IVAB-5®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IVAB-5® (IVAB-5)

Composición:

Principio activo: ivabradina;

Cada comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de ivabradina, equivalente a 5 mg de ivabradina;

Excipientes: lactosa monohidrato; maltodextrina; almidón de maíz; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, glicerina, óxido de hierro rojo (E 172), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales: comprimidos alargados, biconvexos, recubiertos con película, de color rosa-avellana, con una línea de división en tres lados y superficie lisa en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Otros agentes cardiológicos. Código ATC C01E B17.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La ivabradina es un fármaco que reduce exclusivamente la frecuencia cardíaca mediante la inhibición selectiva y específica de los canales If del nódulo sinusal, que contribuye al control de la despolarización diastólica espontánea en el nódulo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. El fármaco ejerce un efecto cardiológico específico sobre el nódulo sinusal sin afectar la conducción intraauricular, auriculoventricular ni intraventricular, la contractilidad miocárdica ni la repolarización ventricular.

La ivabradina también puede interactuar con los canales Ih de la retina, que son similares a los canales If del corazón. El fármaco interviene en la capacidad temporal de discriminación del sistema visual, acortando la respuesta de la retina a la estimulación con luz brillante. Bajo la influencia de factores desencadenantes (por ejemplo, un cambio repentino en la intensidad de la iluminación), la inhibición parcial de los canales Ih por la ivabradina puede intensificar las reacciones luminosas, que rara vez pueden experimentar los pacientes. Estas reacciones luminosas (fotopsias) se describen como un aumento temporal del brillo en un espectro limitado del campo visual (ver sección «Reacciones adversas»).

Efectos farmacodinámicos

El efecto farmacodinámico principal de la ivabradina en humanos es la reducción específica, dependiente de la dosis, de la frecuencia cardíaca. El análisis de la reducción de la frecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg dos veces al día mostró una tendencia al efecto de meseta, lo que indica un riesgo insignificante de desarrollar bradicardia grave con una frecuencia cardíaca inferior a 40 latidos/min (ver sección «Reacciones adversas»).

Con las dosis recomendadas, la frecuencia cardíaca disminuye aproximadamente en 10 latidos/min en reposo y durante el ejercicio físico. Esto conduce a una reducción de la carga de trabajo sobre el corazón y del consumo de oxígeno del miocardio. La ivabradina no afecta la conducción cardíaca interna, la contractilidad (no hay efecto inotrópico negativo) ni la repolarización ventricular:

• la ivabradina no afecta el tiempo de conducción auriculoventricular ni intraventricular ni el intervalo QT corregido;
• la ivabradina no tiene efecto negativo sobre la fracción de eyección en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo entre el 30 % y el 45 %).

Eficacia clínica y seguridad

Las pruebas de esfuerzo demuestran la eficacia de la ivabradina en dosis de 5 mg dos veces al día tras 3-4 semanas de tratamiento. También es eficaz la dosis de 7,5 mg del fármaco dos veces al día. En comparación con el atenolol, se ha demostrado un efecto adicional favorable con la dosis de 5 mg dos veces al día: tras 1 mes de tratamiento con dosis de 5 mg dos veces al día, la duración total del ejercicio en el punto más bajo de actividad del fármaco aumenta aproximadamente en 1 minuto, y con un tratamiento adicional de 3 meses aumentando la dosis a 7,5 mg dos veces al día, aumenta otros 25 segundos. La ivabradina tiene ventajas antianginosas y antiisquémicas en el tratamiento de pacientes de 65 años o más. La eficacia de las dosis de 5 mg y 7,5 mg dos veces al día es aproximadamente igual según los resultados de todos los estudios. Según los parámetros de las pruebas de tolerancia al ejercicio físico (duración total del ejercicio, tiempo hasta la aparición de angina limitante, tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm), la eficacia de las dosis de 5 mg y 7,5 mg dos veces al día es aproximadamente igual y se confirma mediante una reducción de aproximadamente el 70 % en la frecuencia de los episodios de angina. El régimen de dosificación dos veces al día asegura una uniformidad del efecto de la ivabradina durante 24 horas.

Cuando se utiliza como complemento a 50 mg de atenolol una vez al día, la ivabradina demuestra eficacia adicional en todos los parámetros de las pruebas de tolerancia al ejercicio en el punto más bajo de actividad del fármaco (12 horas después de la administración oral).

Por el contrario, la ivabradina no muestra eficacia adicional en combinación con amlodipino en el punto más bajo de actividad del fármaco (12 horas después de la administración oral), pero muestra eficacia adicional en el pico de actividad (3-4 horas después de la administración oral).

La ivabradina mantiene plenamente su eficacia durante todo el período de tratamiento de 3 o 4 meses. No se han observado signos de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) ni efecto de rebote tras la interrupción repentina del fármaco. Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina están relacionados con la reducción dependiente de la dosis de la frecuencia cardíaca y con una disminución significativa del producto frecuencia cardíaca-presión arterial (FC × presión arterial sistólica) en reposo y durante el ejercicio físico. El efecto sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica es mínimo y clínicamente no significativo.

En pacientes que han tomado ivabradina durante al menos 1 año, se observa una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca. No se ha observado ningún efecto sobre el metabolismo de la glucosa ni de los lípidos.

La acción antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantiene en pacientes con diabetes, y el perfil de seguridad es el mismo que en el grupo general de pacientes. Estudios oftalmológicos específicos sobre la función del sistema de bastones y conos, así como sobre las vías visuales ascendentes mediante electroretinograma, análisis de campos visuales estáticos y cinéticos, visión del color y agudeza visual en pacientes que tomaron ivabradina por angina estable crónica durante 3 años, demostraron ausencia de toxicidad retiniana.

Uso en pediatría

Al administrar ivabradina a niños de 6 a 12 meses de edad con una dosis inicial de 0,02 mg/kg dos veces al día, de 1 a 3 años y de 3 a 18 años con peso corporal inferior a 40 kg con una dosis inicial de 0,05 mg/kg dos veces al día, y de 3 a 18 años con peso corporal ≥ 40 kg con una dosis inicial de 2,5 mg/kg dos veces al día, la dosis posterior se ajustó según la respuesta terapéutica hasta dosis máximas de 0,2 mg/kg dos veces al día, 0,3 mg/kg dos veces al día y 15 mg/kg dos veces al día, respectivamente. El medicamento se administró en forma líquida oral o en forma de comprimidos, sin diferencias farmacocinéticas entre ambas formas, demostrado en un estudio con voluntarios adultos sanos. La reducción del ritmo cardíaco en un 20 % sin bradicardia durante el período de titulación de la dosis entre la 2ª y la 8ª semana se logró en el 69,9 % de los pacientes. Las dosis medias que logran una reducción del 20 % de la FRC son 0,13±0,04 mg/kg dos veces al día, 0,10±0,04 mg/kg dos veces al día y 4,1±2,2 mg dos veces al día, respectivamente, en los grupos de edad de 1-3 años, 3-18 años con peso corporal < 40 kg y 3-18 años con peso corporal ≥ 40 kg. También se observó un aumento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (de 31,8 % a 45,3 %) y una mejoría según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York en el 37,7 % de los pacientes. Sin embargo, estas mejorías no son estadísticamente significativas. El perfil de seguridad en niños es similar al perfil de seguridad en adultos con insuficiencia cardíaca crónica.

El efecto prolongado de la ivabradina sobre el crecimiento, el desarrollo puberal y general, así como la eficacia prolongada de la ivabradina respecto a la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en niños no se han estudiado.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios sobre el uso de ivabradina para el tratamiento de la angina en pacientes pediátricos de todas las subgrupos.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios sobre el uso de ivabradina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en niños de 0 a 6 meses de edad.

Farmacocinética.

En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es fácilmente soluble en agua (>10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S, que in vivo no muestra biocombersion. El principal metabolito activo de la ivabradina en el organismo humano es su derivado N-desmetilado.

Absorción y biodisponibilidad. La ivabradina se absorbe rápidamente y prácticamente por completo tras la administración oral y alcanza la concentración plasmática máxima a las 1 hora si se toma en ayunas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos es de aproximadamente el 40 % debido al metabolismo presistémico en el intestino y el hígado.

La ingestión de alimentos retrasa la absorción aproximadamente 1 hora y aumenta la exposición plasmática en un 20-30 %. Para reducir la variabilidad intra-individual de la exposición al fármaco, se recomienda tomar los comprimidos con las comidas.

Distribución. Aproximadamente el 70 % de la ivabradina se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio alcanza casi 100 litros. La concentración máxima en plasma tras la administración prolongada de las dosis recomendadas de 5 mg dos veces al día es de 22 ng/ml (coeficiente de variación – 29 %). La concentración media en estado de equilibrio en plasma es de 10 ng/ml (coeficiente de variación – 38 %).

Biotransformación. La ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y el intestino mediante oxidación exclusivamente por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40 % respecto a la sustancia sin modificar. Este metabolito activo también se metaboliza con participación del CYP3A4. La ivabradina tiene baja similitud química con CYP3A4, no estimula ni inhibe clínicamente de forma significativa, por lo tanto, no altera de forma significativa el metabolismo de CYP3A4 ni su concentración en plasma. Sin embargo, los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 pueden afectar significativamente las concentraciones plasmáticas de ivabradina.

Eliminación. El periodo de semieliminación de la ivabradina del plasma es de 2 horas (70-75 % del área bajo la curva farmacocinética), el periodo de semidesintegración efectivo es de 11 horas. El aclaramiento total es de aproximadamente 400 ml/min, el renal de aproximadamente 70 ml/min. La eliminación de los metabolitos ocurre a una velocidad similar por heces y orina. Aproximadamente el 4 % del fármaco se elimina en orina sin cambios.

Linealidad/no linealidad. La cinética de la ivabradina es lineal en el rango de dosis orales de 0,5 a 24 mg.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada: no se han detectado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmáx) entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) o pacientes muy ancianos (≥75 años) y el grupo general de pacientes.

Insuficiencia renal: dado que el aclaramiento renal representa solo una fracción pequeña (aproximadamente 20 %) del aclaramiento total de la ivabradina y su principal metabolito S 18982, el impacto de la insuficiencia renal (con aclaramiento de creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre la farmacocinética del fármaco es mínimo.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (menos de 7 puntos en la escala Child-Pugh), el valor del AUC de la ivabradina no ligada y su principal metabolito fue aproximadamente un 20 % más alto que en pacientes con función hepática normal. No hay suficientes datos para concluir sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada. No existen datos sobre la administración del fármaco a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños: el perfil farmacocinético de la ivabradina al administrar un régimen de dosificación ajustado según la edad y el peso corporal a niños de 6 meses a 18 años con insuficiencia cardíaca crónica es análogo al perfil en pacientes adultos.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica (FC/FD):

El análisis de la relación FC/FD mostró que la frecuencia cardíaca disminuye casi linealmente con el aumento de las concentraciones plasmáticas de ivabradina y S 18982 con dosis de 15 a 20 mg dos veces al día. Al administrar las dosis más altas, la reducción de la frecuencia cardíaca pierde la dependencia proporcional de las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende hacia un efecto de meseta. Una exposición elevada a la ivabradina en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 puede provocar una reducción excesiva de la frecuencia cardíaca, aunque el riesgo disminuye con el uso de inhibidores moderados de CYP3A4.

La relación entre farmacocinética y farmacodinámica de la ivabradina en niños de 6 meses a 18 años es análoga a la relación FC/FD en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la angina estable crónica.

IVAB-5® está indicado para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica en pacientes adultos con cardiopatía isquémica, ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca ≥ 70 latidos/min. El medicamento debe administrarse:

• a pacientes con contraindicaciones o limitaciones para el uso de betabloqueantes;
• en combinación con betabloqueantes, en pacientes cuyo estado no está suficientemente controlado con la dosis óptima de betabloqueantes.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular o hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca) en adultos con insuficiencia cardíaca crónica sintomática, ritmo sinusal y frecuencia cardíaca ≥ 70 latidos/min.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Frecuencia cardíaca en reposo < 70 latidos/min antes del inicio del tratamiento.
• Shock cardiogénico.
• Infarto agudo de miocardio.
• Hipotensión arterial grave (presión arterial < 90/50 mmHg).
• Insuficiencia hepática grave.
• Síndrome del seno enfermo.
• Bloqueo sinoauricular.
• Insuficiencia cardíaca inestable o aguda.
• Presencia de marcapasos artificial en el paciente (la frecuencia cardíaca está controlada exclusivamente por el marcapasos).
• Angina inestable.
• Bloqueo auriculoventricular de tercer grado.
• Combinación con inhibidores potentes del CYP3A4: antifúngicos azólicos (ketoconazol e itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona.
• Administración concomitante con verapamilo o diltiazem, que son inhibidores moderados del CYP3A4 y tienen propiedades para reducir la frecuencia cardíaca (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Embarazo, período de lactancia y edad reproductiva en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

Combinaciones no recomendadas

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

• Cardiovasculares: quinidina, disopiramida, bepridilo, sotalol, amiodarona, ibutilida.
• No cardiovasculares: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa.

Debe evitarse la administración concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no cardiovasculares que prolonguen el intervalo QT, ya que la reducción de la frecuencia cardíaca puede potenciar la prolongación del intervalo QT. Si la terapia combinada es necesaria, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la actividad cardíaca durante el tratamiento.

Combinaciones que requieren precaución en su uso.

Diuréticos (tiazidas y de asa). La hipokalemia puede aumentar el riesgo de arritmias. La ivabradina puede provocar bradicardia, cuya combinación con hipokalemia podría desencadenar arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome de prolongación del intervalo QT, congénito o inducido por medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

La ivabradina se metaboliza exclusivamente mediante el citocromo CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Los estudios han demostrado que la ivabradina no afecta el metabolismo ni las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 (inhibidores débiles, moderados y potentes). Los inhibidores y los inductores del CYP3A4 tienden a interactuar con la ivabradina, lo que tiene un impacto clínicamente relevante en su metabolismo y farmacocinética. Los estudios sobre interacciones medicamentosas han confirmado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ivabradina, mientras que los inductores del CYP3A4 la reducen. El aumento de la concentración plasmática de ivabradina puede incrementar el riesgo de bradicardia excesiva.

Combinaciones contraindicadas.

Está contraindicada la administración concomitante de ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona. Dichos inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol (200 mg/día) y la josamicina (1 g dos veces al día), aumentan la concentración media de ivabradina en plasma en 7-8 veces.

Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración de ivabradina junto con agentes que reducen la frecuencia cardíaca, como diltiazem o verapamilo, provoca un aumento de la exposición a ivabradina (2-3 veces en el AUC) y una reducción adicional de la frecuencia cardíaca de aproximadamente 5 latidos/min. La administración concomitante de ivabradina con estos medicamentos está contraindicada.

Combinaciones no recomendadas

Jugo de pomelo. La administración concomitante con jugo de pomelo duplica la exposición a ivabradina. Por lo tanto, debe evitarse el consumo de jugo de pomelo durante el tratamiento con ivabradina.

Combinaciones que requieren precaución en su uso.

Otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol): puede considerarse la administración combinada de ivabradina con otros inhibidores moderados del CYP3A4 si la dosis inicial es de 2,5 mg dos veces al día y la frecuencia cardíaca no es inferior a 70 latidos/min. Es necesario realizar un monitoreo de la frecuencia cardíaca.

Inductores del CYP3A4, como rifampicina, barbitúricos, fenitoína y hipérico (Hypericum perforatum). La administración concomitante de estos medicamentos con ivabradina puede provocar una disminución de la concentración y eficacia de esta última, por lo que podría ser necesario ajustar la dosis de ivabradina. Con la administración concomitante de ivabradina 10 mg dos veces al día y hipérico, la concentración de ivabradina se redujo a la mitad. Debe evitarse el uso de hipérico durante el tratamiento con ivabradina.

Otras combinaciones. Los siguientes medicamentos no ejercen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina), bloqueadores de canales de calcio del grupo dihidropiridinas (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Además, la ivabradina no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la simvastatina, amlodipino y lacidipino, sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la digoxina y warfarina, ni sobre la farmacodinámica de la aspirina. La administración combinada con ivabradina en régimen terapéutico habitual es segura con los siguientes medicamentos: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, diuréticos, agentes anti-mineralocorticoides, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y otros agentes antiagregantes plaquetarios.

Características de aplicación.

Advertencias especiales.

Influencia favorable insuficiente sobre los resultados clínicos de la enfermedad en pacientes con angina estable crónica sintomática. El ivabradina está indicado únicamente para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica, ya que el tratamiento con ivabradina no ha demostrado influencia favorable en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (como infarto de miocardio o eventos cardiovasculares fatales) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Medición de la frecuencia cardíaca (FC). Debido a la posibilidad de fluctuaciones significativas de la FC, antes de iniciar el tratamiento y cuando sea necesario realizar la titulación de la dosis en pacientes que toman ivabradina, se deben realizar mediciones seriadas de la FC, electrocardiograma (ECG) o monitorización ambulatoria continua. Esto también se aplica a pacientes con niveles bajos de FC, especialmente si la FC disminuye por debajo de 50 lpm, o tras la reducción de la dosis (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Arritmias. La ivabradina no debe utilizarse para la prevención ni el tratamiento de arritmias. Si durante la terapia con ivabradina un paciente desarrolla taquiarritmia (ventricular o supraventricular), continuar con ivabradina ya no es adecuado. Por ello, no se recomienda el uso de ivabradina en pacientes con fibrilación auricular ni en otros tipos de arritmias que afecten la función del nódulo sinusal.

En pacientes que toman ivabradina, aumenta el riesgo de desarrollar fibrilación auricular (véase la sección «Reacciones adversas»). La fibrilación auricular ocurre con mayor frecuencia en pacientes que también toman amiodarona o antiarrítmicos potentes de clase I. Durante el tratamiento con ivabradina se recomienda un monitoreo clínico regular del estado del paciente para detectar oportunamente el desarrollo de arritmia auricular (paroxística o persistente), con monitorización ECG si está clínicamente justificado (empeoramiento de los síntomas de angina, palpitaciones, pulso irregular). Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos y síntomas de fibrilación auricular e informados de la necesidad de notificar a su médico si estos aparecen. Si durante el tratamiento se desarrolla fibrilación auricular, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar la terapia con ivabradina considerando la relación beneficio/riesgo.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC), alteraciones de la conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo de rama derecha del haz de His) y desincronización ventricular deben mantenerse bajo observación estricta.

A los pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo grado no se recomienda administrar ivabradina.

Pacientes con bradicardia. No se debe administrar ivabradina a pacientes cuya frecuencia cardíaca en reposo antes del inicio del tratamiento sea inferior a 70 lpm (véase la sección «Contraindicaciones»).

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca en reposo disminuye por debajo de 50 lpm o el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente o suspenderse el medicamento si la FC permanece por debajo de 50 lpm o los síntomas de bradicardia continúan.

Insuficiencia cardíaca crónica. Al tomar la decisión de iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con ICC, debe evaluarse cuidadosamente el estado del paciente. El tratamiento solo es posible si la ICC es estable. La ivabradina debe usarse con precaución en pacientes con ICC clase funcional IV (según la clasificación NYHA) debido a la limitada cantidad de datos disponibles para esta población.

Accidente cerebrovascular (ACV). No se recomienda administrar ivabradina inmediatamente después de un ACV, ya que no se han realizado estudios clínicos en este grupo de pacientes.

Función visual. La ivabradina afecta la función de la retina. No se ha establecido el efecto tóxico del uso prolongado de ivabradina sobre la retina (véase la sección «Farmacodinámica»). Si aparece cualquier alteración inesperada de la función visual, el tratamiento debe suspenderse. La ivabradina debe administrarse con precaución a pacientes con retinosis pigmentaria.

Uso con bloqueadores de los canales de calcio. No se recomienda el uso simultáneo de ivabradina con bloqueadores de canales de calcio que reduzcan la frecuencia cardíaca, como verapamilo o diltiazem. No se han evaluado la seguridad del uso de ivabradina junto con nitratos ni con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos, como amlodipino. No se ha confirmado el aumento de eficacia de ivabradina en combinación con bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos.

Precauciones durante la aplicación.

Pacientes con hipotensión arterial. Los datos sobre el uso en pacientes con hipotensión leve a moderada son limitados. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en estos pacientes. La ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión severa (presión arterial < 90/50 mmHg).

Fibrilación auricular. Arritmias cardíacas. No se ha demostrado el riesgo de desarrollar bradicardia (excesiva) durante la recuperación del ritmo sinusal normal tras cardioversión farmacológica mientras se toma ivabradina. Sin embargo, en ausencia de datos suficientes, la cardioversión no urgente con corriente continua debe realizarse no antes de 24 horas tras la última dosis de ivabradina.

A los pacientes con intervalo QT congénito prolongado o que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT, se debe evitar el uso de ivabradina. Si es necesario administrar ivabradina a estos pacientes, se requiere un monitoreo cardiológico cuidadoso. La reducción de la FC debida a ivabradina puede agravar la prolongación del intervalo QT, lo que se asocia con el desarrollo de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

Pacientes con hipertensión arterial que requieren cambios en el tratamiento. Durante los estudios, se observaron más episodios de aumento de la PA (7,1 %) en pacientes que tomaban ivabradina en comparación con aquellos que tomaban placebo (6,1 %). Estos episodios ocurrieron principalmente poco después de cambios en el tratamiento de la hipertensión arterial, fueron temporales y no afectaron el efecto terapéut游戏副本

Vía de administración y dosis.

Por vía oral.

Indicado para pacientes adultos.

Tomar dos veces al día: por la mañana y por la noche, durante las comidas.

La tableta de IVA-B-5® puede dividirse en dosis iguales.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable.

Se recomienda tomar la decisión sobre el inicio del tratamiento o la titulación de la dosis basándose en los resultados de mediciones seriadas de la frecuencia cardíaca (FC), electrocardiograma (ECG) o monitorización ambulatoria continua de 24 horas.

En pacientes menores de 75 años, la dosis inicial de ivabradina no debe exceder los 5 mg dos veces al día. Si en pacientes que reciben ivabradina 2,5 o 5 mg dos veces al día persisten síntomas de angina estable tras 3-4 semanas de tratamiento, la dosis de ivabradina puede aumentarse a la siguiente, siempre que la dosis inicial sea bien tolerada y que la frecuencia cardíaca en reposo permanezca > 60 latidos/min. La dosis de mantenimiento no debe exceder los 7,5 mg dos veces al día.

En caso de ausencia de mejoría de los síntomas de angina de pecho durante los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, se debe interrumpir la administración de ivabradina.

Además, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento si la respuesta al tratamiento sintomático es mínima y no se produce una reducción clínicamente significativa de la frecuencia cardíaca en reposo durante los 3 meses de tratamiento.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye por debajo de 50 latidos/min en reposo o el paciente experimenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente, incluyendo la posibilidad de utilizar la dosis más baja de 2,5 mg dos veces al día (1/2 tableta de IVA-B-5® dos veces al día). Tras la reducción de la dosis, se debe controlar la frecuencia cardíaca (véase la sección «Precauciones de uso»). El tratamiento debe interrumpirse si la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 50 latidos/min o si los síntomas de bradicardia persisten a pesar de la reducción de la dosis.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

El tratamiento solo debe iniciarse en pacientes con IC estable, bajo prescripción de un médico con experiencia en el manejo de la IC.

La dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Tras dos semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 7,5 mg dos veces al día si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca en reposo permanece > 60 latidos/min; o debe reducirse a 2,5 mg dos veces al día (½ tableta de IVA-B-5® dos veces al día) si la frecuencia cardíaca permanece < 50 latidos/min en reposo o si el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial). Si la frecuencia cardíaca se encuentra en el rango de 50-60 latidos/min, mantener la dosis de ivabradina de 5 mg dos veces al día sin cambios.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye por debajo de 50 latidos/min en reposo o el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia mientras toma ivabradina 7,5 o 5 mg dos veces al día, se debe reducir progresivamente la dosis a la siguiente dosis inferior. Si la frecuencia cardíaca en reposo permanece constantemente > 60 latidos/min, en pacientes que toman ivabradina 2,5 o 5 mg dos veces al día, se debe aumentar progresivamente la dosis a la siguiente dosis superior.

El tratamiento debe interrumpirse si durante la terapia la frecuencia cardíaca permanece < 50 latidos/min o si los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Precauciones de uso»).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse con una dosis inicial más baja (2,5 mg dos veces al día, es decir, ½ tableta de IVA-B-5® dos veces al día). Si es necesario reducir aún más la frecuencia cardíaca, la dosis puede aumentarse progresivamente.

Pacientes con alteración de la función renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina > 15 ml/min. Debido a la falta de datos suficientes, ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Pacientes con alteración de la función hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática leve no requieren ajuste de dosis. Ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave debido a la falta de estudios en este grupo de pacientes y al posible aumento significativo de la concentración del fármaco en sangre (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de ivabradina en niños y adolescentes menores de 18 años para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica no han sido establecidas.

Existen datos disponibles descritos en las secciones «Farmacocinética» y «Farmacodinámica», sin embargo, no son suficientes para establecer recomendaciones sobre el uso del medicamento.

Sobredosis.

La sobredosis puede provocar bradicardia grave y prolongada.

Las formas graves de bradicardia requieren tratamiento sintomático en centros especializados. En caso de bradicardia con alteraciones hemodinámicas, se recomienda el uso de agentes betaestimulantes intravenosos, como la isoproterenol. En casos extremadamente graves, puede considerarse el uso temporal de un marcapasos eléctrico.

Reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes de la ivabradina son fenómenos visuales (fosfenos) y bradicardia, que son dependientes de la dosis y están relacionados con su mecanismo farmacológico de acción. Durante el tratamiento con este medicamento pueden presentarse las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

* Frecuencia de manifestaciones de reacciones adversas calculada según datos de notificaciones espontáneas.

Descripción de algunas reacciones adversas.

Se observaron fenómenos visuales (fósfenos) en el 14,5 % de los pacientes, que se presentaron como un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual. Habitualmente, su aparición está provocada por un cambio repentino en la intensidad de la luz. Los fósfenos también se describen como halos, descomposición de la imagen (efecto estroboscópico y caleidoscópico), destellos luminosos de colores brillantes o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los primeros fósfenos generalmente ocurren durante los primeros 2 meses de tratamiento, tras lo cual pueden repetirse posteriormente. En general, los fósfenos fueron de grado leve a moderado. Todos los casos de fósfenos desaparecieron durante o después de la finalización del tratamiento, y en la mayoría de los casos (77,5 %) desaparecieron durante la terapia. Menos del 1 % de los pacientes requirieron cambios en sus actividades habituales o la interrupción del tratamiento debido a la aparición de fósfenos.

La bradicardia se observó en el 3,3 % de los pacientes, especialmente durante los primeros 2-3 meses tras el inicio del tratamiento. El 0,5 % de los pacientes presentaron una forma grave de bradicardia con una frecuencia cardíaca de 40 latidos por minuto o menos.

En un estudio, la fibrilación auricular se observó en el 5,3 % de los pacientes que tomaban ivabradina, en comparación con el 3,8 % de los pacientes del grupo placebo. Un análisis combinado de todos los estudios clínicos aleatorizados dobles ciego controlados con placebo de fases II y III, con una duración mínima de 3 meses y que incluyeron a más de 40000 pacientes, demostró que la frecuencia de aparición de fibrilación auricular fue del 4,86 % en los pacientes que tomaban ivabradina, en comparación con el 4,08 % en los pacientes del grupo placebo, lo que corresponde a un riesgo relativo de 1,26, con un intervalo de confianza del 95 % de 1,15-1,39.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier caso de reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 14 comprimidos en blíster, 2 blísteres en envase de cartón (envase n.º 28).

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Bafna Pharmaceuticals Ltd., India / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India / 147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India.

Titular del registro. SCAN BIOTECH LTD, India / SCAN BIOTECH LTD, India.

Domicilio del titular del registro.

E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal (M.P.), India / E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal (M.P.), India.