Иваб-7,5®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения препарата ИВАБ-7,5® (IVAB-7,5)

Состав:

действующее вещество: ивабрадин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина гидрохлорид, эквивалентный ивабрадину 7,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; мальтодекстрин; крахмал кукурузный; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, глицерин, оксид железа красный (Е 172), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневато-розовые, удлиненные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с делительной риской с трех сторон и гладкие с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические средства. Код АТХ С01Е В17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ивабрадин — кардиологическое средство, положившее начало новому фармакотерапевтическому классу. Ивабрадин оказывает исключительное влияние на частоту сердечных сокращений. Действует путем селективного и специфического ингибирования f-каналов синусового узла сердца, контролируя спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и, таким образом, снижая частоту сердечных сокращений. В сердце ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с h-каналами сетчатки, структурно схожими с f-каналами синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временных нарушений световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При возникновении провоцирующих факторов (внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином h-каналов приводит к развитию фотопсий, которые могут неожиданно возникать у пациентов. Фотопсии — это временное усиление яркости в ограниченной области поля зрения.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является избирательное, дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ снижения ЧСС при применении ивабрадина в дозах до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой брадикардии < 40 уд/мин. При применении в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 0,8 уд/мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это снижает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отсутствует негативный инотропный эффект) и реполяризацию желудочков:

• по данным электрофизиологических исследований, ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корригированный интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка 30–45 %) ивабрадин не оказывал никакого негативного влияния на показатели фракции выброса.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой уже после 3–4 недель лечения. Кроме того, установлены дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг дважды в сутки по сравнению с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через 3 месяца после увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 сек. Антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина подтверждены также для пациентов в возрасте от 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозе 5–7,5 мг дважды в сутки является стабильной по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения ограничивающей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась снижением количества приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

Применяемый в качестве дополнения к 50 мг атенолола один раз в сутки, ивабрадин демонстрирует дополнительную эффективность по всем параметрам тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после приема таблетки).

Ивабрадин полностью сохраняет эффективность в течение всего периода лечения продолжительностью 3–4 месяца. Признаков развития фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта рикошета после внезапной отмены препарата не зафиксировано. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина связана с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ДП), в покое и при физической нагрузке (ДП — показатель, отражающий потребность миокарда в кислороде, ДП = ЧСС × систолическое артериальное давление). Влияние ивабрадина на артериальное давление и периферическое сосудистое сопротивление — минимальное и клинически незначимое.

Ивабрадин не влияет на метаболизм глюкозы и липидов при длительном применении (в течение 1 года).

У пациентов с сахарным диабетом подтверждены антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

Специфические офтальмологические исследования функции системы палочек и колбочек, а также восходящих зрительных путей с помощью электроретинограммы, анализа статических и кинетических зрительных полей, цветового зрения и остроты зрения у пациентов, принимавших ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, подтвердили отсутствие ретинальной токсичности.

Применение в педиатрии

При применении ивабрадина детям в возрасте от 6 до 12 месяцев с начальной дозы 0,02 мг/кг дважды в сутки, в возрасте от 1 до 3 лет и от 3 до 18 лет с массой тела менее 40 кг — с начальной дозы 0,05 мг/кг дважды в сутки, и в возрасте от 3 до 18 лет с массой тела ≥ 40 кг — с начальной дозы 2,5 мг/кг дважды в сутки, последующую дозу корректировали в зависимости от терапевтического ответа до максимальных доз 0,2 мг/кг дважды в сутки, 0,3 мг/кг дважды в сутки и 15 мг/кг дважды в сутки соответственно. Лекарственное средство применяли в жидкой пероральной форме или в форме таблеток, отсутствие фармакокинетической разницы между которыми было доказано в ходе исследования на здоровых взрослых добровольцах. Снижение сердечного ритма на 20 % без брадикардии в период титрования доз между 2 и 8 неделями было достигнуто у 69,9 % пациентов. Средние дозы, обеспечивающие снижение ЧСС на 20 %, составляют 0,13±0,04 мг/кг дважды в сутки, 0,10±0,04 мг/кг дважды в сутки и 4,1±2,2 мг дважды в сутки соответственно в возрастных группах 1–3 года, 3–18 лет при массе тела < 40 кг и 3–18 лет при массе тела ≥ 40 кг. Также зафиксировано увеличение фракции выброса левого желудочка (с 31,8 % до 45,3 %) и улучшение по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации у 37,7 % пациентов. Однако эти улучшения статистически незначимы. Профиль безопасности у детей аналогичен профилю безопасности у взрослых с хронической сердечной недостаточностью.

Длительное влияние ивабрадина на рост, пубертатное и общее развитие, а также длительная эффективность ивабрадина в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у детей не изучались.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований применения ивабрадина для лечения стенокардии у пациентов детского возраста всех подгрупп.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований применения ивабрадина для лечения хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и легко растворяется в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo не демонстрирует биоконверсии. Основным активным метаболитом ивабрадина в организме человека является его N-десметилированное производное.

Всасывание и биодоступность. После перорального применения ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40 % вследствие эффекта первого прохождения через ЖКТ и печень.

Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30 %. Чтобы избежать интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение. Около 70 % ивабрадина связывается с белками плазмы. Объем распределения при равновесной концентрации — почти 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг дважды в сутки максимальная концентрация в плазме составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме на стадии стабильной концентрации составляет 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин обширно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления исключительно системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированное производное (S 18982) с экспозицией около 40 % от экспозиции гидрохлорида ивабрадина. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохромов CYP3A4.

Ивабрадин имеет низкое химическое сродство к CYP3A4, клинически значимо не стимулирует и не угнетает его; следовательно, достоверно не изменяет метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. В то же время мощные ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут существенно влиять на плазменную концентрацию ивабрадина.

Выведение. Период полувыведения ивабрадина и его основного метаболита из плазмы составляет 2 часа (70–75 % площади под фармакокинетической кривой) и 11 часов соответственно. Общий клиренс — около 400 мл/мин, почечный — около 70 мл/мин. С одинаковой скоростью происходит выведение метаболитов с калом и мочой. Примерно 4 % активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина линейна в диапазоне пероральных доз от 0,5 до 24 мг.

Специальные группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетических различий (AUC и Cmax) между пациентами пожилого возраста (≥ 65 лет) или пациентами старческого возраста (≥ 75 лет) и общей группой пациентов не выявлено.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально с учетом небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S 18982.

Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (ниже 7 баллов по шкале Чайлда–Пью) показатель AUC несвязанного ивабрадина и его основного метаболита примерно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Для окончательного вывода по пациентам с умеренной печеночной недостаточностью данных недостаточно. Данные о применении препарата пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Дети: профиль фармакокинетики ивабрадина при применении режима дозирования, титрованного в зависимости от возраста и массы тела, у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью аналогичен профилю у взрослых пациентов.

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика (ФК/ФД).

Анализ соотношения ФК/ФД показал линейную зависимость снижения ЧСС от увеличения плазменных концентраций ивабрадина и S 18982 при дозах от 15 до 20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение частоты сердечных сокращений теряет пропорциональную зависимость от плазменных концентраций ивабрадина и стремится к эффекту плато. Высокая экспозиция ивабрадина на фоне комбинированного приема препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 может приводить к чрезмерному снижению частоты сердечных сокращений, хотя при применении умеренных ингибиторов CYP3A4 риск снижается.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой ивабрадина у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет аналогична соотношению ФК/ФД у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

ИВАБ-7,5® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин. Препарат следует назначать:

• пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов;
• в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации из-за ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным компонентам.
• ЧСС в покое < 70 уд./мин до начала лечения.
• Кардиогенный шок.
• Острый инфаркт миокарда.
• Тяжелая артериальная гипотензия (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Синдром слабости синусового узла.
• Синоатриальная блокада.
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
• Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).
• Нестабильная стенокардия.
• Атриовентрикулярная блокада III степени.
• Комбинация с сильными ингибиторами P450 3A4: противогрибковые препараты — производные азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон.
• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимися к умеренным ингибиторам CYP3A4, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Беременность, период грудного вскармливания и репродуктивный возраст у женщин, не применяющих надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Не рекомендуемые комбинации

Препараты, удлиняющие интервал QT

• Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, амиодарон, ибутилид.
• Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенно.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных, а также некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку снижение ЧСС может усиливать удлинение интервала QT. Если комбинированная терапия необходима, в ходе лечения следует тщательно осуществлять мониторинг сердечной деятельности.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмий. Ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, врожденным или вызванным лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4).

Ивабрадин метаболизируется исключительно с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Исследования показали, что ивабрадин не влияет на метаболизм и плазменные концентрации других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия лекарственных средств подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 снижают её. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии.

Противопоказанные комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты — производные азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (1 г дважды в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: применение ивабрадина в сочетании со средствами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем или верапамил, приводит к повышению экспозиции ивабрадина (в 2–3 раза по AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение ивабрадина с этими препаратами противопоказано.

Не рекомендуемые комбинации

Грейпфрутовый сок. При одновременном применении грейпфрутового сока экспозиция ивабрадина увеличивается вдвое. Поэтому употребление грейпфрутового сока во время лечения ивабрадином следует ограничить.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, флуконазол): возможность комбинированного приема ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 можно рассматривать, если начальная доза составляет 2,5 мг дважды в сутки, а частота сердечных сокращений не ниже 70 уд./мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению концентрации и эффективности ивабрадина, поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина 10 мг дважды в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижалась вдвое. Следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации. На фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина не оказывают клинически значимого влияния такие препараты: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, ивабрадин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина и лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина. Применение комбинаций с ивабрадином в обычном терапевтическом режиме является безопасным с такими препаратами: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, диуретики, антиминералокортикоидные средства, нитраты короткого и длительного действия, ингибиторы гидроксиметилглутарил-СоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, пероральные антидиабетические средства, аспирин и другие антиагреганты.

Особенности применения.

Особые предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или сердечно-сосудистые события со смертельным исходом) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенных колебаний ЧСС, при её определении в состоянии покоя перед началом лечения и при необходимости титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или суточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается < 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. Ивабрадин не назначать для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента развивается тахиаритмия (желудочковая или наджелудочковая), приём ивабрадина уже не является целесообразным. Поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, влияющими на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, сердцебиение, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и о необходимости сообщать своему врачу об их появлении. Если во время лечения развивается фибрилляция предсердий, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учётом соотношения «польза/риск».

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациентам с атриовентрикулярной блокадой II степени не рекомендуется назначать ивабрадин.

Пациенты с брадикардией. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд/мин (см. раздел «Протипоказания»).

Если во время лечения частота сердечных сокращений в покое снижается ниже 50 уд/мин или пациент испытывает симптомы, проявляющиеся брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить приём препарата, если ЧСС остаётся < 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются.

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, что СН является стабильной. Пациентам с ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой популяции.

Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесённого инсульта, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Функция зрения. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Токсическое действие длительного применения ивабрадина на сетчатку глаза не установлено (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредсказуемого нарушения функции зрения лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Применение с блокаторами кальциевых каналов. Одновременное применение ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечного ритма, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендуется. Вопрос о безопасности применения ивабрадина параллельно с нитратами и блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, не рассматривался. Факт усиления эффективности ивабрадина в комбинации с блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда не установлен.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Данные о применении у пациентов с гипотензией лёгкой и средней степени тяжести ограничены. Следовательно, применять препарат таким пациентам следует с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой гипотензией (артериальное давление < 90/50 мм рт.ст.).

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Риск развития (чрезмерной) брадикардии при восстановлении собственного синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии на фоне приёма ивабрадина не доказан. Однако в случае отсутствия достаточных данных неотложенную кардиоверсию постоянным током следует проводить не ранее чем через 24 часа после приёма последней дозы ивабрадина.

Пациентам с врождённым удлинением интервала QT или принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, следует избегать применения ивабрадина. В случае необходимости назначения ивабрадина вышеуказанным пациентам необходимо проводить тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС в результате применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с развитием аритмий тяжёлой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение в лечении. В ходе исследования у пациентов, принимавших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При внесении изменений в терапию пациентов с ХСН во время применения ивабрадина АД следует контролировать через определённые промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врождённой непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа его применять не следует.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции.

Беременность. Данные о применении ивабрадина у беременных женщин недостаточны или отсутствуют. Исследования на животных установили факт репродуктивной токсичности. Данные исследований выявили эмбриотоксический и тератогенный эффекты. Вероятный риск для человека не установлен. Следовательно, ивабрадин противопоказан к применению в период беременности.

Грудное вскармливание. Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому препарат противопоказан женщинам в период грудного вскармливания. Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить грудное вскармливание и выбрать другой способ кормления ребёнка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияние ивабрадина на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако в пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Назначать взрослым пациентам.

Принимать два раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетка препарата ИВАБ-7,5® не подлежит разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или проведении титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серии измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного мониторирования.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг* два раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5* или 5 мг* два раза в сутки, через 3–4 недели лечения симптомы стабильной стенокардии сохраняются, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остаётся > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения приём ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, проявляющиеся брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения минимальной дозы 2,5 мг* два раза в сутки. После снижения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Приём препарата следует прекратить, если ЧСС остаётся < 50 уд/мин или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на снижение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно начинаться только у пациентов со стабильной ХСН по назначению врача, имеющего опыт лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг* два раза в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг два раза в сутки, если во время лечения ЧСС остаётся > 60 уд/мин в состоянии покоя; или дозу необходимо уменьшить до 2,5 мг* два раза в сутки, если ЧСС остаётся < 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд/мин, дозу ивабрадина 5 мг* два раза в день следует оставить без изменений.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 мг или 5 мг* два раза в сутки необходимо постепенно уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно остаётся > 60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 мг* или 5 мг* два раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остаётся < 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг* два раза в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно увеличивать.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациенты с клиренсом креатинина > 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Из-за отсутствия достаточного количества данных ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты с лёгкой степенью печеночной недостаточности не нуждаются в коррекции дозы. Ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью из-за отсутствия исследований с участием этой группы пациентов, а также из-за возможного значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

* — применять препарат ивабрадина соответствующего дозирования.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у детей до 18 лет для лечения хронической сердечной недостаточности не установлена.

Имеющиеся данные описаны в разделах «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика», однако они недостаточны для установления рекомендаций по применению лекарственного средства.

Передозировка.

Передозировка может вызвать тяжёлую и продолжительную брадикардию.

Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применение внутривенных бета-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжёлых случаях можно рассмотреть вопрос о временном применении электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Наиболее частые нежелательные эффекты ивабрадина — зрительные феномены (фосфены) и брадикардия, являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия. Во время лечения препаратом могут наблюдаться указанные ниже побочные реакции, классифицированные по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Система органов	Частота	Срок
Со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Эозинофилия
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Нечасто	Повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови
Неврологические расстройства	Часто	Головная боль, обычно в первые месяцы применения; головокружение, вероятно, связанное с брадикардией
	Нечасто*	Обморок, вероятно, связанный с брадикардией
Со стороны органов зрения	Очень часто	Зрительные феномены (фосфены)
	Часто	Расплывчатость зрения
	Нечасто*	Диплопия, нарушение зрения
Со стороны органов слуха и лабиринта	Нечасто	Вертиго
Кардиальные нарушения	Часто	Брадикардия, атриовентрикулярная блокада I степени (на ЭКГ — удлинение интервала PQ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий
	Нечасто	Ощущение сердцебиения, желудочковая экстрасистолия, пальпитация
	Очень редко	Атриовентрикулярная блокада второй и третьей степени, синдром слабости синусового узла
Со стороны сосудов	Часто	Неконтролируемое артериальное давление
	Нечасто*	Артериальная гипотензия, вероятно, связанная с брадикардией
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	Тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто*	Ангионевротический отек, сыпь
	Редко*	Эритема, зуд, крапивница
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Мышечные судороги
Общие расстройства	Нечасто*	Астения, вероятно, связанная с брадикардией; утомляемость, вероятно, связанная с брадикардией
	Редко	Недомогание, вероятно, связанное с брадикардией
Исследования	Нечасто	Повышение уровня креатинина в плазме крови, удлинение интервала PQ на ЭКГ

* Частота проявлений побочных реакций, рассчитанная по данным спонтанных сообщений.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости в ограниченной области поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, разложение изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или множественное изображение (персистенция сетчатки). Первые фосфены, как правило, возникают в течение первых 2 месяцев лечения, после чего могут повторяться позже. В целом сообщалось о фосфенах легкой и умеренной степени тяжести. Все фосфены исчезали во время или после окончания лечения, причем в большинстве случаев (77,5 %) — в период терапии. Менее 1 % пациентов требовали изменения обычной деятельности или отмены лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2–3 месяцев после начала лечения. У 0,5 % пациентов была тяжелая форма брадикардии с ЧСС 40 уд/мин и ниже.

В исследовании фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз длительностью не менее 3 месяцев с участием более 40000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15–1,39.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

14 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Бафна Фармасьютикалс Лтд., Индия/Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

147, Мадхаварам Ред Хиллс Роуд, Грантлион, Виллидж Вадакараи, Ченнаи, Тамил Наду, IN 600052, Индия / 147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.

Заявитель. СКАН БИОТЕК ЛТД, Индия/SCAN BIOTECH LTD, India.

Место нахождения заявителя.

E-4/300, Арера Колони Экстеншн, 462016, Бхопал, (М.П.) Индия / E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) India.