Цилпен

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦИЛПЕН (CILPEN)

Состав:

действующие вещества: имипенем; циластатин.

1 флакон содержит имипенема (в виде имипенема моногидрата) 500 мг и циластатина (в виде циластатина натрия) 500 мг;

вспомогательное вещество: натрия гидрокарбонат.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого или слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Карбапенемы. Имипенем и ингибитор фермента. Код АТХ J01D H51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цилпен состоит из двух компонентов: имипенема и циластатина натрия — в весовом соотношении 1:1.

Имипенем, другое название N-формамидоил-тиенамицин, представляет собой полусинтетическое производное тиенамицина — исходного соединения, продуцируемого нитчатой бактерией Streptomyces cattleya.

Имипенем проявляет бактерицидную активность, подавляя синтез бактериальной клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ).

Циластатин натрия — это ингибитор, оказывающий конкурентное, обратимое и специфическое действие на дегидропептидазу-I, почечный фермент, метаболизирующий и инактивирующий имипенем. Он не обладает собственной антибактериальной активностью и не влияет на антибактериальную активность имипенема.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой (ФК/ФД)

Как и для других β-лактамных антибиотиков, время, в течение которого концентрация имипенема превышает минимальную подавляющую концентрацию (T > МПК), является параметром, который наилучшим образом коррелирует с эффективностью.

Механизм резистентности

Резистентность к имипенему может быть обусловлена следующими причинами:

• снижением проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (вследствие уменьшения продукции поринов);
• активным выведением имипенема из клетки посредством эффлюксных насосов;
• снижением сродства имипенема к ПСБ;
• имипенем устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением относительно редких β-лактамаз, гидролизующих карбапенемы. Виды, устойчивые к другим карбапенемам, как правило, проявляют перекрестную резистентность к имипенему. Перекрестной резистентности на уровне мишени между имипенемом и хинолоновыми антибиотиками, аминогликозидами, макролидами и тетрациклинами не наблюдается.

Пороговые значения

Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST) установлены нижеприведённые пороговые значения минимальной подавляющей концентрации имипенема (МПК) (v.10.0 от 01-01-2020):

1 Естественно низкая активность имипенема в отношении Morganella morganii, Proteus spp. и Providencia spp. требует высокой экспозиции имипенема.

2 Нечувствительные изоляты являются редким явлением или о них ещё не сообщалось. Результаты идентификации и теста на определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам для любого изолята должны быть подтверждены, а изолят направлен в справочную лабораторию.

3 Граничные значения, не связанные с конкретным штаммом, были определены в основном на основе ФК/ФД данных и независимо от распределения определённых видов по показателю МИК. Эти значения предназначены для использования только для видов, не указанных в обзоре граничных значений, связанных со штаммами, или в примечаниях.

Чувствительность

Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от региона и времени для отдельных видов, поэтому желательно получать местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местная распространённость резистентности такова, что эффективность препарата при лечении по крайней мере некоторых типов инфекций вызывает сомнения.

Обычно чувствительные виды:

Грамположительные аэробные микроорганизмы

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)*, Staphylococcus коагулазонегативный (чувствительный к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptoc游戏副本 pneumoniae, Streptococcus pyogenes, группа Streptococcus viridans.

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы

Acinetobacter spp*., Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., включая S. marcescens.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы

Bifidobacterium spp*., Clostridium spp., Clostridium perfringens**, Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp***, Propionibacterium spp.

Грамотрицательные анаэробные микроорганизмы

Bacteroides spp., включая B. fragilis, группа Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp*., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.*, Veillonella spp.

Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблематичной:

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы

Комплекс Acinetobacter calcoaceticus baumannii, Pseudomonas aeruginosa.

Естественно резистентные виды:

Грамположительные аэробные микроорганизмы

Enterococcus faecium.

Грамотрицательные аэробные микроорганизмы

Некоторые штаммы комплекса Burkholderia cepacia, Legionella spp*.*, Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia).

Другие:

Chlamydia spp*., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp.*, Ureoplasma urealyticum.

* Все стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы к имипенему/циластатину.

** Используются граничные значения EUCAST, не связанные с штаммом.

Фармакокинетика.

Имипенем.

Всасывание. У здоровых добровольцев после внутривенной инфузии препарата Цилпен в дозе 500 мг в течение 20 минут пиковые уровни имипенема в плазме крови составляли от 21 до 58 мкг/мл. Средний пиковый уровень имипенема в плазме после введения дозы 500 мг/500 мг составлял 39 мкг/мл. Уровень имипенема в плазме снижался до менее 1 мкг/мл через 4–6 часов.

Распределение. Связывание имипенема с белками сыворотки крови человека составляет приблизительно 20 %.

Метаболизм. При применении отдельно имипенем метаболизируется в почках дегидропептидазой-I. Индивидуальное восстановление в моче было в диапазоне от 5 % до 40 %, в среднем в нескольких исследованиях — 15–20 %.

Циластатин — специфический ингибитор фермента дегидропептидазы-I. Он эффективно подавляет метаболизм имипенема, поэтому совместное применение имипенема и циластатина позволяет достичь терапевтических антибактериальных уровней имипенема в моче и плазме.

Выведение. Период полувыведения (t½) имипенема из плазмы крови составлял 1 час. Приблизительно 70 % применённого антибиотика обнаруживали в неизменённом виде в моче в течение 10 часов, и дальнейшего выведения препарата с мочой не наблюдалось. Концентрация имипенема в моче в течение периода до 8 часов после введения препарата в дозе 500 мг/500 мг превышает 10 мкг/мл. Остаток введённой дозы выводился с мочой в виде антибактериально неактивных метаболитов, а элиминация имипенема с калом была практически нулевой.

При применении препарата Цилпен по схеме каждые 6 часов не наблюдалось накопления имипенема в плазме крови или моче у пациентов с нормальной функцией почек.

Циластатин.

Всасывание. Пиковые уровни циластатина в плазме крови после 20-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 500 мг находились в диапазоне от 21 до 55 мкг/мл. Средний пиковый уровень циластатина в плазме после введения дозы 500 мг/500 мг составлял 42 мкг/мл.

Распределение. Связывание циластатина с белками сыворотки крови человека составляет приблизительно 40 %.

Метаболизм и выведение. Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Около 70–80 % дозы циластатина в течение 10 часов после применения препарата выводится в неизменённом виде с мочой. После этого циластатин в моче не обнаруживался. Приблизительно 10 % обнаруживали в виде метаболита N-ацетила, который оказывает ингибирующее действие на дегидропептидазу, сопоставимое с действием циластатина. Активность дегидропептидазы-I в почках восстанавливалась до нормальных показателей вскоре после элиминации циластатина из кровотока.

Почечная недостаточность. После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг / 250 мг площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) имипенема увеличилась соответственно в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у пациентов с лёгкой (клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (КК 30 — <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой (КК <30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин/1,73 м²), а AUC циластатина увеличилась соответственно в 1,6, 2 и 6,2 раза у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 250 мг / 250 мг, применённой через 24 часа после гемодиализа, AUC имипенема и циластатина была выше соответственно в 3,7 и 16,4 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина уменьшаются вместе со снижением функции почек после внутривенного введения препарата Цилпен. Коррекция дозы необходима для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика имипенема у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Из-за ограниченного объёма печеночного метаболизма имипенема ожидается, что печеночная недостаточность не будет влиять на его фармакокинетику. Поэтому коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Средний клиренс и объём распределения имипенема были приблизительно на 45 % выше у детей (в возрасте от 3 месяцев до 14 лет) по сравнению со взрослыми. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для имипенема после применения дозы имипенема/циластатина 15/15 мг/кг массы тела у детей была приблизительно на 30 % выше, чем экспозиция у взрослых, получавших дозу 500 мг/500 мг. При более высокой дозе экспозиция после применения 25/25 мг/кг имипенема/циластатина детьми была на 9 % выше по сравнению с экспозицией у взрослых, получавших дозу 1000 мг/1000 мг.

Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек для их возраста) фармакокинетика однократной внутривенной дозы имипенема/циластатина 500 мг/500 мг, вводимой в течение 20 минут, соответствовала ожидаемым результатам у пациентов со слабо выраженной почечной недостаточностью, для которых любые изменения дозы считаются ненужными. Средние значения периода полувыведения имипенема и циластатина из плазмы крови составляли соответственно 91±7 мин и 69±15 мин. Многократное применение не оказывало влияния на фармакокинетику имипенема или циластатина, и не наблюдалось никакого накопления имипенема/циластатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций у взрослых и детей в возрасте от 1 года, вызванных микроорганизмами, чувствительными к препарату:

• внутрибрюшные инфекции;
• инфекции нижних дыхательных путей (тяжелая пневмония, включая госпитальную и ассоциированную с вентилятором пневмонию);
• интранатальные и послеродовые инфекции;
• осложненные инфекции мочеполовой системы;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• септицемия;
• эндокардит.

Препарат может применяться при лечении пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, вероятной причиной которой является бактериальная инфекция.

Лечение пациентов с бактериемией, ассоциированной или вероятно ассоциированной с любой из вышеуказанных инфекций.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства, другим препаратам карбапенемов, острые проявления повышенной чувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к другим β-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам или цефалоспоринам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У пациентов, которым одновременно применяли ганцикловир и имипенем/циластатин для внутривенного введения, отмечались генерализованные судороги. Эти препараты можно назначать одновременно только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Сообщалось о снижении уровня валпроевой кислоты в плазме крови до показателей, которые могут быть ниже терапевтических уровней, при совместном применении с карбапенемами. Снижение уровня валпроевой кислоты может привести к недостаточному противосудорожному контролю, поэтому не рекомендуется одновременное применение имипенема и валпроевой кислоты/натрия вальпроата, и следует рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии антибактериальными или противосудорожными лекарственными средствами (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтное действие. Получено множество сообщений о повышении антикоагулянтного эффекта пероральных антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов, одновременно принимающих антибиотики. Риск может варьироваться в зависимости от типа инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому трудно оценить роль антибиотика в увеличении международного нормализованного отношения (INR). Рекомендуется частое мониторирование INR во время и после одновременного применения антибиотиков с пероральными антикоагулянтами.

Совместное применение имипенема/циластатина и пробенецида приводило к незначительному увеличению концентрации имипенема в плазме и периода полувыведения имипенема из плазмы крови. Выведение с мочой активного (неизменённого) имипенема уменьшалось примерно до 60 % дозы при применении препарата вместе с пробенецидом. Одновременное применение препарата и пробенецида удваивало уровень циластатина в плазме и t½ циластатина, но не оказывало никакого влияния на выведение циластатина с мочой.

Особенности применения.

Общие рекомендации. При выборе имипенема/циластатина для лечения конкретного пациента следует оценить целесообразность применения карбапенемного антибактериального препарата с учётом таких факторов, как тяжесть инфекции, распространённость резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам и риск выбора препарата для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам бактериями.

Гиперчувствительность. Сообщалось о развитии тяжёлых, иногда с летальным исходом, реакций гиперчувствительности (включая анафилаксию) у пациентов при применении β-лактамных антибиотиков. Наиболее вероятно такие реакции возникают у лиц с повышенной чувствительностью к многочисленным аллергенам в анамнезе. Перед началом терапии препаратом следует тщательно изучить анамнез пациента на наличие реакций гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам, другим β-лактамным антибиотикам и другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»). При развитии аллергической реакции во время применения препарата его следует немедленно отменить. Тяжёлые анафилактические реакции требуют неотложной терапии.

Функции печени. Во время лечения имипенемом/циластатином необходимо тщательно контролировать функции печени из-за риска печеночной токсичности (повышение уровня трансаминаз, печеночная недостаточность и молниеносный гепатит). У пациентов с ранее существовавшими заболеваниями печени необходимо контролировать функции печени во время лечения имипенемом/циластатином. Коррекция дозы не требуется.

Гематология. Во время лечения имипенемом/циластатином возможен положительный результат прямой или непрямой пробы Кумбса.

Антибактериальный спектр. Перед любым эмпирическим лечением следует учитывать антибактериальный спектр имипенема/циластатина, особенно при состояниях, угрожающих жизни пациента. Кроме того, требуется осторожность из-за ограниченной чувствительности определённых патогенов (ассоциированных, например, с бактериальными инфекциями кожи и мягких тканей) к имипенему/циластатину. Применение имипенема/циластатина целесообразно для лечения этих типов инфекций, если конкретный патоген уже задокументирован и известен как чувствительный, или когда имеются очень серьёзные основания полагать, что наиболее вероятный патоген(-ы) чувствителен(-ны) к такому лечению. Совместное применение данного средства против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) может быть показано, если подозревается или подтверждена MRSA-инфекция при утверждённых показаниях. Совместное применение аминогликозида может быть показано, если подозревается или подтверждена инфекция Pseudomonas aeruginosa при утверждённых показаниях (см. раздел «Показания»).

Clostridium difficile. При применении имипенема/циластатина, как и при использовании почти всех других антибиотиков, сообщалось о развитии антибиотик-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита, тяжесть течения которых может варьироваться от лёгкой формы до угрожающей жизни. Важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения имипенема/циластатина развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии имипенемом/циластатином и назначения специфического лечения Clostridioides difficile. Не следует назначать лекарственные препараты, которые ингибируют перистальтику.

Менингит. Препарат не рекомендуется для лечения менингита.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек имипенем/циластатин кумулируется. Если доза препарата не будет снижена в соответствии с состоянием функции почек, возможно развитие побочных реакций со стороны центральной нервной системы (см. «Способ применения и дозы» и ниже).

Центральная нервная система (ЦНС). Как и при терапии другими антибиотиками группы β-лактамов, при применении препарата Цилпен описаны побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как миоклония, спутанность сознания или судороги, особенно при превышении рекомендованных доз, установленных в зависимости от функции почек и массы тела. Обычно подобные расстройства отмечались у пациентов с поражением ЦНС (травмами головного мозга или судорожными приступами в анамнезе) и/или у пациентов с нарушением функции почек, у которых возможна кумуляция препарата в организме. В связи с этим, особенно для таких пациентов, крайне необходимо строго соблюдать рекомендованные дозы и режим лечения. Противосудорожную терапию следует продолжить у пациентов с судорогами в анамнезе.

Особо внимательно следует относиться к неврологическим симптомам или судорогам у детей с известными факторами риска развития судорог или получающих сопутствующее лечение лекарственными средствами для снижения интенсивности судорог.

Если в процессе лечения препаратом возникают фокальный тремор, миоклония или судорожные приступы, пациенты должны пройти неврологическое обследование с назначением противосудорожной терапии, если ранее она не была назначена. Если симптомы нарушений со стороны ЦНС сохраняются, дозу препарата Цилпен необходимо уменьшить или полностью отменить препарат.

Цилпен не показан для лечения пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, за исключением случаев, когда через 48 часов будет проведён гемодиализ. Пациентам, находящимся на гемодиализе, Цилпен рекомендуется только в тех случаях, когда положительные результаты лечения превышают потенциальный риск развития судорог (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит 37,6 мг натрия (1,6 мг-экв.), что следует учитывать при его применении пациентам, находящимся на контролируемой натриевой (бессолевой) диете.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения препарата у беременных женщин не проводились.

В ходе исследований на беременных макаках была выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применять Цилпен во время беременности можно только в случае, если ожидаемая польза для беременной превышает возможный риск для плода.

Период кормления грудью. Имипенем и циластатин выделяются в небольших количествах в грудное молоко. Поэтому маловероятно, что новорождённый, находящийся на грудном вскармливании, получит значительные количества препарата. В случае необходимости применения препарата следует взвесить пользу от кормления грудью для ребёнка и потенциальный риск, связанный с применением препарата, для ребёнка.

Фертильность. Отсутствуют данные о потенциальном влиянии лечения имипенемом/циластатином на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции (такие как галлюцинации, сонливость, головокружение и вертиго), связанные с применением препарата, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять автотранспортом или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Нижеуказанные рекомендации по дозировке лекарственного средства Цилпен определяют количество имипенема/циластатина, которое будет применяться.

Суточную дозу лекарственного средства Цилпен определять с учетом степени тяжести инфекции, типа выделенного патогена(-ов); распределять на несколько введений в равных дозах с учетом состояния функции почек и массы тела.

Взрослые и подростки

Рекомендуемый режим дозирования для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин):

• 500 мг / 500 мг каждые 6 часов или
• 1000 мг / 1000 мг каждые 8 часов или каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, установленной или вероятной причиной которых являются менее чувствительные виды бактерий (такие как Pseudomonas aeruginosa), а также тяжелых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой) рекомендуется применение дозы 1000 мг / 1000 мг каждые 6 часов.

Дозу следует снижать, если клиренс креатинина < 90 мл/мин (см. таблицу 1).

Максимальная суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки.

Нарушение функции почек

Для определения сниженной дозы у взрослых пациентов с нарушением функции почек необходимо:

1. Определить общую суточную дозу (т.е. 2000/2000, 3000/3000 или 4000/4000 мг), которую обычно применяют пациентам с нормальной функцией почек.
2. Подобрать необходимый режим введения сниженной дозы (см. таблицу 1) в соответствии с клиренсом креатинина пациента. Информацию о длительности проведения инфузии смотрите ниже в разделе «Способ применения».

Таблица 1

Пациенты с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Цилпен не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, если в ближайшие 48 часов им не будет проводиться гемодиализ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. При лечении пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин, находящихся на гемодиализе, применяют дозы, рекомендованные для пациентов с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. таблицу 1).

Как имипенем, так и циластатин выводятся во время проведения гемодиализа. Препарат следует вводить пациенту сразу после сеанса гемодиализа, а затем — каждые 12 часов после его окончания. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, и особенно те, у которых основным заболеванием является заболевание центральной нервной системы (ЦНС), требуют тщательного наблюдения; назначение Цилпена этим пациентам рекомендуется только в случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск возникновения судорог (см. раздел «Особенности применения»).

На сегодняшний день имеется недостаточно данных по применению препарата пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, поэтому его не рекомендуется применять для лечения данной категории пациентов.

Печеночная недостаточность. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек.

Дети от 1 года. Для детей в возрасте >1 года рекомендованная доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг на дозу каждые 6 часов.

Для лечения инфекций, установленной или вероятной причиной которых являются менее чувствительные виды бактерий (такие как Pseudomonas aeruginosa), а также тяжелых инфекций (например, у нейтропенических пациентов с лихорадкой) рекомендуется применение дозы 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

Дети до 1 года. Применение препарата детям в возрасте до 1 года не рекомендуется из-за недостаточного количества клинических данных.

Дети с нарушением функции почек. Применение препарата детям с нарушением функции почек (креатинин сыворотки крови > 2 мг/дл) не рекомендуется из-за недостаточного количества клинических данных.

Способ применения. Перед применением препарат следует восстановить, а затем развести.

Каждую дозу, не превышающую 500 мг / 500 мг препарата Цилпен для внутривенного применения, следует вводить в течение 20–30 минут. Каждую дозу, превышающую 500 мг / 500 мг, следует вводить в течение 40–60 минут. Если у пациента во время инфузии появляется тошнота, необходимо уменьшить скорость введения препарата.

Восстановление. Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Содержимое флакона следует суспендировать и довести до 100 мл соответствующим раствором для инфузий.

На первом этапе рекомендуется добавить приблизительно 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида во флакон. В исключительных случаях, когда 0,9 % раствор натрия хлорида по клиническим причинам применять нельзя, в качестве растворителя можно использовать 5 % глюкозу.

Хорошо взболтать и перенести образовавшуюся суспензию в емкость с раствором для инфузий.

Предупреждение: суспензия не является готовым раствором для инфузий.

Повторить процедуру, добавив снова 10 мл раствора для инфузий, чтобы весь содержимое флакона перешло в раствор для инфузий. Образовавшуюся смесь следует взбалтывать до тех пор, пока она не станет прозрачной.

Концентрация восстановленного раствора после вышеуказанной процедуры составляет приблизительно 5 мг/мл имипенема и циластатина.

Разведённые растворы следует немедленно использовать.

Интервал времени между началом восстановления и окончанием внутривенной инфузии не должен превышать 2 часа.

Дети.

В связи с недостаточным количеством клинических данных, применение препарата Цилпен детям в возрасте до 1 года и детям с нарушением функции почек (креатинин сыворотки >2 мг/дл) не рекомендуется (см. подраздел «Центральная нервная система»).

Передозировка.

Симптомы передозировки, которые могут возникать, соответствуют профилю побочных реакций; они могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, брадикардию.

Специфической информации по лечению передозировки препаратом нет. Препарат выводится при помощи гемодиализа. Однако эффективность этой процедуры при передозировке не установлена. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Известно, что в ходе клинических исследований, в которые было включено 1723 пациента, получавших внутривенно имипенем/циластатин, сообщалось о следующих наиболее частых системных побочных реакциях, которые, возможно, были связаны с лечением: тошнота (2 %), диарея (1,8 %), рвота (1,5 %), сыпь (0,9 %), лихорадка (0,5 %), артериальная гипотензия (0,4 %), судороги (0,4 %), головокружение (0,3 %), зуд (0,3 %), крапивница (0,2 %), сонливость (0,2 %). Наиболее частными местными побочными реакциями были: флебит/тромбофлебит (3,1 %), боль в месте инъекции (0,7 %), эритема в месте инъекции (0,4 %) и индурация вены (0,2 %).

Также отмечалось повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Побочные реакции представлены по системам органов и частоте: очень часто (от >1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: редко – псевдомембранозный колит, кандидоз; очень редко – гастроэнтерит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – эозинофилия; нечасто – панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко – агранулоцитоз; очень редко – гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции.

Нарушения со стороны психики: нечасто – психические нарушения, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость; редко – энцефалопатия, парестезия, фокальный тремор, нарушение вкуса; очень редко – ухудшение тяжелой миастении, головная боль; частота неизвестна – возбуждение, дискинезия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: редко – потеря слуха; очень редко – вертиго, шум в ушах.

Сердечные нарушения: очень редко – цианоз, тахикардия, сильное сердцебиение.

Сосудистые расстройства: часто – тромбофлебит; нечасто – артериальная гипотензия; очень редко – приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – одышка, гипервентиляция, боль в горле.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, рвота, тошнота. Тошнота и/или рвота, связанные с лекарственным средством, наблюдаются чаще у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении, получавших препарат. Редко – изменение цвета зубов и/или языка; очень редко – геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенное слюноотделение.

Печеночные и билиарные нарушения: редко – печеночная недостаточность, гепатит; очень редко – молниеносный гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь (например, экзантематозная); нечасто – крапивница, зуд; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Квинке, синдром Стивенса – Джонсона, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко – гипергидроз, изменения структуры кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко – полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасное, не следует путать с гематурией). Оценить влияние препарата на изменение функции почек трудно, поскольку обычно присутствовали факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – зуд половых органов.

Общие нарушения и состояния в месте применения: нечасто – лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции; очень редко – дискомфорт в области груди, астения/слабость.

Исследования: часто – повышение уровней трансаминаз в сыворотке, повышение уровней щелочной фосфатазы в сыворотке крови; нечасто – положительная прямая проба Кумбса, удлинение протромбинового времени, снижение уровня гемоглобина, повышение уровней билирубина в сыворотке крови, повышение уровней креатинина в сыворотке крови, повышение уровней азота мочевины крови.

Известно, что в ходе исследований с участием 178 детей в возрасте > 3 месяцев сообщалось о побочных реакциях, полностью схожих с теми, что наблюдались у взрослых пациентов.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Лекарственное средство химически несовместимо с лактатами (солями молочной кислоты), и его нельзя разводить растворителями, содержащими лактаты. Несмотря на это, Цилпен можно вводить через ту же внутривенную систему, через которую осуществляется инфузия растворов лактата.

Препарат не допускается смешивать с другими антибиотиками и любыми другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 г порошка во флаконах из бесцветного стекла. По 1 или 10, или 50 флаконов в упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.