Cilpen

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO CILPEN (CILPEN)

Composizione:

Principi attivi: imipenem; cilastatina.

Ogni flacone contiene imipenem (come imipenem monoidrato) 500 mg e cilastatina (come cilastatina sodica) 500 mg;

Eccipiente: sodio idrobicarbonato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a biancastra o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Carbapenemi. Imipenem e inibitore enzimatico. Codice ATC J01D H51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Cilpen è costituito da due componenti: imipenem e cilastatina sodica, in un rapporto ponderale di 1:1.

L’imipenem, noto anche come N-formamidil-tienamicina, è un derivato semisintetico della tienamicina, un composto originale prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya.

L’imipenem esercita un’attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare batterica dei microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi, mediante legame con le proteine leganti la penicillina (PBPs).

La cilastatina sodica è un inibitore che agisce in modo competitivo, reversibile e specifico sull’idropéptidasi-I, un enzima renale che metabolizza e inattiva l’imipenem. Non possiede attività antibatterica intrinseca e non influenza l’attività antibatterica dell’imipenem.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica (PK/PD)

Come per altri antibiotici β-lattamici, il parametro che meglio correla con l’efficacia è il tempo durante il quale la concentrazione di imipenem supera la concentrazione inibitoria minima (T > MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza all’imipenem può essere determinata da diverse cause:

• ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (a causa della diminuzione della produzione di porine);
• l’imipenem può essere attivamente espulso dalla cellula attraverso pompe di efflusso;
• ridotta affinità dell’imipenem per le PBPs;
• l’imipenem è resistente all’idrolisi da parte della maggior parte delle β-lattamasi, comprese le penicillinasi e le cefalosporynasi prodotte da batteri Gram-positivi e Gram-negativi, fatta eccezione per le β-lattamasi relativamente rare che idrolizzano i carbapenemi. I ceppi resistenti ad altri carbapenemi sono generalmente resistenti anche all’imipenem. Non esiste resistenza crociata a livello del bersaglio tra imipenem e antibiotici chinolonici, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline.

Valori limite

Il Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) ha stabilito i seguenti valori limite della concentrazione inibitoria minima per l’imipenem (MIC) (v.10.0 del 01-01-2020):

Gruppo di microrganismi	Concentrazione inibitoria minima (mg/l)
	Sensibile ≤	Resistente >
Enterobacterales	2	4
Enterobacterales 1 (Morganella morganii, Proteus spp. e Providencia spp.)	0,001	4
Pseudomonas spp.	0,001	4
Acinetobacter spp.	2	4
Staphylococcus spp.	In base ai dati di sensibilità alla cefossitina
Enterococcus spp.	0,001	4
Streptococcus A, B, C, G	In base ai dati di sensibilità alla benzilpenicillina
Streptococcus pneumoniae	2	2
Streptococchi del gruppo Viridans	2	2
Haemophilus influenzae	2	2
Moraxella catarrhalis 2	2	2
Microrganismi anaerobi Gram-positivi, ad eccezione di Clostridioides difficile	2	4
Microrganismi anaerobi Gram-negativi	2	4
Burkholderia pseudomallei	2	2
Valori limite non associati a nessun ceppo3	2	4

1 L'attività naturalmente bassa dell'imipenem nei confronti di Morganella morganii, Proteus spp. e Providencia spp. richiede un'esposizione elevata all'imipenem.

2 I ceppi resistenti sono rari o non ancora riportati. I risultati dell'identificazione e dei test di sensibilità antimicrobica su qualsiasi isolato devono essere confermati e l'isolato inviato a un laboratorio di riferimento.

3 I valori di soglia non legati a ceppi sono stati determinati principalmente sulla base di dati PK/PD e indipendentemente dalla distribuzione delle specie in base al valore MIC. Tali valori sono destinati all'uso esclusivo per le specie non elencate nella tabella dei valori di soglia legati ai ceppi o nelle note.

Sensibilità

La diffusione della resistenza acquisita può variare in base alla località e al tempo per singole specie; pertanto, è consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare un esperto qualificato qualora la diffusione locale della resistenza fosse tale da mettere in dubbio l'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Specie generalmente sensibili:

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)*, Staphylococcus coagulasi-negativo (meticillino-sensibile), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, gruppo Streptococcus viridans.

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Acinetobacter spp*., Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp.*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., compresa S. marcescens.

Microorganismi anaerobi Gram-positivi

Bifidobacterium spp*., Clostridium spp., Clostridium perfringens**, Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.***, Propionibacterium spp.

Microorganismi anaerobi Gram-negativi

Bacteroides spp., compresi B. fragilis, gruppo Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp*., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.*, Veillonella spp.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema:

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Complesso Acinetobacter calcoaceticus baumannii, Pseudomonas aeruginosa.

Specie naturalmente resistenti:

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium.

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Alcuni ceppi del complesso Burkholderia cepacia, Legionella spp*.*, Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia, precedentemente Pseudomonas maltophilia).

Altri:

Chlamydia spp*., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp.*, Ureoplasma urealyticum.

* Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti all'imipenem/cilastatina.

** Sono utilizzati i valori di soglia EUCAST non legati a ceppi.

Farmacocinetica.

Imipenem.

Assorbimento. In volontari sani, dopo infusione endovenosa del medicinale Cilpen alla dose di 500 mg per 20 minuti, i livelli plasmatici massimi di imipenem sono risultati compresi tra 21 e 58 µg/ml. Il livello plasmatico medio massimo di imipenem dopo somministrazione della dose di 500 mg/500 mg è stato di 39 µg/ml. Il livello di imipenem nel plasma è diminuito a meno di 1 µg/ml entro 4-6 ore.

Distribuzione. Il legame dell'imipenem alle proteine plasmatiche umane è di circa il 20%.

Metabolismo. Quando somministrato singolarmente, l'imipenem viene metabolizzato nei reni dalla deidropeptidasi-I. Il recupero urinario individuale è stato compreso tra il 5% e il 40%, mediamente tra il 15% e il 20% in diversi studi.

Il cilastatina è un inibitore specifico dell'enzima deidropeptidasi-I. Inibisce efficacemente il metabolismo dell'imipenem; pertanto, la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina consente di raggiungere livelli terapeutici antibatterici di imipenem nell'urina e nel plasma.

Eliminazione. La semivita di eliminazione (t½) dell'imipenem dal plasma è di 1 ora. Circa il 70% dell'antibiotico somministrato è stato recuperato intatto nell'urina entro 10 ore, senza ulteriore eliminazione successiva. La concentrazione di imipenem nell'urina entro 8 ore dalla somministrazione del farmaco alla dose di 500 mg/500 mg supera i 10 µg/ml. Il resto della dose somministrata viene eliminato nell'urina sotto forma di metaboliti antibattericamente inattivi, mentre l'eliminazione di imipenem con le feci è praticamente nulla.

Con la somministrazione del medicinale Cilpen ogni 6 ore, non si è osservato alcun accumulo di imipenem nel plasma o nell'urina nei pazienti con funzione renale normale.

Cilastatina.

Assorbimento. I livelli plasmatici massimi di cilastatina dopo infusione endovenosa di 20 minuti del farmaco alla dose di 500 mg sono risultati compresi tra 21 e 55 µg/ml. Il livello plasmatico massimo medio di cilastatina dopo somministrazione della dose di 500 mg/500 mg è stato di 42 µg/ml.

Distribuzione. Il legame della cilastatina alle proteine plasmatiche umane è di circa il 40%.

Metabolismo ed eliminazione. La semivita di eliminazione della cilastatina dal plasma è di circa 1 ora. Circa il 70-80% della dose di cilastatina viene eliminato immodificato nell'urina entro 10 ore dalla somministrazione del farmaco. Successivamente, la cilastatina non è più rilevabile nell'urina. Circa il 10% viene ritrovato sotto forma del metabolita N-acetile, che inibisce la deidropeptidasi con un'efficacia paragonabile a quella della cilastatina. L'attività della deidropeptidasi-I nei reni ritorna ai livelli normali poco dopo l'eliminazione della cilastatina dal circolo ematico.

Insufficienza renale. Dopo una dose singola endovenosa di imipenem/cilastatina 250 mg/250 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'imipenem è aumentata rispettivamente di 1,1, 1,9 e 2,7 volte nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) 50-80 ml/min/1,73 m²), moderata (CrCl 30-<50 ml/min/1,73 m²) e grave (CrCl <30 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCl >80 ml/min/1,73 m²), mentre l'AUC della cilastatina è aumentata rispettivamente di 1,6, 2 e 6,2 volte nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Dopo una dose singola endovenosa di imipenem/cilastatina 250 mg/250 mg somministrata 24 ore dopo emodialisi, l'AUC di imipenem e cilastatina è risultata rispettivamente 3,7 e 16,4 volte maggiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'eliminazione urinaria, il clearance renale e il clearance plasmatico di imipenem e cilastatina diminuiscono con il ridursi della funzione renale dopo somministrazione endovenosa del medicinale Cilpen. È necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica. La farmacocinetica dell'imipenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. A causa del limitato metabolismo epatico dell'imipenem, si ritiene che l'insufficienza epatica non influenzi la sua farmacocinetica. Pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini. Il clearance medio e il volume di distribuzione dell'imipenem sono risultati circa il 45% più elevati nei bambini (dai 3 mesi ai 14 anni) rispetto agli adulti. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per l'imipenem dopo somministrazione della dose di imipenem/cilastatina di 15/15 mg/kg di peso corporeo nei bambini è risultata circa il 30% superiore rispetto all'esposizione negli adulti che hanno ricevuto la dose di 500 mg/500 mg. Con una dose più elevata, l'esposizione dopo somministrazione di 25/25 mg/kg di imipenem/cilastatina ai bambini è risultata superiore del 9% rispetto all'esposizione negli adulti che hanno ricevuto la dose di 1000 mg/1000 mg.

Anziani. In volontari sani anziani (di età compresa tra 65 e 75 anni con funzione renale normale per la loro età), la farmacocinetica di una dose singola endovenosa di imipenem/cilastatina 500 mg/500 mg, somministrata per 20 minuti, è risultata coerente con quanto previsto per pazienti con lieve insufficienza renale, per i quali non si ritiene necessario alcun cambiamento di dose. I valori medi della semivita di eliminazione di imipenem e cilastatina dal plasma sono stati rispettivamente di 91±7 min e 69±15 min. La somministrazione ripetuta non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di imipenem o cilastatina e non si è osservato alcun accumulo di imipenem/cilastatina (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni negli adulti e nei bambini a partire dall'età di 1 anno causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• infezioni intra-addominali;
• infezioni delle basse vie respiratorie (pneumonia grave, compresa la pneumonite nosocomiale e la pneumonite associata al ventilatore);
• infezioni intrapartum e post-partum;
• infezioni complicate del tratto urinario e genitale;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• infezioni ossee e articolari;
• setticemia;
• endocardite.

Il medicinale può essere utilizzato nel trattamento di pazienti con neutropenia accompagnata da febbre, la cui causa probabile è un'infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o presumibilmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata verso uno qualsiasi dei componenti del medicinale, ad altri farmaci appartenenti alla classe dei carbapenemi, o manifestazioni acute di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, reazioni cutanee di grado grave) verso altri antibiotici β-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nei pazienti trattati con ganciclovir in associazione a imipenem/cilastatina per somministrazione endovenosa sono stati osservati episodi di convulsioni generalizzate. L'associazione di questi farmaci può essere considerata solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

È stato riportato un abbassamento dei livelli plasmatici di acido valproico fino a valori inferiori a quelli terapeutici in seguito a somministrazione concomitante con carbapenemi. Tale riduzione dei livelli di acido valproico può portare a un controllo inadeguato delle convulsioni; pertanto non è raccomandato l'uso concomitante di imipenem e acido valproico/valproato di sodio e si deve prendere in considerazione l'opportunità di utilizzare terapie alternative con antibiotici o farmaci anticonvulsivanti (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali. L’associazione di antibiotici con warfarin può potenziare gli effetti anticoagulanti. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti che assumevano contemporaneamente antibiotici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione, all’età e allo stato generale del paziente, rendendo difficile valutare il ruolo esatto dell’antibiotico nell’aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR durante e dopo la somministrazione concomitante di antibiotici con anticoagulanti orali.

La somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e probenecid ha determinato un lieve aumento della concentrazione plasmatica di imipenem e del suo tempo di emivita plasmatica. L’escrezione urinaria di imipenem attivo (non metabolizzato) risultava ridotta fino a circa il 60% della dose quando il farmaco veniva somministrato insieme al probenecid. La somministrazione contemporanea del farmaco e del probenecid raddoppiava i livelli plasmatici di cilastatina e il suo t½, senza tuttavia influire sull’escrezione urinaria di cilastatina.

Caratteristiche di impiego.

Raccomandazioni generali. Nella scelta dell’impiego di imipenem/cilastatina per il trattamento di un singolo paziente, si deve valutare l’opportunità di utilizzare un antibiotico carbapenemico, tenendo in considerazione fattori quali: gravità dell’infezione, diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Ipersensibilità. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (compresa anafilassi), in pazienti trattati con antibiotici β-lattamici. Tali reazioni sono più probabili in soggetti con anamnesi di sensibilità a numerosi allergeni. Prima di iniziare la terapia con il medicinale, è necessario esaminare attentamente l’anamnesi del paziente per verificare la presenza di reazioni di ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri antibiotici β-lattamici e altri allergeni (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di reazione allergica durante il trattamento, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento urgente.

Funzionalità epatica. Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica a causa del rischio di tossicità epatica (aumento dei livelli di transaminasi, insufficienza epatica ed epatite fulminante). Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, la funzionalità epatica deve essere monitorata durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è necessario aggiustare la dose.

Ematologia. Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, è possibile ottenere un risultato positivo nei test diretto o indiretto di Coombs.

Spettro antibatterico. Prima di ogni trattamento empirico, si deve considerare lo spettro antibatterico dell’imipenem/cilastatina, specialmente in condizioni che mettono a rischio la vita del paziente. Inoltre, è necessaria cautela a causa della sensibilità limitata di alcuni patogeni (ad esempio, associati a infezioni batteriche della pelle e dei tessuti molli) all’imipenem/cilastatina. L’uso di imipenem/cilastatina è indicato nel trattamento di questi tipi di infezioni solo se il patogeno specifico è stato documentato e noto come sensibile, oppure quando vi sono forti motivi per ritenere che il patogeno più probabile sia sensibile a questo trattamento. L’associazione di questo medicinale con un agente attivo contro lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) può essere indicata quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da MRSA nelle indicazioni approvate. L’associazione con un aminoglicoside può essere indicata quando si sospetta o si è dimostrata la presenza di infezioni da Pseudomonas aeruginosa nelle indicazioni approvate (vedi sezione «Indicazioni»).

Clostridium difficile. Con l’uso di imipenem/cilastatina, come con quasi tutti gli altri antibiotici, è stato riportato lo sviluppo di colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con imipenem/cilastatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la possibilità di sospendere la terapia con imipenem/cilastatina e di iniziare un trattamento specifico per Clostridioides difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Meningite. Il medicinale non è raccomandato per il trattamento della meningite.

Alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, imipenem/cilastatina si accumula. Se la dose del medicinale non viene ridotta in base allo stato della funzionalità renale, possono verificarsi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (vedi «Modalità di somministrazione e posologia» e sotto).

Sistema nervoso centrale (SNC). Come con altri antibiotici β-lattamici, durante il trattamento con il medicinale Cilpen sono stati osservati effetti indesiderati a carico del SNC, come mioclonia, confusione mentale o convulsioni, specialmente in caso di superamento delle dosi raccomandate, calcolate in base alla funzionalità renale e al peso corporeo. Tali disturbi si sono generalmente manifestati in pazienti con lesioni del SNC (traumi cerebrali o crisi convulsive in anamnesi) e/o in pazienti con funzionalità renale compromessa, nei quali è possibile un’accumulo del farmaco nell’organismo. Per questo motivo, specialmente in questi pazienti, è estremamente importante rispettare rigorosamente le dosi e il regime terapeutico raccomandati. Nei pazienti con anamnesi di convulsioni, deve essere continuato il trattamento con farmaci anticonvulsivanti.

Particolare attenzione deve essere prestata ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con noti fattori di rischio per lo sviluppo di convulsioni o che ricevono terapie concomitanti con farmaci per ridurre l’intensità delle convulsioni.

Se durante il trattamento con il medicinale si manifestano tremore focale, mioclonia o crisi convulsive, il paziente deve essere sottoposto a un esame neurologico e deve essere iniziato un trattamento anticonvulsivante, se non già in atto. Se i sintomi a carico del SNC persistono, la dose del medicinale Cilpen deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Cilpen non è indicato per il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, salvo nei casi in cui entro 48 ore sarà effettuata una emodialisi. Per i pazienti sottoposti a emodialisi, Cilpen è raccomandato solo quando i benefici terapeutici superano il rischio potenziale di sviluppare convulsioni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene 37,6 mg di sodio (1,6 mg-eq.), valore da tenere in considerazione quando si somministra il prodotto a pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio (senza sale).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza.

Negli studi effettuati su scimmie gravide è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Cilpen può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento. Imipenem e cilastatina sono escreti in piccole quantità nel latte materno. È quindi improbabile che il neonato allattato al seno riceva quantità significative del medicinale. In caso di necessità di trattamento, si deve valutare il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino rispetto al rischio potenziale derivante dall’uso del medicinale per il neonato.

Fertilità. Non sono disponibili dati riguardo al potenziale impatto del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati (come allucinazioni, sonnolenza, capogiri e vertigini) associati all’uso del medicinale possono influire sulla capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio.

Le raccomandazioni seguenti relative al dosaggio del medicinale Cilpen si riferiscono alla quantità di imipenem/cilastatina da somministrare.

La dose giornaliera del medicinale Cilpen deve essere stabilita in base alla gravità dell'infezione e al tipo di patogeno(-i) isolato(-i), e suddivisa in somministrazioni multiple di uguale quantità, tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo.

Adulti e adolescenti

Regime posologico raccomandato per pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min):

• 500 mg / 500 mg ogni 6 ore oppure
• 1000 mg / 1000 mg ogni 8 ore oppure ogni 6 ore.

Per il trattamento di infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio Pseudomonas aeruginosa) o di infezioni gravi (ad esempio in pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda una dose di 1000 mg / 1000 mg ogni 6 ore.

La dose deve essere ridotta se il clearance della creatinina è < 90 ml/min (vedere tabella 1).

La dose giornaliera massima non deve superare 4000 mg/4000 mg al giorno.

Alterazione della funzionalità renale

Per determinare la dose ridotta nei pazienti adulti con alterazione della funzionalità renale, procedere come segue:

1. Stabilire la dose giornaliera totale (ossia 2000/2000, 3000/3000 oppure 4000/4000 mg) normalmente utilizzata nei pazienti con normale funzionalità renale.
2. Selezionare il regime posologico con dose ridotta appropriato (vedere tabella 1) in base al clearance della creatinina del paziente. Per informazioni sulla durata dell'infusione, vedere più avanti la sezione «Modalità di somministrazione».

Tabella 1

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera totale 2000 mg	Dose giornaliera totale 3000 mg	Dose giornaliera totale 4000 mg
≥ 90 (normale)	500 ogni 6 ore	1000 ogni 8 ore	1000 ogni 6 ore
dose ridotta (mg) per pazienti con compromissione della funzione renale
< 90 – ≥ 60	400 ogni 6 ore	500 ogni 6 ore	750 ogni 8 ore
< 60 – ≥ 30	300 ogni 6 ore	500 ogni 8 ore	500 ogni 6 ore
< 30 – ≥ 15	200 ogni 6 ore	500 ogni 12 ore	500 ogni 12 ore

Pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min. Cilpen non deve essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min se non è prevista emodialisi entro le successive 48 ore.

Pazienti sottoposti ad emodialisi. Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min sottoposti ad emodialisi, si devono utilizzare le dosi raccomandate per i pazienti con clearance della creatinina di 15–29 ml/min (vedere tabella 1).

Sia l'imipenem che il cilastatina vengono eliminati durante l'emodialisi. Il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo la sessione di emodialisi e successivamente ogni 12 ore dopo la sua conclusione. I pazienti sottoposti ad emodialisi, in particolare quelli con patologie di base del sistema nervoso centrale (SNC), richiedono un'osservazione attenta; Cilpen deve essere somministrato a questi pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale di convulsioni (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Attualmente non ci sono dati sufficienti sull'uso del medicinale nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale; pertanto non è raccomandato il suo utilizzo in questa categoria di pazienti.

Insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani con normale funzionalità renale.

Bambini di età superiore a 1 anno. Nei bambini di età >1 anno la dose raccomandata è di 15/15 o 25/25 mg/kg/dose ogni 6 ore.

Per il trattamento di infezioni causate da batteri meno sensibili (come Pseudomonas aeruginosa) o infezioni gravi (ad esempio nei pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda la dose di 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Bambini di età inferiore a 1 anno. L'uso del medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 anno a causa dell'insufficienza di dati clinici.

Bambini con alterazioni della funzionalità renale. L'uso del medicinale non è raccomandato nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) a causa dell'insufficienza di dati clinici.

Modalità di somministrazione. Prima dell'uso, il medicinale deve essere ricostituito e quindi diluito.

Ogni dose di Cilpen per somministrazione endovenosa non superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata in 20–30 minuti. Ogni dose superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata in 40–60 minuti. Se il paziente manifesta nausea durante l'infusione, è necessario ridurre la velocità di somministrazione.

Ricostituzione. Ogni flaconcino è destinato a un solo uso.

Il contenuto del flaconcino deve essere sospeso e portato a 100 ml con un appropriato liquido per infusione.

Come primo passaggio, si raccomanda di aggiungere circa 10 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% al flaconcino. In circostanze eccezionali, quando la soluzione di sodio cloruro 0,9% non può essere utilizzata per motivi clinici, come solvente può essere utilizzata la soluzione di glucosio al 5%.

Agitare bene e trasferire la sospensione ottenuta in un contenitore con liquido per infusione.

Avvertenza: la sospensione non è una soluzione pronta per infusione.

Ripetere la procedura aggiungendo nuovamente 10 ml di liquido per infusione, in modo che tutto il contenuto del flaconcino passi nella soluzione per infusione. Mescolare bene la soluzione ottenuta finché non diventa limpida.

La concentrazione della soluzione ricostituita dopo questa procedura è di circa 5 mg/ml di imipenem e cilastatina.

Le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente.

L'intervallo di tempo tra l'inizio della ricostituzione e il termine dell'infusione endovenosa non deve superare le 2 ore.

Bambini.

Poiché i dati clinici sono insufficienti, non è raccomandato l'uso del medicinale Cilpen nei bambini di età inferiore a 1 anno e nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (creatinina sierica >2 mg/dl) (vedere paragrafo «Sistema nervoso centrale»).

Sovradosaggio.

I sintomi di sovradosaggio che possono manifestarsi sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse; possono includere convulsioni, confusione mentale, tremore, nausea, vomito, ipotensione arteriosa, bradicardia.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con questo medicinale. Il medicinale viene eliminato mediante emodialisi. Tuttavia, l'efficacia di questa procedura in caso di sovradosaggio non è stata stabilita. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

È noto che negli studi clinici, ai quali hanno partecipato 1723 pazienti trattati con imipenem/cilastatina per via endovenosa, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati sistemici più comuni, probabilmente correlati al trattamento: nausea (2%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzioni cutanee (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione arteriosa (0,4%), convulsioni (0,4%), capogiri (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%). Gli effetti indesiderati locali più comuni sono stati: flebite/tromboflebite (3,1%), dolore nel sito di iniezione (0,7%), eritema nel sito di iniezione (0,4%) e indurimento venoso (0,2%).

È stato inoltre osservato un aumento dei livelli di transaminasi e della fosfatasi alcalina nel siero.

Gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: raro – colite pseudomembranosa, candidosi; molto raro – gastroenterite.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: comune – eosinofilia; non comune – pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi; raro – agranulocitosi; molto raro – anemia emolitica, soppressione della funzione del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche.

Disturbi psichici: non comune – disturbi psichici, inclusi allucinazioni e stati di confusione.

Disturbi del sistema nervoso: non comune – convulsioni, attività mioclonica, capogiri, sonnolenza; raro – encefalopatia, parestesia, tremore focale, alterazione del gusto; molto raro – peggioramento della miastenia grave, cefalea; frequenza non nota – agitazione, discinesia.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: raro – perdita dell'udito; molto raro – vertigine, acufene.

Disturbi cardiaci: molto raro – cianosi, tachicardia, palpitazioni.

Disturbi vascolari: comune – tromboflebite; non comune – ipotensione arteriosa; molto raro – vampate di calore.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto raro – dispnea, iperventilazione, dolore faringeo.

Disturbi gastrointestinali: comune – diarrea, vomito, nausea. Nausea e/o vomito correlati al medicinale si verificano più frequentemente nei pazienti con granulocitopenia rispetto ai pazienti senza granulocitopenia trattati con il medicinale. Raro – cambiamento di colore dei denti e/o della lingua; molto raro – colite emorragica, dolore addominale, pirosi, glossite, ipertrofia delle papille linguali, aumento della salivazione.

Disturbi epatobiliari: raro – insufficienza epatica, epatite; molto raro – epatite fulminante.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee (ad esempio esantematiche); non comune – orticaria, prurito; raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Quincke, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa; molto raro – iperidrosi, alterazioni della struttura della pelle.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto raro – poliartralgia, dolore nella regione toracica della colonna vertebrale.

Disturbi renali e urinari: raro – insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, cambiamento del colore delle urine (benigno, non deve essere confuso con ematuria). L'effetto del medicinale sul cambiamento della funzionalità renale è difficile da valutare, poiché solitamente erano presenti fattori predisponenti all'azotemia prerrenale o al peggioramento della funzione renale.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto raro – prurito genitale.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: non comune – febbre, dolore locale e indurimento nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione; molto raro – disagio toracico, astenia/debolezza.

Esami di laboratorio: comune – aumento dei livelli di transaminasi nel siero, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel siero; non comune – test diretto di Coombs positivo, prolungamento del tempo di protrombina, riduzione dei livelli di emoglobina, aumento dei livelli di bilirubina nel siero, aumento dei livelli di creatinina nel siero, aumento dei livelli di azotemia.

È noto che negli studi condotti su 178 bambini di età >3 mesi sono stati riportati effetti indesiderati del tutto simili a quelli osservati nei pazienti adulti.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Il medicinale è chimicamente incompatibile con i lattati (sali dell'acido lattico) e non deve essere diluito con solventi che li contengono. Tuttavia, Cilpen può essere somministrato attraverso lo stesso sistema endovenoso utilizzato per l'infusione di soluzioni di lattato.

Non è consentito mescolare il medicinale con altri antibiotici o con qualsiasi altro medicinale, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezionamento. 1 g di polvere in flaconi di vetro incolore. 1 o 10 o 50 flaconi per confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61115, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.