял 1 час. Около 70 % введённого антибиотика обнаруживалось в неизменённом виде в моче в течение 10 часов, дальнейшего выведения препарата с мочой не наблюдалось. При применении имипенема/циластатина по схеме каждые 6 часов не наблюдалось накопления имипенема в плазме или моче у пациентов с нормальной функцией почек. Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к минимальному повышению уровней в плазме и периода полувыведения имипенема из плазмы крови. При применении имипенема отдельно он метаболизируется в почках дегидропептидазой-I. Индивидуальное восстановление в моче находилось в диапазоне от 5 до 40 %, в среднем в нескольких исследованиях — 15–20 %. Связывание имипенема с белками сыворотки крови человека составляет около 20 %.

Циластатин — специфический ингибитор фермента дегидропептидазы-I, эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому одновременное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме. Пиковые уровни циластатина в плазме после 20-минутной внутривенной инфузии имипенема/циластатина в дозе 500 мг/500 мг находились в диапазоне от 21 до 55 мкг/мл. Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет около 1 часа. Около 70–80 % дозы циластатина в течение 10 часов после введения имипенема/циластатина выводится в неизменённом виде с мочой. После этого циластатин в моче не обнаруживался. Около 10 % циластатина обнаруживалось в виде метаболита N-ацетила, который оказывает ингибирующее действие на дегидропептидазу, сопоставимое с таковым у исходного препарата. Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к двукратному увеличению уровня в плазме и периода полувыведения циластатина, но не влияло на его выведение с мочой.

Связывание циластатина с белками сыворотки крови человека составляет около 40 %.

Почечная недостаточность

После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) имипенема увеличивалась соответственно в 1,1; 1,9 и 2,7 раза у пациентов с незначительной (клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (КК 30–<50 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой (КК <30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин/1,73 м²), а AUC циластатина увеличивалась соответственно в 1,6; 2 и 6,2 раза у пациентов с незначительной, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг/250 мг, введённой через 24 часа после гемодиализа, AUC имипенема и циластатина была выше соответственно в 3,7 и 16,4 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина после внутривенного введения имипенема/циластатина уменьшается по мере снижения функции почек. Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Учитывая ограниченный объём печеночного метаболизма имипенема, ожидается, что нарушение функции печени не повлияет на его фармакокинетику. Поэтому коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не рекомендуется.

Дети

Средние значения клиренса и объёма распределения имипенема были примерно на 45 % выше у детей (возрастом от 3 месяцев до 14 лет) по сравнению со взрослыми. AUC имипенема после применения дозы имипенема/циластатина 15/15 мг/кг массы тела у детей была примерно на 30 % выше, чем у взрослых, получавших дозу 500 мг/500 мг. При более высокой дозе экспозиция после применения 25/25 мг/кг имипенема/циластатина детьми была на 9 % выше по сравнению с AUC у взрослых, получавших дозу 1000 мг/1000 мг.

Пациенты пожилого возраста

У здоровых пожилых добровольцев (в возрасте от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 500 мг/500 мг, вводимой в течение 20 минут, соответствовала ожидаемым показателям у пациентов с незначительными нарушениями функции почек, для которых коррекция дозы не считается необходимой. Средние значения периода полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляли соответственно 91 ± 7 минут и 69 ± 15 минут. Многократное введение не влияло на фармакокинетику имипенема или циластатина, и накопления имипенема/циластатина не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций у взрослых и детей в возрасте от 1 года, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• внутрибрюшные инфекции;
• инфекции нижних дыхательных путей (тяжелая пневмония, включая госпитальную и связанную с применением аппарата искусственной вентиляции легких пневмонию);
• внутриутробные и послеродовые инфекции;
• осложнённые инфекции мочеполовой системы;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• септицемия;
• эндокардит.

Препарат Имибацид можно применять для лечения пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, вероятной причиной которой является бактериальная инфекция.

Лечение пациентов с бактериемией, ассоциированной или вероятно ассоциированной с любой из вышеуказанных инфекций.

Необходимо учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к имипенему, циластатину или к любому другому компоненту препарата;
• повышенная чувствительность к другим карбапенемам;
• тяжёлые проявления гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция, тяжёлые реакции на кожу) к другим β-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам или цефалоспоринам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ганцикловир. У пациентов, получавших ганцикловир одновременно с имипенемом/циластатином для внутривенного применения, наблюдались генерализованные судороги. Эти препараты можно применять совместно только в случае, когда ожидаемая польза превышает возможные риски.

Вальпроевая кислота/натрия вальпроат. Сообщалось о снижении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови ниже терапевтического диапазона при совместном применении с карбапенемами, что может привести к недостаточному противосудорожному контролю и внезапным судорогам. Поэтому не рекомендуется одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата. Следует рассмотреть альтернативную антибактериальную или противосудорожную терапию (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтное действие. Степень риска может варьировать в зависимости от типа инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибиотика на повышение МНО (международное нормализованное отношение) затруднительно. Рекомендуется проводить частый мониторинг МНО во время и некоторое время после совместного применения антибиотиков с пероральными антикоагулянтами (см. раздел «Особенности применения»).

Пробенецид. Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к незначительному повышению концентрации имипенема в плазме крови и увеличению периода полувыведения имипенема из плазмы крови. Выведение с мочой активного (неметаболизированного) имипенема уменьшалось примерно до 60 % от дозы при применении имипенема/циластатина с пробенецидом. Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида удваивало концентрацию циластатина в плазме крови и период его полувыведения, но не влияло на выведение циластатина с мочой.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Общие рекомендации.

При выборе имипенема/циластатина для лечения конкретного пациента необходимо оценить целесообразность применения карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам и вероятность резистентности возбудителей инфекции к карбапенемам.

Реакции гиперчувствительности.

Существуют клинические и лабораторные данные, указывающие на частичную перекрестную аллергию между имипенемом/циластатином и другими β-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Сообщалось о серьезных и иногда с летальным исходом реакциях гиперчувствительности (анафилактические реакции) у пациентов, получавших терапию бета-лактамами. Эти реакции чаще возникают у лиц с анамнезом чувствительности к нескольким аллергенам. Перед началом терапии препаратом следует тщательно выяснить наличие предыдущих реакций гиперчувствительности на карбапенемы, пенициллины, цефалоспорины, другие бета-лактамы и другие аллергены (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении любой аллергической реакции применение препарата следует немедленно прекратить и принять соответствующие меры. Серьезные анафилактические реакции требуют немедленной неотложной терапии.

Печень.

Во время лечения имипенемом/циластатином необходимо тщательно контролировать функцию печени из-за риска печеночной токсичности (повышение уровня трансаминаз, печеночная недостаточность и молниеносный гепатит).

Пациентам с имеющимися заболеваниями печени следует контролировать функцию печени во время лечения имипенемом/циластатином. Не требуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований.

Во время лечения имипенемом/циластатином возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса.

Антибактериальный спектр.

Перед началом любого эмпирического лечения следует учитывать антибактериальный спектр имипенема/циластатина, особенно при состояниях, угрожающих жизни пациента. Кроме того, следует соблюдать осторожность из-за ограниченной чувствительности специфических патогенов (ассоциированных, например, с бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей) к имипенему/циластатину. Применение имипенема/циластатина целесообразно для лечения этих типов инфекций только в том случае, если конкретный патоген уже документально подтвержден и известен как чувствительный к имипенему/циластатину, или когда имеются очень серьезные основания полагать, что наиболее вероятный патоген (-ы) чувствителен (-ны) к такому лечению.

Совместное применение этого средства против устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) может быть показано, если подозревается или подтверждена участие MRSA-инфекций при утвержденных показаниях. Совместное применение аминогликозида может быть показано, если подозревается или подтверждена участие инфекций Pseudomonas aeruginosa при утвержденных показаниях (см. раздел «Показания»).

Взаимодействие с вальпроевой кислотой

Не рекомендуется одновременное применение имипенема/циластатина и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Clostridium difficile.

При применении имипенема/циластатина и почти всех других антибиотиков сообщалось об антибиотик-ассоциированном колите и псевдомембранозном колите, тяжесть проявлений которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно рассматривать возможность данного диагноза у всех пациентов, у которых во время или после применения антибиотика возникла диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии имипенемом/циластатином и применении специфического лечения Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, угнетающие перистальтику.

Необходимо с осторожностью назначать антибиотики больным с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно с колитом в анамнезе.

Менингит.

Имипенем/циластатин не рекомендован для лечения менингита.

Нарушение функции почек.

Имипенем/циластатин накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Могут возникать побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), если доза не отрегулирована в соответствии с функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «ЦНС» ниже).

ЦНС.

Сообщалось о таких побочных реакциях со стороны ЦНС, как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно при превышении рекомендованных доз, зависящих от функции почек и массы тела. Обычно такие реакции регистрировались у пациентов с нарушениями ЦНС (например, при повреждениях головного мозга или судорогах в анамнезе) и/или у пациентов с нарушениями функции почек, при которых возможна кумуляция препарата в организме. Поэтому таким пациентам настоятельно рекомендуется строго соблюдать рекомендованные схемы дозирования и режим лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Противосудорожную терапию следует продолжать пациентам с анамнезом судорожного расстройства.

Необходимо обратить особое внимание на неврологические симптомы или судороги у детей с известными факторами риска развития судорог или при одновременном лечении лекарственными средствами, снижающими порог судорожной готовности.

Если во время лечения возникают фокальный тремор, миоклонус или судороги, пациентов следует обследовать неврологически и назначить противосудорожную терапию, если она еще не была начата. Если симптомы со стороны ЦНС сохраняются, дозу имипенема/циластатина следует уменьшить или прекратить его применение.

Пациенты с КК ≤ 5 мл/мин/1,73 м² не должны получать имипенем/циластатин, если в течение 48 часов не будет начат гемодиализ. Пациентам, находящимся на гемодиализе, имипенем/циластатин рекомендуется только в том случае, если польза от его применения превышает потенциальный риск возникновения судорог (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Натрий.

Препарат Имибацид 500 мг/500 мг содержит 37,6 мг натрия (1,6 мг-экв), что эквивалентно 1,9 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия, составляющей 2 г для взрослого человека. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения лекарственного средства у беременных женщин не проводились.

В ходе исследований имипенема/циластатина на беременных обезьянах была выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применять Имибацид во время беременности можно только в случае, если ожидаемая польза для беременной превышает возможный риск для плода.

Период кормления грудью.

Имипенем и циластатин выделяются в небольших количествах в грудное молоко. Поэтому маловероятно, что новорожденный, находящийся на грудном вскармливании, получит значительные дозы препарата. В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Данные относительно потенциального влияния лечения имипенемом/циластатином на мужскую или женскую фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая риск возникновения таких побочных явлений, как галлюцинации, сонливость, головокружение, вертиго, следует избегать управления автотранспортом и другими механизмами во время применения препарата.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемые дозы препарата Имипабацид относятся к количеству имипенема/циластатина, которое будет применяться.

Суточную дозу препарата Имипабацид определяют с учетом типа и степени тяжести инфекции, выделенного патогена (-ов), состояния функции почек и массы тела; дозу распределяют на несколько равных введений.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек

Дозы для пациентов с нормальной функцией почек (КК > 70 мл/мин/1,73 м²) и массой тела не менее 70 кг:

• 500 мг/500 мг каждые 6 часов или
• 1000 мг/1000 мг каждые 8 часов или каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, установленной или вероятной причиной которых являются менее чувствительные виды бактерий (такие как Pseudomonas aeruginosa), а также тяжелых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой) рекомендуется применение дозы 1000 мг/1000 мг каждые 6 часов.

Дозу следует снижать для пациентов:

• с КК ≤ 70 мл/мин/1,73 м² и/или
• с массой тела менее 70 кг.

Снижение дозы с учетом массы тела особенно важно для пациентов с массой тела значительно ниже 70 кг и/или с умеренной/тяжелой формой нарушения функции почек.

Максимальная суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки.

Дозу для пациентов с массой тела менее 70 кг определяют по формуле:

Фактическая масса тела (кг) × стандартная доза

70 (кг)

Взрослые пациенты с нарушениями функции почек

Чтобы определить сниженную дозу для взрослых пациентов с нарушениями функции почек, необходимо:

1. Определить общую суточную дозу (т.е. 2000/2000, 3000/3000 или 4000/4000 мг), которую обычно применяют пациентам с нормальной функцией почек.
2. Подобрать необходимый режим введения сниженной дозы (см. табл. 1) в соответствии с клиренсом креатинина пациента и продолжительностью проведения инфузии (см. раздел «Способ применения»).

Таблица 1

Дозы Имипабацида для взрослых пациентов

с нарушениями функции почек и массой тела 70 кг и более*

Общая суточная доза для пациентов с нормальной функцией почек (мг/сут)	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)
	41-70	21-40	6-20
	доза в миллиграммах (интервал в часах)
2000/2000	500/500 (8)	250/250 (6)	250/250 (12)
3000/3000	500/500 (6)	500/500 (8)	500/500 (12)**
4000/4000	750/750 (8)	500/500 (6)	500/500 (12)**

* Пациентам с массой тела менее 70 кг назначенную дозу следует пропорционально снижать.

** При применении дозы 500 мг/500 мг пациентам с КК 6–20 мл/мин/1,73 м² значительно возрастает риск возникновения судорог.

Имипенем/циластатин для внутривенного введения не следует назначать пациентам с КК ≤ 5 мл/мин/1,73 м², если в ближайшие 48 часов им не будет проводиться гемодиализ.

Гемодиализ

При лечении пациентов с КК ≤ 5 мл/мин/1,73 м², находящихся на гемодиализе, применяют дозы, рекомендованные для пациентов с КК 6–20 мл/мин/1,73 м² (см. табл. 1).

И имипенем, и циластатин выводятся во время проведения гемодиализа. Пациенту необходимо вводить Имипенем/циластатин сразу после сеанса гемодиализа, а затем — каждые 12 часов после его окончания. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, и особенно те, у которых основным заболеванием является заболевание ЦНС, требуют тщательного наблюдения; назначать им Имипенем/циластатин рекомендуется только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск возникновения судорог (см. раздел «Особенности применения»).

На сегодняшний день имеется недостаточно данных по применению имипенема/циластатина у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, поэтому его не рекомендуется применять для лечения данной категории пациентов.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек.

Дети от 1 года

Детям в возрасте > 1 года рекомендованная доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, вызванных менее чувствительными видами бактерий (такими как Pseudomonas aeruginosa) или тяжелых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой), рекомендуется применение дозы 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

Не рекомендуется применять препарат детям с нарушением функции почек (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл) из-за недостаточного количества клинических данных.

Способ применения

Одну дозу, не превышающую 500 мг/500 мг препарата Имипенем/циластатин для внутривенного применения, следует вводить в течение 20–30 минут. Одну дозу, превышающую 500 мг/500 мг, следует вводить в течение 40–60 минут. Если у пациента во время инфузии появляется тошнота, необходимо снизить скорость введения препарата.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Имипенем/циластатин для внутривенной инфузии выпускается в виде стерильного порошка в флаконах, содержащих 500 мг эквивалента имипенема и 500 мг эквивалента циластатина.

В состав препарата Имипенем/циластатин в качестве буфера входит натрия бикарбонат, обеспечивающий получение раствора с рН от 6,5 до 8,5. Эти изменения рН не имеют существенного значения, если раствор готовят и хранят в соответствии с указанными рекомендациями. Препарат Имипенем/циластатин для внутривенного применения содержит 37,5 мг натрия (1,6 мг-экв).

Стерильный порошок Имипенем/циластатин следует разводить в соответствии с указаниями в таблице 2. Полученный раствор следует взбалтывать до образования прозрачной жидкости. Вариабельность цвета раствора от бесцветного до жёлтого не влияет на активность препарата.

Таблица 2

Приготовление раствора Имипенем/циластатин для внутривенного введения

Доза Имбацида (имипенем/циластатин)	Необходимый объем растворителя (мл)	Приблизительная средняя концентрация Имбацида (мг/мл)
500/500	100	5/5

Приготовление суспензии Имибацида в флаконах объемом 30 мл

Содержимое флакона следует суспендировать и довести до 100 мл соответствующим инфузионным раствором.

Рекомендуется добавить приблизительно 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида во флакон. В исключительных случаях, когда 0,9 % раствор натрия хлорида по клиническим причинам применять нельзя, в качестве растворителя можно использовать 5 % глюкозу.

Хорошо взболтать и перенести образовавшуюся суспензию в емкость с инфузионным раствором.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: СУСПЕНЗИЯ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ГОТОВЫМ РАСТВОРОМ ДЛЯ ИНФУЗИЙ.

Повторить процедуру, добавив снова 10 мл инфузионного раствора, чтобы полностью перенести содержимое флакона в инфузионный раствор. Полученную смесь следует взбалтывать до тех пор, пока она не станет прозрачной.

Концентрация восстановленного раствора после вышеуказанной процедуры составляет приблизительно 5 мг/мл имипенема и циластатина.

Разведенные растворы следует использовать немедленно. Интервал между началом восстановления и окончанием внутривенной инфузии не должен превышать 2 часов.

Дети.

В связи с недостаточностью клинических данных, применение Имибацида не рекомендуется у детей в возрасте до 1 года и у детей с нарушением функции почек (креатинин сыворотки > 2 мг/дл) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Симптомы передозировки, которые могут возникать, соответствуют профилю побочных реакций; они могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, брадикардию.

Отсутствует специфическая информация о лечении при передозировке имипенемом/циластатином. Имипенем/циластатин удаляется при гемодиализе. Однако польза данной процедуры при передозировке не установлена. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречающимися системными побочными реакциями, которые, возможно, были связаны с лечением имипенемом/циластатином, были тошнота (2 %), диарея (1,8 %), рвота (1,5 %), сыпь (0,9 %), лихорадка (0,5 %), артериальная гипотензия (0,4 %), судороги (0,4 %), головокружение (0,3 %), зуд (0,3 %), крапивница (0,2 %), сонливость (0,2 %).

Наиболее часто встречающимися местными побочными реакциями были: флебит/тромбофлебит (3,1 %), боль в месте инъекции (0,7 %), эритема в месте инъекции (0,4 %) и индурация вены (0,2 %).

Также отмечалось повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Побочные реакции представлены в таблице 3 по системам органов и частоте: очень часто (от >1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 3

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	редко	псевдомембранозный колит, кандидоз
	очень редко	гастроэнтерит
Кровь и лимфатическая система	часто	эозинофилия
	нечасто	панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз
	редко	агранулоцитоз
	очень редко	гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга
Иммунная система	редко	анафилактические реакции
Психические расстройства	нечасто	психические нарушения, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания
Нервная система	нечасто	судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость
	редко	энцефалопатия, парестезия, фокальный тремор, нарушение вкуса
	очень редко	обострение миастении гравис, головная боль
	частота неизвестна	возбуждение, дискинезия
Органы слуха и равновесия	редко	потеря слуха
	очень редко	головокружение, шум в ушах
Кардиальные нарушения	очень редко	цианоз, тахикардия, сердцебиение
Сосудистые нарушения	часто	тромбофлебит
	нечасто	артериальная гипотензия
	очень редко	приливы
Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения	очень редко	одышка, гипервентиляция, боль в горле
Желудочно-кишечный тракт	часто	диарея, рвота, тошнота (тошнота и/или рвота, связанные с препаратом, встречаются чаще у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении)
	редко	изменение цвета зубов и/или языка
	очень редко	геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенное слюноотделение
Гепатобилиарные нарушения	редко	печеночная недостаточность, гепатит
	очень редко	молниеносный гепатит
Кожа и подкожная клетчатка	часто	сыпь (например, экзантематозная)
	нечасто	крапив’ница, зуд
	редко	токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, экссудативный дерматит
	очень редко	гипергидроз, изменения структуры кожи
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань	очень редко	полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника
Почки и мочевыделительная система	редко	острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасно, не следует путать с гематурией). Роль лекарственного средства в изменениях функции почек трудно оценить, поскольку обычно присутствовали факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек
Репродуктивная система и молочные железы	очень редко	зуд в области гениталий
Общие нарушения и состояния в месте введения	нечасто	лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции
	очень редко	дискомфорт в области груди, астения/слабость
Исследования	часто	повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови
	нечасто	положительная прямая проба Кумбса, удлинение протромбинового времени, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови

В ходе исследований имипенема/циластатина с участием 178 детей в возрасте ≥ 3 месяцев сообщалось о побочных реакциях, полностью аналогичных тем, которые наблюдались у взрослых пациентов.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

В недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Имипенем для внутривенного введения химически несовместим с лактатами (солями молочной кислоты), и его не следует разводить растворителями, содержащими лактаты. Несмотря на это, Имипенем можно вводить через ту же внутривенную систему, через которую осуществляется инфузия растворов лактата.

Имипенем для внутривенного введения не допускается смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Приготовление раствора для внутривенного введения».

Упаковка. По 1 флакону с порошком в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.