Cilpen

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CILPEN (CILPEN)

Composición:

Principios activos: imipenem; cilastatina.

1 frasco contiene imipenem (en forma de imipenem monohidrato) 500 mg y cilastatina (en forma de cilastatina sódica) 500 mg;

Excipiente: hidrogenocarbonato de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: polvo de blanco a casi blanco o ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Carbapenems. Imipenem e inhibidor enzimático. Código ATC J01D H51.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Cilpen está compuesto por dos componentes: imipenem y cilastatina sódica, en una proporción ponderal de 1:1.

El imipenem, también conocido como N-formamidoil-tienamicina, es un derivado semisintético de la tienamicina, un compuesto original producido por la bacteria filamentosa Streptomyces cattleya.

El imipenem ejerce actividad bactericida al inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana de bacterias grampositivas y gramnegativas mediante la unión a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP).

La cilastatina sódica es un inhibidor que actúa de forma competitiva, reversible y específica sobre la dehidropeptidasa-I, una enzima renal que metaboliza e inactiva el imipenem. No posee actividad antibacteriana natural y no influye en la actividad antibacteriana del imipenem.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica (FC/FD)

Como ocurre con otros antibióticos β-lactámicos, el parámetro que mejor correlaciona la eficacia es el tiempo durante el cual la concentración de imipenem supera la concentración inhibitoria mínima (T > CMI).

Mecanismo de resistencia

La resistencia al imipenem puede deberse a las siguientes causas:

• disminución de la permeabilidad de la membrana externa de bacterias gramnegativas (por reducción en la producción de porinas);
• el imipenem puede ser expulsado activamente de la célula mediante bombas de eflujo;
• disminución de la afinidad del imipenem por las PBP;
• el imipenem es resistente a la hidrólisis por la mayoría de las β-lactamasas, incluyendo penicilinasas y cefalosporinas producidas por bacterias grampositivas y gramnegativas, con excepción de las β-lactamasas relativamente raras que hidrolizan carbapenémicos. Las cepas resistentes a otros carbapenémicos suelen presentar resistencia cruzada al imipenem. No existe resistencia cruzada a nivel diana entre el imipenem y los antibióticos quinolónicos, aminoglucósidos, macrólidos ni tetraciclinas.

Valores de corte

El Comité Europeo para la Determinación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST) ha establecido los siguientes valores de corte para la concentración inhibitoria mínima (CMI) del imipenem (v.10.0 del 01-01-2020):

1 La baja actividad natural del imipenem frente a Morganella morganii, Proteus spp. y Providencia spp. requiere una alta exposición al imipenem.

2 Los aislamientos resistentes son un fenómeno raro o no se han notificado aún. Los resultados de identificación y de las pruebas de sensibilidad antimicrobiana en cualquier aislado deben confirmarse, y el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia.

3 Los valores de corte no relacionados con cepas se han definido principalmente en base a datos de farmacocinética/farmacodinamia (FC/FD) y de forma independiente a la distribución de especies específicas según el valor de CMI. Estos valores están destinados a utilizarse únicamente para aquellas especies no incluidas en el resumen de valores de corte relacionados con cepas o en las notas.

Sensibilidad

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies específicas, por lo que se recomienda obtener información local sobre resistencia, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. En caso necesario, debe buscarse asesoramiento especializado si la prevalencia local de resistencia es tal que la eficacia del fármaco en el tratamiento de al menos algunos tipos de infecciones es dudosa.

Especies habitualmente sensibles:

Microorganismos aerobios grampositivos

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)*, Staphylococcus coagulasa negativo (sensible a la meticilina), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, grupo Streptococcus viridans.

Microorganismos aerobios gramnegativos

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., incluyendo S. marcescens.

Microorganismos anaerobios grampositivos

Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens**, Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.**, Propionibacterium spp.

Microorganismos anaerobios gramnegativos

Bacteroides spp., incluyendo B. fragilis, grupo Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp., Veillonella spp.

Especies para las que la resistencia adquirida puede ser problemática:

Microorganismos aerobios gramnegativos

Complejo Acinetobacter calcoaceticus baumannii, Pseudomonas aeruginosa.

Especies naturalmente resistentes:

Microorganismos aerobios grampositivos

Enterococcus faecium.

Microorganismos aerobios gramnegativos

Algunas cepas del complejo Burkholderia cepacia, Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia, anteriormente Pseudomonas maltophilia).

Otros:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Ureoplasma urealyticum.

* Todos los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes al imipenem/cilastatina.

** Se utilizan los valores de corte no relacionados con cepas según EUCAST.

Farmacocinética.

Imipenem.

Absorción. En voluntarios sanos, tras la infusión intravenosa del medicamento Cilpen a una dosis de 500 mg durante 20 minutos, los niveles máximos plasmáticos de imipenem oscilaron entre 21 y 58 mcg/ml. El nivel máximo medio de imipenem en plasma tras la administración de una dosis de 500 mg/500 mg fue de 39 mcg/ml. El nivel de imipenem en plasma disminuyó a menos de 1 mcg/ml a las 4-6 horas.

Reparto. La unión del imipenem a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20 %.

Metabolismo. Cuando se administra por separado, el imipenem se metaboliza en los riñones por la dehidropeptidasa-I. La recuperación individual en orina osciló entre el 5 % y el 40 %, con una media del 15-20 % en varios estudios.

El cilastatín es un inhibidor específico de la enzima dehidropeptidasa-I. Inhibe eficazmente el metabolismo del imipenem, por lo que la administración conjunta de imipenem y cilastatín permite alcanzar niveles terapéuticos antibacterianos de imipenem en orina y plasma.

Eliminación. El periodo de semieliminación (t½) del imipenem en plasma fue de 1 hora. Aproximadamente el 70 % de la dosis administrada se recuperó intacta en orina durante las primeras 10 horas, sin eliminación adicional del fármaco en orina posteriormente. La concentración de imipenem en orina durante el período de hasta 8 horas tras la administración de una dosis de 500 mg/500 mg superó los 10 mcg/ml. El resto de la dosis administrada se eliminó por orina en forma de metabolitos antibacterianamente inactivos, y la eliminación de imipenem por heces fue prácticamente nula.

No se observó acumulación de imipenem en plasma ni orina en pacientes con función renal normal tras la administración del medicamento Cilpen cada 6 horas.

Cilastatín.

Absorción. Los niveles máximos plasmáticos de cilastatín tras una infusión intravenosa de 20 minutos del fármaco a una dosis de 500 mg oscilaron entre 21 y 55 mcg/ml. El nivel máximo medio de cilastatín en plasma tras la administración de una dosis de 500 mg/500 mg fue de 42 mcg/ml.

Reparto. La unión del cilastatín a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 40 %.

Metabolismo y eliminación. El periodo de semieliminación del cilastatín en plasma es de aproximadamente 1 hora. Aproximadamente el 70-80 % de la dosis de cilastatín se excreta sin cambios en orina durante las 10 horas posteriores a la administración del fármaco. Posteriormente, el cilastatín no se detectó en orina. Aproximadamente el 10 % se detectó en forma del metabolito N-acetilcilastatín, que posee una actividad inhibidora frente a la dehidropeptidasa comparable a la del cilastatín. La actividad de la dehidropeptidasa-I en los riñones se recuperó a niveles normales poco después de la eliminación del cilastatín de la circulación.

Insuficiencia renal. Tras una dosis intravenosa única de imipenem/cilastatín de 250 mg/250 mg, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) del imipenem aumentó 1,1, 1,9 y 2,7 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (ACr) 50-80 ml/min/1,73 m²), moderada (ACr 30-<50 ml/min/1,73 m²) y grave (ACr <30 ml/min/1,73 m²), en comparación con pacientes con función renal normal (ACr >80 ml/min/1,73 m²), y la AUC del cilastatín aumentó 1,6, 2 y 6,2 veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave en comparación con pacientes con función renal normal. Tras una dosis intravenosa única de imipenem/cilastatín de 250 mg/250 mg administrada 24 horas después de una hemodiálisis, la AUC del imipenem y del cilastatín fue 3,7 y 16,4 veces mayor, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. La excreción urinaria, el aclaramiento renal y el aclaramiento plasmático del imipenem y del cilastatín disminuyen con la reducción de la función renal tras la administración intravenosa del medicamento Cilpen. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia hepática. La farmacocinética del imipenem en pacientes con insuficiencia hepática no se ha establecido. Debido al limitado metabolismo hepático del imipenem, se espera que la insuficiencia hepática no influya en su farmacocinética. Por lo tanto, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pediatría. El aclaramiento medio y el volumen de distribución del imipenem fueron aproximadamente un 45 % más altos en niños (de 3 meses a 14 años de edad) en comparación con adultos. El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) del imipenem tras la administración de una dosis de imipenem/cilastatín de 15/15 mg/kg de peso corporal en niños fue aproximadamente un 30 % mayor que la exposición en adultos que recibieron una dosis de 500 mg/500 mg. Con dosis más altas, la exposición tras la administración de 25/25 mg/kg de imipenem/cilastatín en niños fue un 9 % mayor en comparación con la exposición en adultos que recibieron una dosis de 1000 mg/1000 mg.

Pacientes de edad avanzada. En voluntarios sanos de edad avanzada (de 65 a 75 años con función renal normal para su edad), la farmacocinética de una dosis única intravenosa de imipenem/cilastatín de 500 mg/500 mg administrada durante 20 minutos fue coherente con los resultados esperados en pacientes con insuficiencia renal leve, para los cuales no se consideran necesarios cambios en la dosis. Los valores medios del periodo de semieliminación del imipenem y del cilastatín en plasma fueron de 91±7 min y 69±15 min, respectivamente. La administración repetida no tuvo efecto sobre la farmacocinética del imipenem o del cilastatín, y no se observó acumulación de imipenem/cilastatín (ver sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones en adultos y niños a partir de 1 año de edad, causadas por microorganismos sensibles al medicamento:

• infecciones intraabdominales;
• infecciones de las vías respiratorias bajas (neumonía grave, incluyendo neumonía nosocomial y asociada al ventilador);
• infecciones intraparto y posparto;
• infecciones urinarias complicadas;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;
• infecciones óseas y articulares;
• septicemia;
• endocarditis.

El medicamento puede utilizarse en el tratamiento de pacientes con neutropenia febril, cuya causa probable sea una infección bacteriana.

Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o probablemente asociada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento, a otros medicamentos del grupo de los carbapenemes, o manifestaciones agudas de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas de gravedad) a otros antibióticos β-lactámicos (por ejemplo, penicilinas o cefalosporinas).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

En pacientes a los que se administró ganciclovir junto con imipenem/cilastatina para uso intravenoso, se han observado convulsiones generalizadas. La administración conjunta de estos medicamentos solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Se han notificado disminuciones en los niveles plasmáticos de ácido valproico hasta concentraciones que podrían estar por debajo del rango terapéutico, cuando se administra conjuntamente con carbapenemes. Esta reducción en los niveles de ácido valproico puede provocar un control inadecuado de las convulsiones; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de imipenem y ácido valproico/valproato de sodio, y debe considerarse la posibilidad de utilizar un tratamiento alternativo con antibióticos o medicamentos anticonvulsivos (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Anticoagulantes orales. La administración simultánea de antibióticos con warfarina puede potenciar sus efectos anticoagulantes. Se han recibido numerosos informes sobre el aumento de los efectos anticoagulantes de los anticoagulantes orales, incluyendo warfarina, en pacientes que reciben antibióticos concomitantemente. El riesgo puede variar según el tipo de infección, la edad y el estado general del paciente, por lo que es difícil evaluar el papel exacto del antibiótico en el aumento de la relación internacional normalizada (INR). Se recomienda realizar un monitoreo frecuente de la INR durante y después del tratamiento concomitante de antibióticos y anticoagulantes orales.

La administración concomitante de imipenem/cilastatina y probenecid ha provocado un ligero aumento en la concentración plasmática de imipenem y en su período de semivida en plasma. La excreción urinaria del imipenem activo (no metabolizado) se redujo hasta aproximadamente el 60 % de la dosis cuando el medicamento se administró junto con probenecid. La administración simultánea del medicamento y probenecid duplicó la concentración plasmática de cilastatina y su t½, aunque no tuvo ningún efecto sobre la excreción urinaria de cilastatina.

Características de aplicación.

Recomendaciones generales. Al seleccionar imipenem/cilastatina para el tratamiento de un paciente determinado, se debe considerar cuidadosamente la conveniencia de utilizar un antibiótico carbapenémico, teniendo en cuenta factores como: la gravedad de la infección, la prevalencia de resistencia a otros antibióticos adecuados y el riesgo de seleccionar su uso para tratar infecciones causadas por bacterias resistentes a carbapenémicos.

Hipersensibilidad. Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia), a veces con desenlace fatal, en pacientes tratados con antibióticos β-lactámicos. Es más probable que tales reacciones ocurran en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento, se debe investigar cuidadosamente el historial del paciente respecto a reacciones de hipersensibilidad a carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, otros antibióticos β-lactámicos y otros alérgenos (véase la sección «Contraindicaciones»). Si durante la administración del medicamento se produce una reacción alérgica, se debe suspender inmediatamente el fármaco. Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento de emergencia.

Función hepática. Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina, se debe controlar cuidadosamente la función hepática debido al riesgo de toxicidad hepática (elevación de los niveles de transaminasas, insuficiencia hepática y hepatitis fulminante). En pacientes con enfermedad hepática preexistente, se debe monitorear la función hepática durante el tratamiento con imipenem/cilastatina. No se requiere ajuste de dosis.

Hematología. Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina, puede presentarse un resultado positivo en la prueba directa o indirecta de Coombs.

Espectro antibacteriano. Antes de cualquier tratamiento empírico, se debe considerar el espectro antibacteriano de imipenem/cilastatina, especialmente en estados que amenazan la vida del paciente. Además, se debe tener precaución debido a la sensibilidad limitada de ciertos patógenos (asociados, por ejemplo, con infecciones bacterianas de la piel y tejidos blandos) a imipenem/cilastatina. El uso de imipenem/cilastatina es apropiado para tratar estos tipos de infecciones si el patógeno específico ya ha sido identificado y se sabe que es sensible, o cuando existan razones muy serias para considerar que el patógeno más probable es susceptible a este tratamiento. La administración concomitante de este fármaco junto con un agente activo contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) puede estar indicada cuando se sospecha o se confirma la presencia de infecciones por MRSA en indicaciones aprobadas. La administración concomitante de un aminoglucósido puede estar indicada cuando se sospecha o se confirma la participación de Pseudomonas aeruginosa en infecciones en indicaciones aprobadas (véase la sección «Indicaciones»).

Clostridium difficile. Con el uso de imipenem/cilastatina, al igual que con casi todos los antibióticos, se han notificado casos de colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa, cuya gravedad puede variar desde formas leves hasta aquellas que amenazan la vida del paciente. Es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con imipenem/cilastatina (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con imipenem/cilastatina y comenzar un tratamiento específico contra Clostridioides difficile. No se deben administrar medicamentos que inhiban la peristalsis.

Meningitis. El medicamento no está recomendado para el tratamiento de la meningitis.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, imipenem/cilastatina se acumula. Si la dosis del medicamento no se reduce adecuadamente según el estado de la función renal, puede ocurrir el desarrollo de reacciones adversas del sistema nervioso central (véase «Vía de administración y dosis» y más adelante).

Sistema nervioso central (SNC). Como ocurre con otros antibióticos β-lactámicos, durante el uso del medicamento Cilpen se han descrito efectos adversos sobre el SNC, tales como mioclonías, confusión mental o convulsiones, especialmente si se exceden las dosis recomendadas, que se determinan según la función renal y el peso corporal. Habitualmente, estos trastornos se observan en pacientes con lesión del SNC (traumatismos cerebrales o antecedentes de convulsiones) y/o en pacientes con alteración de la función renal, en los que puede ocurrir acumulación del fármaco en el organismo. Por ello, especialmente en estos pacientes, es esencial cumplir estrictamente con las dosis y el régimen terapéutico recomendados. El tratamiento con anticonvulsivantes debe continuar en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Se debe tener especial precaución con los síntomas neurológicos o convulsiones en niños con factores de riesgo conocidos de convulsiones o que estén recibiendo tratamiento concomitante con medicamentos para reducir la intensidad de las convulsiones.

Si durante el tratamiento con el medicamento aparecen temblor focal, mioclonías o convulsiones, el paciente debe someterse a una evaluación neurológica y se debe iniciar un tratamiento anticonvulsivante si aún no se ha prescrito. Si los síntomas neurológicos persisten, se debe reducir la dosis del medicamento Cilpen o suspenderlo completamente.

Cilpen no está indicado para el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, excepto en aquellos casos en los que se realice hemodiálisis dentro de las 48 horas siguientes. En pacientes sometidos a hemodiálisis, Cilpen solo se recomienda si los beneficios esperados superan el riesgo potencial de convulsiones (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene 37,6 mg de sodio (1,6 mg-equivalentes), lo cual debe tenerse en cuenta al administrarlo a pacientes que sigan una dieta controlada en sodio (sin sal).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas.

En estudios con monos embarazados se observó toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Cilpen puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia. Imipenem y cilastatina se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna. Por lo tanto, es poco probable que un lactante reciba cantidades significativas del medicamento. Si es necesario usar el medicamento, se debe sopesar el beneficio de la lactancia para el niño frente al riesgo potencial asociado con la administración del fármaco.

Fertilidad. No existen datos sobre el posible efecto del tratamiento con imipenem/cilastatina sobre la fertilidad masculina o femenina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, algunas reacciones adversas (como alucinaciones, somnolencia, mareo y vértigo) asociadas con el uso del medicamento podrían afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir vehículos o trabajar con maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Las siguientes recomendaciones sobre la dosis del medicamento Cilpen indican la cantidad de imipenem/cilastatina que se administrará.

La dosis diaria del medicamento Cilpen debe determinarse teniendo en cuenta la gravedad de la infección, el tipo de patógeno(s) aislado(s); debe distribuirse en varias administraciones en dosis iguales, considerando la función renal y el peso corporal.

Adultos y adolescentes

Régimen posológico recomendado para pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 90 ml/min):

• 500 mg / 500 mg cada 6 horas o
• 1000 mg / 1000 mg cada 8 horas o cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa establecida o probable sean bacterias menos sensibles (como Pseudomonas aeruginosa) y para infecciones graves (por ejemplo, en pacientes neutropénicos con fiebre), se recomienda la dosis de 1000 mg / 1000 mg cada 6 horas.

La dosis debe reducirse si el aclaramiento de creatinina es < 90 ml/min (ver tabla 1).

La dosis diaria máxima no debe exceder los 4000 mg/4000 mg por día.

Alteración de la función renal

Para determinar la dosis reducida en pacientes adultos con alteración de la función renal, debe:

1. Determinar la dosis diaria total (es decir, 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) que normalmente se administra a pacientes con función renal normal.
2. Seleccionar el régimen de dosificación reducida adecuado (ver tabla 1) según el aclaramiento de creatinina del paciente. La información sobre la duración de la infusión se indica más adelante en la sección «Vía de administración».

Tabla 1

Pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min. No se debe administrar Cilpen a pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, a menos que se vaya a realizar hemodiálisis en las próximas 48 horas.

Pacientes sometidos a hemodiálisis. En el tratamiento de pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min que están sometidos a hemodiálisis, se deben utilizar las dosis recomendadas para pacientes con aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min (véase la tabla 1).

Tanto el imipenem como el cilastatín se eliminan durante la hemodiálisis. El medicamento debe administrarse inmediatamente después de la sesión de hemodiálisis y posteriormente cada 12 horas tras su finalización. Los pacientes sometidos a hemodiálisis, especialmente aquellos cuya enfermedad de base afecta al sistema nervioso central (SNC), requieren una observación cuidadosa; la administración de Cilpen a estos pacientes solo se recomienda si el beneficio esperado supera el riesgo potencial de aparición de convulsiones (véase la sección «Precauciones de uso»).

Actualmente existen datos insuficientes sobre el uso del medicamento en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes.

Insuficiencia hepática. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal normal.

Niños a partir de 1 año. La dosis recomendada en niños a partir de 1 año es de 15/15 o 25/25 mg/kg/dosis cada 6 horas.

Para el tratamiento de infecciones cuya causa identificada o probable sean bacterias menos sensibles (como Pseudomonas aeruginosa) o infecciones graves (por ejemplo, fiebre en pacientes neutropénicos), se recomienda la dosis de 25/25 mg/kg cada 6 horas.

Niños menores de 1 año. No se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 1 año debido a la insuficiencia de datos clínicos.

Niños con alteración de la función renal. No se recomienda el uso del medicamento en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) debido a la insuficiencia de datos clínicos.

Vía de administración. Antes de su uso, el medicamento debe reconstituirse y posteriormente diluirse.

Cada dosis de Cilpen para administración intravenosa que no exceda de 500 mg/500 mg debe administrarse en 20–30 minutos. Cada dosis superior a 500 mg/500 mg debe administrarse en 40–60 minutos. Si el paciente presenta náuseas durante la infusión, debe reducirse la velocidad de administración del medicamento.

Reconstitución. Cada vial está destinado únicamente para uso único.

El contenido del vial debe suspenderse y llevarse a un volumen final de 100 ml con una solución adecuada para infusión.

En una primera etapa, se recomienda añadir aproximadamente 10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % al vial. En circunstancias excepcionales, cuando no pueda utilizarse la solución de cloruro sódico al 0,9 % por razones clínicas, puede emplearse glucosa al 5 % como disolvente.

Agitar bien y transferir la suspensión resultante al recipiente con la solución para infusión.

Advertencia: la suspensión no es una solución lista para infusión.

Repetir el procedimiento, añadiendo otros 10 ml de solución para infusión, con el fin de transferir todo el contenido del vial a la solución para infusión. Agitar la mezcla hasta que quede transparente.

La concentración de la solución reconstituida tras este procedimiento es de aproximadamente 5 mg/ml de imipenem y cilastatín.

Las soluciones diluidas deben usarse inmediatamente.

El intervalo de tiempo entre el inicio de la reconstitución y la finalización de la infusión intravenosa no debe exceder de 2 horas.

Niños.

Debido a la insuficiencia de datos clínicos, no se recomienda el uso del medicamento Cilpen en niños menores de 1 año ni en niños con alteraciones de la función renal (creatinina sérica >2 mg/dl) (véase el apartado «Sistema nervioso central»).

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis que pueden presentarse son coherentes con el perfil de reacciones adversas; pueden incluir convulsiones, confusión mental, temblor, náuseas, vómitos, hipotensión arterial y bradicardia.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con este medicamento. El fármaco se elimina mediante hemodiálisis. Sin embargo, la eficacia de este procedimiento en caso de sobredosis no ha sido establecida. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Se sabe que, en estudios clínicos en los que participaron 1723 pacientes que recibieron imipenem/cilastatina por vía intravenosa, se notificaron las siguientes reacciones adversas sistémicas más frecuentes, que posiblemente estuvieron relacionadas con el tratamiento: náuseas (2 %), diarrea (1,8 %), vómitos (1,5 %), erupción cutánea (0,9 %), fiebre (0,5 %), hipotensión arterial (0,4 %), convulsiones (0,4 %), mareo (0,3 %), prurito (0,3 %), urticaria (0,2 %) y somnolencia (0,2 %). Las reacciones adversas locales más frecuentes fueron: flebitis/tromboflebitis (3,1 %), dolor en el lugar de inyección (0,7 %), eritema en el lugar de inyección (0,4 %) e induración venosa (0,2 %).

Asimismo, se observó un aumento de los niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina en suero.

Las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ >1/10), frecuentes (≥ >1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ >1/1000 a <1/100), raras (≥ >1/10000 a <1/1000), muy raras (≥ <1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: raras – colitis pseudomembranosa, candidiasis; muy raras – gastroenteritis.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – eosinofilia; poco frecuentes – pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosis; raras – agranulocitosis; muy raras – anemia hemolítica, supresión de la función de la médula ósea.

Alteraciones del sistema inmunitario: raras – reacciones anafilácticas.

Alteraciones del estado psíquico: poco frecuentes – trastornos psíquicos, incluyendo alucinaciones y estados de confusión.

Alteraciones del sistema nervioso: poco frecuentes – convulsiones, actividad mioclónica, mareo, somnolencia; raras – encefalopatía, parestesia, temblor focal, alteración del gusto; muy raras – empeoramiento de miastenia grave, cefalea; frecuencia desconocida – agitación, discinesia.

Alteraciones del oído y del laberinto: raras – pérdida de audición; muy raras – vértigo, acúfenos.

Alteraciones cardiacas: muy raras – cianosis, taquicardia, palpitaciones.

Alteraciones vasculares: frecuentes – tromboflebitis; poco frecuentes – hipotensión arterial; muy raras – sofocos.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: muy raras – disnea, hiperventilación, dolor faríngeo.

Alteraciones gastrointestinales: frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas. Las náuseas y/o vómitos relacionados con el medicamento se observan con mayor frecuencia en pacientes con granulocitopenia que en aquellos sin granulocitopenia tratados con el fármaco. Raras – cambio de color de los dientes y/o lengua; muy raras – colitis hemorrágica, dolor abdominal, pirosis, glossitis, hiperplasia de las papilas linguales, sialorrea.

Alteraciones hepatobiliares: raras – insuficiencia hepática, hepatitis; muy raras – hepatitis fulminante.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea (por ejemplo, exantemática); poco frecuentes – urticaria, prurito; raras – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Quincke, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa; muy raras – hiperhidrosis, alteraciones de la estructura de la piel.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: muy raras – poliartroalgia, dolor en la región torácica de la columna vertebral.

Alteraciones renales y urinarias: raras – insuficiencia renal aguda, oliguria/anuria, poliuria, cambio del color de la orina (benigno, no debe confundirse con hematuria). Es difícil evaluar el impacto del fármaco sobre los cambios en la función renal, ya que normalmente estaban presentes factores que predisponen a la azotemia prerrenal o al deterioro de la función renal.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy raras – prurito genital.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: poco frecuentes – fiebre, dolor local e induración en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección; muy raras – molestias en el área torácica, astenia/debilidad.

Pruebas: frecuentes – aumento de los niveles séricos de transaminasas, aumento de los niveles séricos de fosfatasa alcalina; poco frecuentes – prueba directa de Coombs positiva, prolongación del tiempo de protrombina, disminución del nivel de hemoglobina, aumento de los niveles séricos de bilirrubina, aumento de los niveles séricos de creatinina, aumento de los niveles séricos de nitrógeno ureico en sangre.

Se sabe que, en estudios con la participación de 178 niños mayores de > 3 meses, se notificaron reacciones adversas completamente similares a las observadas en pacientes adultos.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. El medicamento no es químicamente compatible con los lactatos (sales del ácido láctico), y no debe diluirse con disolventes que los contengan. A pesar de ello, Cilpen puede administrarse a través del mismo sistema intravenoso por el que se infunden soluciones de lactato.

No se debe mezclar el medicamento con otros antibióticos ni con ningún otro medicamento, excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 1 g de polvo en frascos de vidrio incoloro. 1, 10 o 50 frascos por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. Sociedad Anónima Privada «Lekhim-Járkov».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severin Pototski, 36.