Иваб-5®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИВАБ-5® (IVAB-5)

Состав:

действующее вещество: ивабрадин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит гидрохлорид ивабрадина, эквивалентный ивабрадину 5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; мальтодекстрин; крахмал кукурузный; диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния;

оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 6000, глицерин, оксид железа красный (Е 172), стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки коричневато-розового цвета, удлинённой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с делительной риской на трёх сторонах и гладкие с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Другие кардиологические средства. Код АТХ С01Е В17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ивабрадин — средство, которое снижает исключительно частоту сердечных сокращений за счёт селективного и специфического угнетения If-каналов водителя ритма сердца, способствуя контролю спонтанной диастолической деполяризации в синусовом узле и регулированию частоты сердечных сокращений. Препарат оказывает специфическое кардиологическое действие на синусовый узел, не влияя на внутрипредсердную, предсердно-желудочковую и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда или реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки, которые схожи с If-каналами сердца. Препарат участвует в временной разрешающей способности зрительной системы, сокращая ответ сетчатки на стимуляцию ярким светом. Под действием триггерных факторов (например, внезапного изменения интенсивности освещения) частичное угнетение Ih-каналов ивабрадином усиливает световые реакции, которые могут ощущаться пациентами. Такие световые реакции (фотопсии) описываются как временное усиление яркости в ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты

Основным фармакодинамическим действием ивабрадина у человека является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений. Анализ снижения частоты сердечных сокращений дозами до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к эффекту плато, что указывает на незначительный риск развития тяжёлой брадикардии с частотой сердечных сокращений менее 40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При рекомендуемых дозах частота сердечных сокращений снижается примерно на 0,10 уд/мин в состоянии покоя и при физической нагрузке. Это приводит к уменьшению нагрузки на сердце и потребления кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную функцию (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• ивабрадин не влияет на предсердно-желудочковую и внутрижелудочковую проводимость или на корригированный интервал QT;
• ивабрадин не оказывает отрицательного влияния на фракцию выброса у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка от 30 % до 45 %).

Клиническая эффективность и безопасность

Тесты с физической нагрузкой подтверждают эффективность ивабрадина в дозах 5 мг дважды в сутки через 3–4 недели лечения. Также эффективной является дозировка 7,5 мг препарата дважды в сутки. По сравнению с атенололом установлен дополнительный благоприятный эффект дозы 5 мг дважды в сутки: после 1 месяца лечения дозами 5 мг дважды в сутки общая продолжительность физической нагрузки в момент минимальной активности препарата увеличивается примерно на 1 минуту, а при дальнейшем лечении в течение 3 месяцев с увеличением дозы до 7,5 мг дважды в сутки — ещё на 25 секунд. Ивабрадин обладает антистенокардическими и антиишемическими преимуществами при лечении пациентов в возрасте от 65 лет. Эффективность доз 5 мг и 7,5 мг дважды в сутки примерно одинакова по результатам всех исследований. По параметрам тестов на толерантность к физической нагрузке (общая продолжительность нагрузки, время до появления ограничивающей стенокардии, время до начала стенокардии и время до депрессии сегмента ST на 1 мм) эффективность доз 5 мг и 7,5 мг дважды в сутки примерно одинакова и подтверждается снижением частоты приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования дважды в день обеспечивает равномерность действия ивабрадина в течение 24 часов.

Применяемый в качестве дополнения к 50 мг атенолола один раз в сутки, ивабрадин демонстрирует дополнительную эффективность по всем параметрам тестов на переносимость физических нагрузок в момент минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приёма).

Напротив, ивабрадин не проявляет дополнительной эффективности в комбинации с амлодипином в момент минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального применения), однако показывает дополнительную эффективность на пике активности (через 3–4 часа после перорального приёма).

Ивабрадин полностью сохраняет эффективность на протяжении всего периода лечения продолжительностью 3 или 4 месяца. Признаков развития фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта рикошета после внезапной отмены препарата не зафиксировано. Антистенокардический и антиишемический эффекты ивабрадина связаны с дозозависимым снижением частоты сердечных сокращений и существенным уменьшением показателя произведения частоты сердечных сокращений на давление (ЧСС × систолическое артериальное давление) в покое и при физической нагрузке. Влияние на артериальное давление и периферическое сосудистое сопротивление — минимальное и клинически несущественное.

У пациентов, принимавших ивабрадин не менее 1 года, отмечается стойкое снижение частоты сердечных сокращений. Влияние на метаболизм глюкозы или липидов не наблюдалось.

Антиангинальное и антиишемическое действие ивабрадина сохраняется у пациентов с диабетом, при этом профиль безопасности оказывается таким же, как и в общей группе пациентов. Специфические офтальмологические исследования функции системы палочек и колбочек, а также восходящих зрительных путей с помощью электроретинограммы, анализа статических и кинетических полей зрения, цветового зрения и остроты зрения у пациентов, принимавших ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, подтвердили отсутствие ретинальной токсичности.

Применение в педиатрии

При применении ивабрадина детям в возрасте от 6 до 12 месяцев с начальной дозы 0,02 мг/кг дважды в сутки, в возрасте от 1 до 3 лет и от 3 до 18 лет с массой тела менее 40 кг с начальной дозы 0,05 мг/кг дважды в сутки и в возрасте от 3 до 18 лет с массой тела ≥ 40 кг с начальной дозы 2,5 мг дважды в сутки последующую дозу корректировали в зависимости от терапевтического ответа до максимальных доз 0,2 мг/кг дважды в сутки, 0,3 мг/кг дважды в сутки и 15 мг дважды в сутки соответственно. Лекарственное средство применяли в жидкой пероральной форме или в форме таблеток, отсутствие фармакокинетических различий между которыми было доказано в ходе исследования на здоровых взрослых добровольцах. Снижение сердечного ритма на 20 % без брадикардии в период титрования доз между 2 и 8 неделями было достигнуто у 69,9 % пациентов. Средние дозы, обеспечивающие снижение ЧСС на 20 %, составляют 0,13±0,04 мг/кг дважды в сутки, 0,10±0,04 мг/кг дважды в сутки и 4,1±2,2 мг дважды в сутки соответственно в возрастных группах 1–3 года, 3–18 лет при массе тела < 40 кг и 3–18 лет при массе тела ≥ 40 кг. Также отмечено увеличение фракции выброса левого желудочка (с 31,8 % до 45,3 %) и улучшение по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации у 37,7 % пациентов. Однако эти улучшения статистически незначимы. Профиль безопасности у детей аналогичен профилю безопасности у взрослых с хронической сердечной недостаточностью.

Длительное влияние ивабрадина на рост, пубертатное и общее развитие, а также длительная эффективность ивабрадина в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у детей не изучались.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований применения ивабрадина для лечения стенокардии у пациентов детского возраста всех подгрупп.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований применения ивабрадина для лечения хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и легко растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo не демонстрирует биоконверсии. Основным активным метаболитом ивабрадина в организме человека является его N-десметилированное производное.

Всасывание и биодоступность. Ивабрадин быстро и практически полностью абсорбируется после перорального применения и достигает пика плазменной концентрации через 1 час при приёме натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых оболочкой, составляет около 40 % благодаря пресистемному метаболизму в кишечнике и печени.

Приём пищи отсрочивает всасывание примерно на 1 час и повышает плазменную экспозицию на 20–30 %. Чтобы уменьшить внутрииндивидуальную вариабельность экспозиции препарата, таблетки рекомендуется принимать во время еды.

Распределение. Около 70 % ивабрадина связывается с плазменными белками. Объём распределения при равновесной концентрации достигает почти 100 л. Максимальная концентрация в плазме крови после длительного применения рекомендуемых доз 5 мг дважды в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации — 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови — 10 нг/мл (коэффициент вариации — 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путём окисления исключительно системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основной активный метаболит — N-десметилированное производное (S 18982) с экспозицией около 40 % от экспозиции неизменённого вещества. Этот активный метаболит также метаболизируется с участием CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое химическое сродство к CYP3A4, не стимулирует и не угнетает его клинически значимо, следовательно, достоверно не изменяет метаболизм CYP3A4 и его концентрацию в плазме крови. В то же время мощные ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут существенно влиять на плазменные концентрации ивабрадина.

Выведение. Период полувыведения ивабрадина из плазмы крови составляет 2 часа (70–75 % площади под фармакокинетической кривой), эффективный период полураспада — 11 часов. Общий клиренс — около 400 мл/мин, почечный — около 70 мл/мин. С одинаковой скоростью происходит выведение метаболитов с калом и мочой. Примерно 4 % препарата выводится с мочой в неизменённом виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина линейна в диапазоне пероральных доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетических различий (AUC и Cmax) между пациентами пожилого возраста (≥ 65 лет) или пациентами старческого возраста (≥75 лет) и общей группой пациентов не выявлено.

Почечная недостаточность: поскольку почечный клиренс составляет лишь незначительную долю (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S 18982, влияние почечной недостаточности (при клиренсе креатинина от 15 до 60 мл/мин) на фармакокинетику препарата минимально.

Печеночная недостаточность: у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (ниже 7 баллов по шкале Чайлда–Пью) показатель AUC несвязанного ивабрадина и его основного метаболита был примерно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Для окончательного вывода относительно пациентов со средней печеночной недостаточностью данных недостаточно. Данные о применении лекарственного средства пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Дети: профиль фармакокинетики ивабрадина при применении режима дозирования, титрованного в зависимости от возраста и массы тела, детям в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью аналогичен профилю у взрослых пациентов.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой (ФК/ФД):

Анализ связи ФК/ФД показал, что частота сердечных сокращений снижается почти линейно с повышением плазменных концентраций ивабрадина и S 18982 при дозах от 15 до 20 мг дважды в сутки. При применении максимальных доз снижение частоты сердечных сокращений теряет пропорциональную зависимость от плазменных концентраций ивабрадина и стремится к эффекту плато. Высокая экспозиция ивабрадина на фоне комбинированного приёма препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 может приводить к чрезмерному снижению частоты сердечных сокращений, хотя при применении умеренных ингибиторов CYP3A4 риск снижается.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой ивабрадина у детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет аналогична соотношению ФК/ФД у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

ИВАБ-5® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин. Препарат следует назначать:

• пациентам, у которых имеются противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов;
• в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов.
• ЧСС в покое < 70 уд/мин до начала лечения.
• Кардиогенный шок.
• Острый инфаркт миокарда.
• Тяжелая артериальная гипотензия (артериальное давление < 90/50 мм рт.ст.).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Синдром слабости синусового узла.
• Синоатриальная блокада.
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
• Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).
• Нестабильная стенокардия.
• Атриовентрикулярная блокада III степени.
• Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты — производные азола (кетоконазол и итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон.
• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимися к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающими свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Беременность, период грудного вскармливания и репродуктивный возраст у женщин, не применяющих надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Не рекомендуемые комбинации

Препараты, удлиняющие интервал QT

• Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, амиодарон, ибутилид.
• Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохвин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенно.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных, а также некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку снижение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. Если комбинированная терапия необходима, в течение лечения следует проводить тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, врожденным или вызванным лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4).

Ивабрадин метаболизируется исключительно с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Исследования показали, что ивабрадин не влияет на метаболизм и плазменные концентрации других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия лекарственных средств подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают её. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии.

Противопоказанные комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и сильных ингибиторов CYP3A4, таких как противогрибковые препараты — производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (1 г дважды в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: применение ивабрадина в сочетании со средствами, снижающими ЧСС, — дилтиаземом или верапамилом — приводит к повышению экспозиции ивабрадина (в 2–3 раза по AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими препаратами противопоказано.

Не рекомендуемые комбинации

Грейпфрутовый сок. При одновременном применении грейпфрутового сока экспозиция ивабрадина увеличивается вдвое. Поэтому употребление грейпфрутового сока во время лечения ивабрадином следует ограничить.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол): возможность комбинированного применения ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 можно рассматривать, если начальная доза составляет 2,5 мг дважды в сутки, а частота сердечных сокращений не ниже 70 уд/мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению концентрации и эффективности ивабрадина, поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина 10 мг дважды в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижалась вдвое. Следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации. На фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина не оказывают клинически значимого влияния такие препараты: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, ивабрадин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина и лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина. Применение комбинаций с ивабрадином в обычном терапевтическом режиме является безопасным с такими препаратами: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензина II, диуретики, антиминералокортикоидные средства, нитраты короткого и длительного действия, ингибиторы гидроксиметилглутарил-СоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, пероральные антидиабетические средства, аспирин и другие антиагреганты.

Особенности применения.

Особые предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или сердечно-сосудистые события со смертельным исходом) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС. Учитывая возможные значительные колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и при необходимости титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или суточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается < 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. Ивабрадин не назначать для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента развивается тахиаритмия (желудочковая или наджелудочковая), прием ивабрадина уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, влияющими на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, сердцебиение, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу о их появлении. Если во время лечения развивается фибрилляция предсердий, необходимо тщательно оценить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения «польза/риск».

Пациентам с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией следует находиться под тщательным наблюдением.

Пациентам с атриовентрикулярной блокадой II степени не рекомендуется назначать ивабрадин.

Пациенты с брадикардией. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»).

Если во время лечения частота сердечных сокращений в покое снижается ниже 50 уд/мин или пациент испытывает симптомы, являющиеся проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются.

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, что СН является стабильной. Пациентам с ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой популяции.

Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесенного инсульта, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Токсическое действие длительного применения ивабрадина на сетчатку глаза не установлено (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Применение с блокаторами кальциевых каналов. Одновременное применение ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечного ритма, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендуется. Вопрос о безопасности применения ивабрадина одновременно с нитратами и блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, не рассматривался. Факт усиления эффективности ивабрадина в комбинации с блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда не установлен.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Данные о применении у пациентов с гипотензией легкой и средней степени тяжести ограничены. Следовательно, применять препарат таким пациентам следует с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой гипотензией (артериальное давление < 90/50 мм рт.ст.).

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Риск развития (избыточной) брадикардии при восстановлении собственного синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии на фоне приема ивабрадина не доказан. Однако, в случае отсутствия достаточных данных, неэкстренную кардиоверсию постоянным током следует проводить не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы ивабрадина.

Пациентам с врожденным удлинением интервала QT или принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, следует избегать применения ивабрадина. В случае необходимости назначения ивабрадина вышеуказанным пациентам необходимо проводить тщательный кардиологический мониторинг. Снижение ЧСС в результате применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с развитием аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменений в лечении. В ходе исследования у пациентов, принимавших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При внесении изменений в терапию пациентов с ХСН во время применения ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. Состав препарата включает лактозу, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие меры контрацепции.

Беременность. Данные о применении ивабрадина у беременных женщин недостаточны или отсутствуют. Исследования на животных установили факт репродуктивной токсичности. Данные исследований выявили эмбриотоксический и тератогенный эффекты. Вероятный риск для человека не установлен. Следовательно, ивабрадин противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью. Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому препарат противопоказан женщинам в период кормления грудью. Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ вскармливания ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияние ивабрадина на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако в пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Назначать взрослым пациентам.

Принимать два раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата ИВАБ-5® можно разделить на равные дозы.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или проведении титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного мониторирования.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг два раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг два раза в сутки, через 3–4 недели лечения сохраняются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остаётся > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения приём ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/мин в покое или пациент испытывает симптомы, проявляющиеся брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения минимальной дозы 2,5 мг два раза в сутки (1/2 таблетки препарата ИВАБ-5® два раза в сутки). После снижения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Приём препарата следует прекратить, если ЧСС остаётся на уровне < 50 уд/мин или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на снижение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть начато только у пациентов со стабильной ХСН по назначению врача, имеющего опыт лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг два раза в сутки, если во время лечения ивабрадином ЧСС остаётся > 60 уд/мин в состоянии покоя; или дозу необходимо уменьшить до 2,5 мг два раза в сутки (½ таблетки препарата ИВАБ-5® два раза в сутки), если ЧСС остаётся < 50 уд/мин в покое или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд/мин, дозу ивабрадина 5 мг два раза в сутки оставляют без изменений.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/мин в покое или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина в дозе 7,5 или 5 мг два раза в сутки необходимо постепенно уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно остаётся > 60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг два раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остаётся < 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2,5 мг два раза в сутки, т.е. ½ таблетки препарата ИВАБ-5® мг два раза в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациенты с клиренсом креатинина > 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Из-за отсутствия достаточного количества данных ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты с лёгкой печеночной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы. Ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы пациентов, а также из-за возможного значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у детей до 18 лет для лечения хронической сердечной недостаточности не установлена.

Имеющиеся данные описаны в разделах «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика», однако они недостаточны для определения рекомендаций по применению препарата.

Передозировка.

Передозировка может вызвать тяжёлую и продолжительную брадикардию.

Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применение внутривенных бета-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжёлых случаях можно рассмотреть вопрос о временном применении электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Наиболее частые нежелательные эффекты ивабрадина — зрительные феномены (фосфены) и брадикардия — являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия. Во время лечения препаратом могут наблюдаться указанные ниже побочные реакции, классифицированные по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

* Частота проявлений побочных реакций, рассчитанная по данным спонтанных сообщений.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости в ограниченной области поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, разложение изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или множественное изображение (персистенция сетчатки). Первые фосфены, как правило, возникают в течение первых 2 месяцев лечения, после чего могут повторяться позже. В целом сообщалось о фосфенах легкой и умеренной степени тяжести. Все фосфены исчезали во время или после окончания лечения, причем в большинстве случаев (77,5 %) — в период терапии. Менее чем у 1 % пациентов потребовалось изменение обычной деятельности или отмена лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2–3 месяцев с начала лечения. У 0,5 % пациентов отмечалась тяжелая форма брадикардии с ЧСС 40 уд/мин и ниже.

В исследовании фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15–1,39.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных эффектов через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС, в недоступном для детей месте.

Упаковка. 14 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной упаковке (упаковка №28).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Бафна Фармасьютикалс Лтд., Индия / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

147, Мадхаварам Ред Хиллс Роуд, Грантлион, Виллидж Вадакараи, Ченнаи, Тамил Наду IN 600052,

Индия / 147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India.

Заявитель. СКАН БИОТЕК ЛТД, Индия / SCAN BIOTECH LTD, India.

Место нахождения заявителя.

E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal (М.Р.), Индия / E-4/300, Арера Колони Экстеншн, 462016, Бхопал (М.П.), Индия.