Cilpen

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Cilpen

Skład:

substancje czynne: imipenem; cilastatyna.

1 fiolka zawiera imipenemu (w postaci monohydratu imipenemu) 500 mg oraz cilastatyny (w postaci sodowej cilastatyny) 500 mg;

substancja pomocnicza: sodowy węglan wodorotlenowy.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i infuzji.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: proszek od białego do prawie białego lub lekko żółtawego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Karbapenemy. Imipenem i inhibitor enzymu. Kod ATC J01D H51.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Cilpen składa się z dwóch składników: imipenemu i cyklostatyny sodowej – w stosunku wagowym 1:1.

Imipenem, inaczej N-formamidoil-tienamycyna, jest półsyntetyczną pochodną tienamycyny, czyli związku wyjściowego wytwarzanego przez bakterię promieniową Streptomyces cattleya.

Imipenem wykazuje działanie bakteriobójcze, hamując syntezę ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP).

Cyklostatyna sodowa jest inhibitorem wykazującym konkurencyjne, odwracalne i specyficzne działanie na dehydropeptydazę-I, enzym nerkowy metabolizujący i inaktywujący imipenem. Nie wykazuje ona naturalnej aktywności przeciwbakteryjnej i nie wpływa na działanie przeciwbakteryjne imipenemu.

Związek pomiędzy farmakokinetyką a farmakodynamiką (PK/PD)

Tak jak w przypadku innych antybiotyków β-laktamowych, czas, w którym stężenie imipenemu przekracza minimalne stężenie hamujące (T > MIC), jest parametrem najlepiej skorelowanym z efektywnością terapii.

Mechanizm oporności

Oporność na imipenem może wynikać z następujących przyczyn:

• obniżona przenikalność zewnętrznej błony bakterii Gram-ujemnych (spowodowana zmniejszeniem produkcji porinów);
• aktywne wydzielanie imipenemu z komórki przez pompę eflluksyjną;
• obniżona powinność imipenemu do białek wiążących penicylinę (PBP);
• imipenem jest odporny na hydrolizę przez większość β-laktamaz, w tym penicylinazy i cefalosporynazy produkowane przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, z wyjątkiem stosunkowo rzadkich β-laktamaz hydrolizujących karbapenemy. Gatunki oporne na inne karbapenemy wykazują zazwyczaj współistniejącą oporność na imipenem. Nie występuje oporność krzyżowa na poziomie celu działania pomiędzy imipenemem a antybiotykami chinolonowymi, aminoglikozydami, makrolidami ani tetracyklinami.

Granice wrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) ustalił poniższe granice minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla imipenemu (wersja 10.0 z dnia 01-01-2020):

1 Niska naturalna aktywność imipenemu wobec Morganella morganii, Proteus spp. oraz Providencia spp. wymaga wysokiego stężenia imipenemu.

2 Odporność jest zjawiskiem rzadkim lub nie została jeszcze zgłoszona. Wyniki identyfikacji oraz testów wrażliwości mikroorganizmów na leki przeciwbakteryjne dla każdego izolatu należy potwierdzić, a izolat przesłać do laboratorium referencyjnego.

3 Wartości odniesienia niezwiązane z gatunkiem zostały określone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (FK/FD) i niezależnie od rozkładu poszczególnych gatunków według wartości MIC. Wartości te przeznaczone są wyłącznie do stosowania w przypadku gatunków nie wymienionych w przeglądzie wartości odniesienia związanych z gatunkiem lub w przypisach.

Wrażliwość

Rozprzestrzenienie nabytej oporności może się różnić w zależności od regionu i czasu dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się uzyskanie lokalnych informacji na temat oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby należy skonsultować się z ekspertem, jeśli lokalne rozpowszechnienie oporności jest takie, że skuteczność leku w leczeniu przynajmniej niektórych typów infekcji jest wątpliwa.

Zwykle wrażliwe gatunki:

Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (wrażliwy do metycyliny)*, Staphylococcus koagulazo-ujemny (wrażliwy do metycyliny), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, grupa Streptococcus viridans.

Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe

Acinetobacter spp*., Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., w tym S. marcescens.

Gram-dodatnie mikroorganizmy beztlenowe

Bifidobacterium spp*., Clostridium spp., Clostridium perfringens**, Eubacterium spp*., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.***, Propionibacterium spp.

Gram-ujemne mikroorganizmy beztlenowe

Bacteroides spp., w tym B. fragilis, grupa Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp*., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.*, Veillonella spp.

Gatunki, w których nabyta oporność może stanowić problem:

Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe

Zespoł Acinetobacter calcoaceticus baumannii, Pseudomonas aeruginosa.

Naturalnie oporne gatunki:

Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe

Enterococcus faecium.

Gram-ujemne mikroorganizmy tlenowe

Niektóre szczepy zespołu Burkholderia cepacia, Legionella spp*.*, Stenotrophomonas maltophilia (wcześniej Xanthomonas maltophilia, wcześniej Pseudomonas maltophilia).

Inne:

Chlamydia spp*., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp.*, Ureoplasma urealyticum.

* Wszystkie szczepy Staphylococcus oporne na metycylinę są oporne na imipenem/cylostatin.

** Stosowane są granice odniesienia EUCAST niezwiązane z gatunkiem.

Farmakokinetyka.

Imipenem.

Wchłanianie. U zdrowych ochotników po wewnątrzżylnym wlewie leku Cilpen w dawce 500 mg przez 20 minut stężenia szczytowe imipenemu w osoczu krwi wynosiły od 21 do 58 μg/ml. Średnie stężenie szczytowe imipenemu w osoczu po podaniu dawki 500 mg/500 mg wyniosło 39 μg/ml. Stężenie imipenemu w osoczu spadło poniżej 1 μg/ml po 4–6 godzinach.

Rozkład. Wiązanie imipenemu z białkami surowicy krwi człowieka wynosi około 20%.

Metabolizm. Gdy podawany samodzielnie, imipenem jest metabolizowany w nerkach przez dehydropeptydazę-I. Odtworzenie indywidualne w moczu wynosiło od 5% do 40%, średnio w kilku badaniach 15–20%.

Cilastatyn to specyficzny inhibitor enzymu dehydropeptydazy-I. Efektywnie hamuje metabolizm imipenemu, dlatego współpodawanie imipenemu i cilastatynu pozwala osiągnąć terapeutyczne stężenia przeciwbakteryjne imipenemu w moczu i osoczu.

Wydalanie. Okres półtrwania (t½) imipenemu z osocza krwi wynosi 1 godzinę. Około 70% podanego antybiotyku wykryto w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 10 godzin, a dalszego wydalania leku z moczem nie zaobserwowano. Stężenie imipenemu w moczu w okresie do 8 godzin po podaniu leku w dawce 500 mg/500 mg przekraczało 10 μg/ml. Pozostała część dawki była wydalana z moczem w postaci nieaktywnych przeciwbakteryjnie metabolitów, a eliminacja imipenemu z kałem była praktycznie zerowa.

Podczas stosowania leku Cilpen według schematu co 6 godzin nie obserwowano kumulacji imipenemu w osoczu krwi ani w moczu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Cilastatyn.

Wchłanianie. Stężenia szczytowe cilastatynu w osoczu krwi po 20-minutowym wewnątrzżylnym wlewie leku w dawce 500 mg znajdowały się w zakresie od 21 do 55 μg/ml. Średnie stężenie szczytowe cilastatynu w osoczu po podaniu dawki 500 mg/500 mg wyniosło 42 μg/ml.

Rozkład. Wiązanie cilastatynu z białkami surowicy krwi człowieka wynosi około 40%.

Metabolizm i wydalanie. Okres półtrwania cilastatynu z osocza krwi wynosi około 1 godziny. Około 70–80% dawki cilastatynu wydala się w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 10 godzin po podaniu leku. Po tym czasie cilastatyn nie był wykrywany w moczu. Około 10% stwierdzono w postaci metabolitu N-acetylu, który wykazuje działanie hamujące wobec dehydropeptydazy porównywalne z działaniem cilastatynu. Aktywność dehydropeptydazy-I w nerkach odbudowywała się do poziomu normalnego niebawem po eliminacji cilastatynu z krwiobiegu.

Niewydolność nerek. Po pojedynczej dawce wewnątrzżylnej imipenemu/cilastatynu 250 mg/250 mg pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) imipenemu wzrosło odpowiednio o 1,1, 1,9 i 2,7 raza u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny (KK) 50–80 ml/min/1,73 m²), umiarkowaną (KK 30–<50 ml/min/1,73 m²) i ciężką (KK <30 ml/min/1,73 m²) niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (KK >80 ml/min/1,73 m²), a AUC cilastatynu wzrosła odpowiednio o 1,6, 2 i 6,2 raza u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Po pojedynczej dawce wewnątrzżylnej imipenemu/cilastatynu 250 mg/250 mg podanej 24 godziny po hemodializie, AUC imipenemu i cilastatynu była odpowiednio o 3,7 i 16,4 raza wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wydalanie z moczem, klirens nerkowy oraz klirens osoczowy imipenemu i cilastatynu zmniejszają się wraz ze spadkiem czynności nerek po wewnątrzżylnej aplikacji leku Cilpen. Korekta dawki jest konieczna u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby. Farmakokinetyka imipenemu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana. Ze względu na ograniczony udział wątroby w metabolizmie imipenemu oczekuje się, że niewydolność wątroby nie będzie miała wpływu na jego farmakokinetykę. Dlatego nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Średni klirens i objętość rozkładu imipenemu były o około 45% wyższe u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 14 lat) w porównaniu z dorosłymi. Pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) imipenemu po podaniu dawki imipenem/cilastatyn 15/15 mg/kg masy ciała u dzieci było o około 30% wyższe niż ekspozycja u dorosłych otrzymujących dawkę 500 mg/500 mg. Przy wyższej dawce ekspozycja po podaniu 25/25 mg/kg imipenem/cilastatyn dzieciom była o 9% wyższa w porównaniu z ekspozycją u dorosłych otrzymujących dawkę 1000 mg/1000 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 75 lat z prawidłową czynnością nerek dla ich wieku) farmakokinetyka pojedynczej dawki wewnątrzżylnej imipenem/cilastatyn 500 mg/500 mg podanej przez 20 minut była zgodna z oczekiwaniami u pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek, dla których nie uznaje się za konieczne żadnych zmian dawki. Średnie wartości półokresu eliminacji imipenemu i cilastatynu z osocza krwi wynosiły odpowiednio 91±7 min i 69±15 min. Stosowanie wielokrotne nie miało wpływu na farmakokinetykę imipenemu ani cilastatynu i nie obserwowano żadnego kumulowania się imipenem/cilastatyn (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji u dorosłych i dzieci w wieku od 1 roku życia, wywołanych drobnoustrojami wrażliwymi na lek:

• infekcje wewnątrzbrzuszne;
• infekcje dolnych dróg oddechowych (ciężka zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc szpitalne i związane z wentylacją);
• infekcje okołoporodowe i poporodowe;
• skomplikowane infekcje układu moczowo-płciowego;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich;
• infekcje kości i stawów;
• sepsa;
• zapalenie wsierdzia.

Lek można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią towarzyszącą gorączce, której przyczyną może być infekcja bakteryjna.

Leczenie pacjentów z bakteriemią, skojarzoną lub prawdopodobnie skojarzoną z którąkolwiek z powyższych infekcji.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek z składników leku, inne leki z grupy karbapenemów, ostry przejaw podwyższonej wrażliwości (np. reakcje anafilaktyczne, ciężkie reakcje skórne) na inne antybiotyki β-laktamowe (np. penicyliny lub cefalosporyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U chorych, którym podawano gancyklowir w połączeniu z imipenemem/cylostatinem do wstrzykiwań dożylnych, obserwowano napady drgawkowe ogólnoustrojowe. Te leki można stosować łącznie tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem.

Zgłaszano obniżenie stężenia kwasu walproinowego we krwi osoczowej do poziomów, które mogą być niższe od wartości terapeutycznych, przy współrzędnej aplikacji z karbapenemami. Obniżenie stężenia kwasu walproinowego może prowadzić do niewystarczającego kontroli napadów drgawkowych, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania imipenemu i kwasu walproinowego/walproinianu sodu i należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnej terapii antybakteryjnej lub przeciwdrgawkowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki przeciwwątrobowe doustne. Jednoczesne stosowanie antybiotyków z warfaryną może nasilić działanie przeciwkrzepliwe warfaryny. Otrzymano wiele doniesień o nasileniu działania przeciwkrzepliwego leków przeciwwątrobowych doustnych, w tym warfaryny, u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antybiotyki. Ryzyko może się różnić w zależności od rodzaju infekcji, wieku i ogólnego stanu pacjenta, dlatego trudno ocenić rolę antybiotyku w nasileniu międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zaleca się częste monitorowanie INR podczas i po współrzędnej terapii antybiotykiem i lekiem przeciwwątrobowym doustnym.

Współrzędne stosowanie imipenemu/cylostatinu i probencydyny prowadziło do minimalnego wzrostu stężenia imipenemu w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania imipenemu w osoczu krwi. Wydalanie z moczem aktywnego (nieprzekształconego) imipenemu zmniejszało się do około 60% dawki, gdy lek był stosowany z probencydyną. Jednoczesne stosowanie leku i probencydyny podwajało stężenie cylostatyny w osoczu i t½ cylostatyny, ale nie miało wpływu na wydalanie cylostatyny z moczem.

Szczególne wskazówki dotyczące stosowania.

Ogólne rekomendacje. Przy wyborze imipenemu/cilastatynu do leczenia konkretnego pacjenta należy rozważyć celowość zastosowania antybakteryjnego leku z grupy karbapenemów, biorąc pod uwagę takie czynniki, jak: ciężkość zakażenia, stopień rozprzestrzenienia oporności na inne odpowiednie środki antybakteryjne oraz ryzyko wyboru leku do leczenia zakażeń wywołanych bakteriami opornymi na karbapenemy.

Nadwrażliwość. Opisywano ciężkie, czasem zakończone śmiercią przypadki reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksji) u pacjentów stosujących antybiotyki β-laktamowe. Reakcje te najprawdopodobniej występują u osób z uczuleniem na wiele alergenów w wywiadzie. Przed rozpoczęciem terapii lekiem należy dokładnie przeanalizować wywiad pacjenta pod kątem występowania reakcji nadwrażliwości na karbapenemy, penicyliny, cefalosporyny, inne antybiotyki β-laktamowe oraz inne alergeny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej podczas stosowania leku, należy natychmiast przerwać jego podawanie. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagają natychmiastowego leczenia.

Funkcje wątroby. Podczas leczenia imipenemem/cilastatyną należy dokładnie monitorować funkcje wątroby ze względu na ryzyko toksyczności wątrobowej (wzrost poziomu transaminaz, niewydolność wątroby i ostra postać zapalenia wątroby). U pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby należy monitorować funkcje wątroby podczas leczenia imipenemem/cilastatyną. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki.

Hematologia. Podczas leczenia imipenemem/cilastatyną możliwe są dodatnie wyniki bezpośredniego lub pośredniego testu Coombsa.

Spektrum antybakteryjne. Przed wszelkim leczeniem empirycznym należy uwzględnić spektrum antybakteryjne imipenemu/cilastatynu, szczególnie w stanach zagrożenia życia pacjenta. Ponadto należy zachować ostrożność ze względu na ograniczoną wrażliwość niektórych patogenów (np. związanych z infekcjami skóry i tkanek miękkich) na imipenem/cilastatynę. Stosowanie imipenemu/cilastatyny jest uzasadnione w leczeniu tych typów infekcji, jeśli konkretny patogen został już potwierdzony i jest znany jako wrażliwy, lub gdy istnieją poważne przesłanki, że najbardziej prawdopodobny(-e) patogen(-y) jest(-są) wrażliwy(-e) na takie leczenie. Jednoczesne stosowanie tego środka przeciwko Staphylococcus aureus opornemu na metycylinę (MRSA) może być wskazane, gdy podejrzewa się lub potwierdzono infekcję MRSA w zatwierdzonych wskazaniach. Jednoczesne stosowanie aminoglikozydu może być wskazane, gdy podejrzewa się lub potwierdzono udział Pseudomonas aeruginosa w infekcji w zatwierdzonych wskazaniach (patrz sekcja „Wskazania”).

Clostridium difficile. Podczas stosowania imipenemu/cilastatyny, podobnie jak przy stosowaniu prawie wszystkich innych antybiotyków, opisywano rozwój kolitu wywołanego antybiotykiem oraz kolitu pseudobłoniastego, którego nasilenie może wahać się od łagodnego do stanu zagrażającego życiu. Ważne jest, aby rozważyć możliwość tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania imipenemu/cilastatyny wystąpiła biegunka (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Należy rozważyć możliwość przerwania terapii imipenemem/cilastatyną oraz zastosowanie specyficznego leczenia Clostridioidesdifficile. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę.

Meningit. Lek nie jest zalecany w leczeniu meningitu.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek imipenem/cilastatyna ulega kumulacji. Jeśli dawka leku nie zostanie odpowiednio zmniejszona w zależności od stanu funkcji nerek, możliwe jest wystąpienie reakcji niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz „Sposób stosowania i dawki” i poniżej).

Ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Podobnie jak przy terapii innymi antybiotykami z grupy β-laktamów, podczas stosowania leku Cilpen opisywano reakcje niepożądane ze strony OUN, takie jak mioklonie, dezorientacja lub drgawki, szczególnie w przypadku przekroczenia zalecanych dawek, ustalonych w zależności od funkcji nerek i masy ciała. Zwykle takie zaburzenia występowały u pacjentów z uszkodzeniem OUN (urazy mózgu lub napady drgawkowe w wywiadzie) i/lub u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, u których możliwe jest kumulowanie leku w organizmie. Z tego powodu, szczególnie u takich pacjentów, konieczne jest ścisłe przestrzeganie zalecanych dawek i schematu leczenia. Leczenie przeciwdrgawkowe należy kontynuować u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie.

Szczególną ostrożność należy zachować u dzieci znanymi czynnikami ryzyka drgawek lub u dzieci otrzymujących leczenie wspomagające lekami zmniejszającymi intensywność drgawek.

W przypadku wystąpienia drgawek lub objawów neurologicznych należy przeprowadzić badanie neurologiczne i wdrożyć leczenie przeciwdrgawkowe, jeśli wcześniej nie było ono stosowane. Jeśli objawy zaburzeń ze strony OUN utrzymują się, należy zmniejszyć dawkę leku Cilpen lub całkowicie go odstawić.

Cilpen nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min, z wyjątkiem przypadków, gdy w ciągu 48 godzin zostanie przeprowadzona hemodializa. U pacjentów poddawanych hemodializie Cilpen może być stosowany tylko wtedy, gdy korzyści terapeutyczne przewyższają potencjalne ryzyko wystąpienia drgawek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze. Lek zawiera 37,6 mg sodu (1,6 mg-ekwiwalentu), co należy uwzględnić przy stosowaniu u pacjentów na diecie kontrolowanej pod względem sodu (bez soli).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań stosowania leku u kobiet w ciąży.

W badaniach na małpach w ciąży stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Cilpen może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią. Imipenem i cilastatyna wydzielają się w niewielkich ilościach do mleka matki. Mało prawdopodobne jest, aby niemowlę karmione piersią otrzymało znaczące ilości leku. W razie potrzeby stosowania leku należy rozważyć korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem leku dla niemowlęcia.

Plodność. Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu leczenia imipenemem/cilastatyną na płodność mężczyzn lub kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Jednak niektóre reakcje niepożądane (takie jak halucynacje, senność, zawroty głowy i uczucie kręcenia się), związane ze stosowaniem leku, mogą wpływać na zdolność niektórych pacjentów do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Poniższe zalecenia dotyczące dawek leku Cilpen odnoszą się do ilości imipenemu/cylistatynu, które mają być stosowane.

Dawkę dobową leku Cilpen należy ustalać, biorąc pod uwagę stopień ciężkości infekcji, rodzaj wyizolowanego patogenu(-ów), a także stan czynności nerek i masę ciała, przy czym dawkę należy podzielić na kilka podań w równych dawkach.

Dorośli i nastolatkowie

Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min):

• 500 mg / 500 mg co 6 godzin lub
• 1000 mg / 1000 mg co 8 godzin lub co 6 godzin.

W leczeniu infekcji, których prawdopodobną lub potwierdzoną przyczyną są mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa) oraz ciężkich infekcji (np. u pacjentów z neutropenią i gorączką) zaleca się dawkę 1000 mg / 1000 mg co 6 godzin.

Dawkę należy obniżyć, jeśli klirens kreatyniny < 90 ml/min (patrz tabela 1).

Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 4000 mg/4000 mg na dobę.

Upośledzenie czynności nerek

W celu ustalenia zmniejszonej dawki u dorosłych pacjentów z upośledzeniem czynności nerek należy:

1. Określić całkowitą dawkę dobową (czyli 2000/2000, 3000/3000 lub 4000/4000 mg), którą zazwyczaj stosuje się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
2. Dobrać odpowiedni schemat podawania zmniejszonej dawki (patrz tabela 1) zgodnie z klirens kreatyniny u pacjenta. Informacje dotyczące czasu trwania wlewu podano poniżej w sekcji „Sposób stosowania”.

Tabela 1

Pacjenci z klirem kreatyniny <15 ml/min. Cilpen nie powinien być stosowany u pacjentów z klirem kreatyniny < 15 ml/min, jeśli w ciągu najbliższych 48 godzin nie będą poddawani hemodializie.

Pacjenci poddawani hemodializie. U pacjentów z klirem kreatyniny < 15 ml/min, którzy są poddawani hemodializie, należy stosować dawki zalecane dla pacjentów z klirem kreatyniny 15–29 ml/min (patrz tabela 1).

Imipenem, jak i cilastatyn są usuwane podczas hemodializy. Lek należy podawać bezpośrednio po sesji hemodializy, a następnie co 12 godzin po jej zakończeniu. Pacjentów poddawanych hemodializie, a zwłaszcza tych z chorobami układu nerwowego centralnego (UKN), należy dokładnie monitorować; stosowanie Cilpen u tych pacjentów zaleca się tylko wtedy, gdy oczekiwany efekt przewyższa potencjalne ryzyko wystąpienia drgawek (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej, dlatego nie zaleca się stosowania go u tej grupy pacjentów.

Niewydolność wątroby. Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową funkcją nerek.

Dzieci powyżej 1 roku życia. U dzieci powyżej 1 roku życia zalecana dawka wynosi 15/15 lub 25/25 mg/kg/dawka co 6 godzin.

W leczeniu infekcji, których prawdopodobną lub potwierdzoną przyczyną są mniej wrażliwe gatunki bakterii (takie jak Pseudomonas aeruginosa) oraz ciężkich infekcji (np. u pacjentów z neutropenią i gorączką) zaleca się dawkę 25/25 mg/kg co 6 godzin.

Dzieci poniżej 1 roku życia. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na niewystarczającą ilość danych klinicznych.

Dzieci z zaburzeniami funkcji nerek. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek (kreatynina surowicy > 2 mg/dl) ze względu na niewystarczającą ilość danych klinicznych.

Sposób stosowania. Przed podaniem lek należy najpierw odtworzyć, a następnie rozcieńczyć.

Każdą dawkę nieprzekraczającą 500 mg / 500 mg leku Cilpen do wstrzykiwania dożylnej należy podawać w ciągu 20–30 minut. Każdą dawkę przekraczającą 500 mg / 500 mg należy podawać w ciągu 40–60 minut. Jeśli u pacjenta podczas infuzji wystąpi nudności, należy zmniejszyć szybkość podawania leku.

Odtworzenie. Każdy fiolka przeznaczona jest tylko do jednorazowego użytku.

Zawartość fiolki należy zawiesić i uzupełnić do objętości 100 ml odpowiednim roztworem do infuzji.

Na pierwszym etapie zaleca się dodanie około 10 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do fiolki. W wyjątkowych sytuacjach, gdy ze względów klinicznych nie można zastosować 0,9 % roztworu chlorku sodu, jako rozpuszczalnik można użyć 5 % roztwór glukozy.

Dobrze wstrząsnąć i przenieść powstałą zawiesinę do pojemnika z roztworem do infuzji.

Ostrzeżenie: zawiesina nie jest gotowym roztworem do infuzji.

Powtórzyć procedurę, dodając ponownie 10 ml roztworu do infuzji, aby cała zawartość fiolki przeniosła się do roztworu do infuzji. Otrzymaną mieszaninę należy wstrząsać, aż stanie się przezroczysta.

Stężenie odtworzonego roztworu po powyższej procedurze wynosi około 5 mg/ml imipenemu i cilastatynu.

Rozcieńczone roztwory należy stosować natychmiast.

Czas pomiędzy rozpoczęciem odtwarzania a zakończeniem infuzji dożylnej nie powinien przekraczać 2 godzin.

Dzieci.

Ze względu na niewystarczającą ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania leku Cilpen u dzieci poniżej 1 roku życia oraz u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek (kreatynina surowicy >2 mg/dl) (patrz punkt „Układ nerwowy centralny”).

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania mogą odpowiadać profilowi działań niepożądanych; mogą one obejmować drgawki, dezorientację, drżenie, nudności, wymioty, hipotensję tętniczą, bradykardię.

Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania lekiem. Lek jest usuwany podczas hemodializy. Skuteczność tej procedury w przypadku przedawkowania nie została jednak potwierdzona. Leczenie jest objawowe.

Efekty uboczne.

Wiadomo, że w trakcie badań klinicznych, w których wzięło udział 1723 pacjentów otrzymujących w introdu w formie wlewu imipenem/cilastatyn, zgłaszano następujące najczęściej występujące reakcje uboczne systemowe, które mogły być związane z leczeniem: nudności (2%), biegunka (1,8%), wymioty (1,5%), wysypka (0,9%), gorączka (0,5%), hipotensja tętnicza (0,4%), drgawki (0,4%), zawroty głowy (0,3%), świąd (0,3%), pokrzywka (0,2%), senność (0,2%). Najczęściej występujące lokalne reakcje uboczne to: flebita/tromboflebita (3,1%), ból w miejscu wstrzyknięcia (0,7%), zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (0,4%) oraz induracja żyły (0,2%).

Obserwowano również wzrost stężenia transaminaz oraz fosfatazy zasadowej w surowicy krwi.

Reakcje uboczne podano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (od >1/10), często (od >1/100 do <1/10), rzadko (od >1/1000 do <1/100), rzadko (od >1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (od <1/10000) oraz nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: rzadko – kolit pseudobłoniasty, kandydoza; bardzo rzadko – gastroenteryt.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: często – eozynofilia; rzadko – pancytopenia, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, trombocytoza; rzadko – agranulocytoza; bardzo rzadko – anemia hemolityczna, zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – zaburzenia psychiczne, w tym halucynacje i stany dezorientacji.

Zaburzenia układu nerwowego: rzadko – drgawki, aktywność miokloniczna, zawroty głowy, senność; rzadko – encefalopatia, parestezja, drżenie lokalne, zaburzenia smaku; bardzo rzadko – nasilenie ciężkiej miastenii, ból głowy; częstość nieznana – niepokój, dyskineza.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: rzadko – utrata słuchu; bardzo rzadko – zawroty głowy, szum w uszach.

Zaburzenia serca: bardzo rzadko – sinica, tachykardia, uczucie przyspieszonego bicia serca.

Zaburzenia naczyniowe: często – tromboflebita; rzadko – hipotensja tętnicza; bardzo rzadko – napływy gorąca.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: bardzo rzadko – duszność, nadwentylacja, ból gardła.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – biegunka, wymioty, nudności. Nudności i/lub wymioty związane z lekiem występują częściej u pacjentów z granulocytopenią niż u pacjentów bez granulocytopenii leczonych tym lekiem. Rzadko – zmiana koloru zębów i/lub języka; bardzo rzadko – kolit krwotoczny, ból brzucha, nadkwaśność, glosyt, hipertrofia brodawek języka, zwiększone wydzielanie śliny.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe: rzadko – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby; bardzo rzadko – zapalenie wątroby typu błyskawicowego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka (np. egzantematyczna); rzadko – pokrzywka, świąd; rzadko – toksyczny zespół martwicy nabłonka, zespół Quincke, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, odłuszczeniowe zapalenie skóry; bardzo rzadko – hiperhidroza, zmiany struktury skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo rzadko – polialgiczność, ból w odcinku piersiowym kręgosłupa.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko – ostra niewydolność nerek, oliguria/anuria, poliuria, zmiana koloru moczu (bezpieczna, nie należy mylić z hematurią). Wpływ leku na zmiany funkcji nerek trudno ocenić, ponieważ zazwyczaj występowały czynniki sprzyjające przednerkowej azotemii lub pogorszeniu funkcji nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – świąd narządów płciowych.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: rzadko – gorączka, ból lokalny i induracja w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia; bardzo rzadko – dyskomfort w klatce piersiowej, osłabienie/słabość.

Badania: często – wzrost stężenia transaminaz w surowicy, wzrost stężenia fosfatazy zasadowej w surowicy krwi; rzadko – dodatni bezpośredni test Coombsa, wydłużenie czasu protrombinowego, obniżenie stężenia hemoglobiny, wzrost stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi, wzrost stężenia azotu mocznika we krwi.

Wiadomo, że w trakcie badań z udziałem 178 dzieci w wieku > 3 miesięcy zgłaszano reakcje uboczne całkowicie podobne do tych, które obserwowano u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie reakcji ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Lek jest chemicznie niezgodny z lakatanami (solami kwasu mlekowego) i nie można go rozpuszczać w rozpuszczalnikach, które je zawierają. Pomimo tego, Cilpen można podawać przez ten sam system dożylny, przez który prowadzona jest infuzja roztworów lakatanów.

Nie wolno mieszać leku z innymi antybiotykami ani żadnymi innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Po 1 g proszku w fiolkach z szkła bezbarwnego. Po 1 lub 10, lub 50 fiolki w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Lekhim-Charków”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61115, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Seweryna Potockiego 36.