Ivab-5®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale IVAB-5® (IVAB-5)

Composizione:

principio attivo: ivabradina;

1 compressa rivestita con film contiene ivabradina cloridrato, equivalente a 5 mg di ivabradina;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; maltodestrina; amido di mais; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato;

rivestimento: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, glicerina, ossido di ferro rosso (E 172), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore rosa-bruno, forma allungata, biconvesse, rivestite con film, con una linea di divisione su tre lati e superficie liscia su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri agenti cardiologici. Codice ATC C01E B17.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d’azione

L’ivabradina è un agente che riduce esclusivamente la frequenza cardiaca mediante l’inibizione selettiva e specifica dei canali If del nodo del seno, responsabili della depolarizzazione diastolica spontanea e della regolazione della frequenza cardiaca. Il farmaco esercita un effetto cardiologico specifico sul nodo del seno, senza influire sulla conduzione intra-atriale, atrio-ventricolare e intraventricolare, sulla contrattilità miocardica o sulla ripolarizzazione ventricolare.

L’ivabradina può inoltre interagire con i canali Ih della retina, simili ai canali If del cuore. Il farmaco partecipa alla capacità temporale di discriminazione del sistema visivo, riducendo la risposta della retina alla stimolazione con luce intensa. In presenza di fattori scatenanti (ad esempio un improvviso cambiamento nell’intensità dell’illuminazione), l’inibizione parziale dei canali Ih da parte dell’ivabradina può amplificare le reazioni luminose, che raramente possono essere avvertite dai pazienti. Tali reazioni luminose (fotopsie) sono descritte come un aumento temporaneo della luminosità in un’area limitata del campo visivo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti farmacodinamici

L’effetto farmacodinamico principale dell’ivabradina nell’uomo è la riduzione specifica e dose-dipendente della frequenza cardiaca. L’analisi della riduzione della frequenza cardiaca con dosi fino a 20 mg due volte al giorno ha mostrato una tendenza all’effetto plateau, indicativo di un rischio minimo di sviluppare bradicardia grave con frequenza cardiaca inferiore a 40 bpm (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Alle dosi raccomandate, la frequenza cardiaca si riduce di circa 10 bpm a riposo e durante sforzo fisico. Ciò determina una riduzione del carico di lavoro cardiaco e del consumo miocardico di ossigeno. L’ivabradina non influenza la conduzione cardiaca intrinseca, la contrattilità (non ha effetto inotropo negativo) né la ripolarizzazione ventricolare:

• l’ivabradina non altera il tempo di conduzione atrio-ventricolare né il tempo di conduzione intraventricolare, né l’intervallo QT corretto;
• l’ivabradina non ha effetti negativi sulla frazione di eiezione nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro compresa tra il 30 % e il 45 %).

Efficacia clinica e sicurezza

I test sotto sforzo confermano l’efficacia dell’ivabradina alle dosi di 5 mg due volte al giorno dopo 3-4 settimane di trattamento. Risulta efficace anche la dose di 7,5 mg due volte al giorno. Rispetto all’atenololo, è stato dimostrato un effetto aggiuntivo della dose di 5 mg due volte al giorno: dopo 1 mese di trattamento con 5 mg due volte al giorno, la durata totale dello sforzo fisico al punto di minima attività del farmaco aumenta di circa 1 minuto; con ulteriore trattamento per 3 mesi e aumento della dose a 7,5 mg due volte al giorno, si osserva un ulteriore incremento di 25 secondi. L’ivabradina offre vantaggi antianginosi e antiischemici nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni. L’efficacia delle dosi di 5 mg e 7,5 mg due volte al giorno è approssimativamente equivalente in tutti gli studi. In base ai parametri dei test di tolleranza allo sforzo fisico (durata totale dello sforzo, tempo all’insorgenza di angina limitante, tempo all’insorgenza di angina e tempo alla depressione del segmento ST di 1 mm), l’efficacia delle dosi di 5 mg e 7,5 mg due volte al giorno è simile e confermata da una riduzione degli episodi di angina di circa il 70 %. Lo schema di somministrazione due volte al giorno garantisce un effetto uniforme dell’ivabradina per 24 ore.

Quando utilizzata come terapia aggiuntiva all’atenololo 50 mg una volta al giorno, l’ivabradina dimostra un’efficacia aggiuntiva in tutti i parametri dei test di tolleranza allo sforzo al punto di minima attività del farmaco (dopo 12 ore dall’assunzione orale).

Al contrario, l’ivabradina non mostra un’efficacia aggiuntiva in combinazione con l’amlodipino al punto di minima attività del farmaco (dopo 12 ore dall’assunzione orale), ma mostra un’efficacia aggiuntiva al picco di attività (dopo 3-4 ore dall’assunzione orale).

L’ivabradina mantiene pienamente la propria efficacia per tutta la durata del trattamento di 3 o 4 mesi. Non sono stati osservati segni di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) né effetti di rimbalzo dopo sospensione improvvisa del farmaco. Gli effetti antianginosi e antiischemici dell’ivabradina sono correlati alla riduzione dose-dipendente della frequenza cardiaca e alla significativa riduzione del prodotto frequenza cardiaca × pressione (FC × pressione arteriosa sistolica) a riposo e durante sforzo fisico. L’effetto sulla pressione arteriosa e sulla resistenza vascolare periferica è minimo e clinicamente irrilevante.

Nei pazienti che hanno assunto ivabradina per almeno 1 anno, si osserva una riduzione sostenuta della frequenza cardiaca. Non sono stati osservati effetti sul metabolismo del glucosio o dei lipidi.

L’azione antianginosa e antiischemica dell’ivabradina si mantiene nei pazienti affetti da diabete, con un profilo di sicurezza analogo a quello osservato nel gruppo generale di pazienti. Studi oftalmologici specifici sulla funzione dei bastoncelli e dei coni retinici e sui percorsi visivi ascendenti, mediante elettroretinogramma, analisi dei campi visivi statici e cinetici, visione dei colori e acuità visiva, in pazienti trattati con ivabradina per angina stabile cronica per 3 anni, hanno dimostrato l’assenza di tossicità retinica.

Uso in pediatria

Nell’uso dell’ivabradina in bambini di età compresa tra 6 e 12 mesi, con dose iniziale di 0,02 mg/kg due volte al giorno, in bambini di età compresa tra 1 e 3 anni e tra 3 e 18 anni con peso corporeo inferiore a 40 kg, con dose iniziale di 0,05 mg/kg due volte al giorno, e in bambini di età compresa tra 3 e 18 anni con peso corporeo ≥ 40 kg, con dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno, la dose successiva è stata aggiustata in base alla risposta terapeutica fino alle dosi massime di 0,2 mg/kg due volte al giorno, 0,3 mg/kg due volte al giorno e 15 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il medicinale è stato somministrato in forma liquida orale o in forma di compresse, senza differenze farmacocinetiche tra le due forme, come dimostrato in uno studio su volontari sani adulti. Una riduzione del ritmo cardiaco del 20 % senza bradicardia durante il periodo di titolazione della dose tra la 2ª e l’8ª settimana è stata raggiunta nel 69,9 % dei pazienti. Le dosi medie che determinano una riduzione della FC del 20 % sono state di 0,13±0,04 mg/kg due volte al giorno, 0,10±0,04 mg/kg due volte al giorno e 4,1±2,2 mg due volte al giorno rispettivamente nei gruppi di età 1–3 anni, 3–18 anni con peso corporeo < 40 kg e 3–18 anni con peso corporeo ≥ 40 kg. È stata inoltre osservata un’incremento della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (dal 31,8 % al 45,3 %) e un miglioramento secondo la classificazione della New York Heart Association nel 37,7 % dei pazienti. Tuttavia, questi miglioramenti non sono statisticamente significativi. Il profilo di sicurezza nei bambini è simile a quello negli adulti con insufficienza cardiaca cronica.

Gli effetti a lungo termine dell’ivabradina sulla crescita, lo sviluppo puberale e lo sviluppo generale, nonché l’efficacia a lungo termine dell’ivabradina sulla riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare nei bambini non sono stati studiati.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso dell’ivabradina per il trattamento dell’angina nei pazienti pediatrici di tutte le sottogruppi.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso dell’ivabradina per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica nei bambini di età compresa tra 0 e 6 mesi.

Farmacocinetica

In condizioni fisiologiche, l’ivabradina viene rapidamente liberata dalle compresse e si scioglie facilmente in acqua (>10 mg/ml). L’ivabradina è l’enantiomero S, che in vivo non mostra biotrasformazione. Il principale metabolita attivo dell’ivabradina nell’organismo umano è la sua derivata N-desmetilata.

Assorbimento e biodisponibilità. L’ivabradina viene rapidamente e praticamente completamente assorbita dopo somministrazione orale e raggiunge la concentrazione plasmatica massima entro 1 ora in condizioni di digiuno. La biodisponibilità assoluta delle compresse rivestite è di circa il 40 % a causa del metabolismo presistemico nell’intestino e nel fegato.

L’assunzione di cibo ritarda l’assorbimento di circa 1 ora e aumenta l’esposizione plasmatica del 20-30 %. Per ridurre la variabilità intra-individuale dell’esposizione al farmaco, si raccomanda di assumere le compresse durante i pasti.

Distribuzione. Circa il 70 % dell’ivabradina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione alla concentrazione di equilibrio è di circa 100 l. La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione prolungata delle dosi raccomandate di 5 mg due volte al giorno è di 22 ng/ml (coefficiente di variazione – 29 %). La concentrazione media di equilibrio nel plasma è di 10 ng/ml (coefficiente di variazione – 38 %).

Biotrasformazione. L’ivabradina viene ampiamente metabolizzata nel fegato e nell’intestino attraverso ossidazione esclusivamente tramite il sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo è la derivata N-desmetilata (S 18982), con un’esposizione pari a circa il 40 % di quella della sostanza invariata. Questo metabolita attivo viene a sua volta metabolizzato tramite CYP3A4. L’ivabradina ha una bassa somiglianza chimica con CYP3A4, non stimola né inibisce in modo clinicamente rilevante questo enzima, pertanto non modifica in modo significativo il metabolismo di CYP3A4 né la sua concentrazione plasmatica. Al contrario, potenti inibitori e induttori di CYP3A4 possono influenzare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche dell’ivabradina.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento plasmatico dell’ivabradina è di 2 ore (70-75 % dell’area sotto la curva farmacocinetica), mentre il tempo di dimezzamento efficace è di 11 ore. Il clearance totale è di circa 400 ml/min, quello renale di circa 70 ml/min. L’eliminazione dei metaboliti avviene con velocità simile attraverso feci e urine. Circa il 4 % del farmaco viene escreto invariato nelle urine.

Linearità/non linearità. La cinetica dell’ivabradina è lineare nell’intervallo di dosi orali da 0,5 a 24 mg.

Popolazioni speciali

Anziani: non sono state osservate differenze farmacocinetiche (AUC e Cmax) tra pazienti anziani (≥ 65 anni) o molto anziani (≥75 anni) e il gruppo generale di pazienti.

Insufficienza renale: poiché il clearance renale rappresenta solo una piccola frazione (circa il 20 %) del clearance totale dell’ivabradina e del suo metabolita principale S 18982, l’impatto dell’insufficienza renale (con clearance della creatinina da 15 a 60 ml/min) sulla farmacocinetica del farmaco è minimo.

Insufficienza epatica: nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh inferiore a 7), l’AUC dell’ivabradina non legata e del suo metabolita principale è risultato circa il 20 % superiore rispetto a quello dei pazienti con funzione epatica normale. Non ci sono dati sufficienti per trarre conclusioni definitive sui pazienti con insufficienza epatica moderata. Non sono disponibili dati sull’uso del farmaco nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Bambini: il profilo farmacocinetico dell’ivabradina, quando somministrata secondo uno schema di dosaggio aggiustato in base all’età e al peso corporeo, in bambini di età compresa tra 6 mesi e 18 anni con insufficienza cardiaca cronica, è analogo a quello negli adulti.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica (PK/PD):

L’analisi della relazione PK/PD ha mostrato che la frequenza cardiaca diminuisce quasi linearmente all’aumentare delle concentrazioni plasmatiche di ivabradina e di S 18982 alle dosi da 15 a 20 mg due volte al giorno. Con l’uso delle dosi più elevate, la riduzione della frequenza cardiaca perde la proporzionalità rispetto alle concentrazioni plasmatiche di ivabradina e tende a un effetto plateau. Un’elevata esposizione all’ivabradina in seguito a co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 può causare un eccessivo abbassamento della frequenza cardiaca, sebbene il rischio sia ridotto con inibitori moderati di CYP3A4.

La relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica dell’ivabradina nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 18 anni è analoga a quella osservata negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile.

Ivab-5® è indicato per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile in pazienti adulti con cardiopatia ischemica, ritmo sinusale normale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm. Il farmaco deve essere prescritto:

• ai pazienti con controindicazioni o limitazioni all'uso di β-bloccanti;
• in associazione ai β-bloccanti, nei pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con dosi ottimali di β-bloccanti.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (morte cardiovascolare o ospedalizzazione per peggioramento dell'insufficienza cardiaca) in pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica, ritmo sinusale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Frequenza cardiaca a riposo < 70 bpm prima dell'inizio del trattamento.
• Shock cardiogeno.
• Infarto miocardico acuto.
• Grave ipotensione arteriosa (pressione arteriosa < 90/50 mmHg).
• Grave insufficienza epatica.
• Sindrome del nodo del seno.
• Blocco seno-atriale.
• Insufficienza cardiaca instabile o acuta.
• Presenza di pacemaker artificiale nel paziente (la frequenza cardiaca è controllata esclusivamente dal pacemaker).
• Angina instabile.
• Blocco atrioventricolare di III grado.
• Associazione con inibitori forti del CYP3A4: agenti antifungini derivati dall'azolo (ketoconazolo e itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone.
• Associazione con verapamil o diltiazem, appartenenti agli inibitori moderati del CYP3A4 con proprietà di riduzione della frequenza cardiaca (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Gravidanza, allattamento e età riproduttiva nelle donne che non adottano adeguate misure contraccettive (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Combinazioni non raccomandate

Medicinali che prolungano l'intervallo QT

• Cardiovascolari: chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, amiodarone, ibutilide.
• Non cardiovascolari: pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina per via endovenosa.

È necessario evitare l'uso concomitante di ivabradina con medicinali cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano l'intervallo QT, poiché la riduzione della frequenza cardiaca potrebbe accentuare la prolungazione dell'intervallo QT. Se la terapia combinata è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca durante il trattamento.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Diuretici (tiazidici e dell'ansa). L'ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie. L'ivabradina può causare bradicardia; la combinazione con ipokaliemia può indurre aritmie gravi, specialmente in pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT, congenita o indotta da farmaci.

Interazioni farmacocinetiche.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

L'ivabradina è metabolizzata esclusivamente dal citocromo CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo enzima. Studi hanno dimostrato che l'ivabradina non influisce sul metabolismo né sulle concentrazioni plasmatiche di altri substrati del CYP3A4 (inibitori deboli, moderati e forti). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 sono soggetti a interazioni con l'ivabradina, con effetti clinicamente rilevanti sul suo metabolismo e farmacocinetica. Gli studi sull'interazione tra farmaci hanno confermato che gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ivabradina, mentre gli induttori la riducono. L'aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina può aumentare il rischio di bradicardia eccessiva.

Combinazioni controindicate.

È controindicato l'uso concomitante di ivabradina con inibitori forti del CYP3A4 come antifungini derivati dall'azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone. Tali inibitori forti del CYP3A4, come il ketoconazolo (200 mg/die) e la josamicina (1 g due volte al giorno), aumentano la concentrazione media plasmatica di ivabradina da 7 a 8 volte.

Inibitori moderati del CYP3A4: l'associazione di ivabradina con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come diltiazem o verapamil, determina un aumento dell'esposizione all'ivabradina (da 2 a 3 volte per l'AUC) e una riduzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di circa 5 bpm. L'uso concomitante di ivabradina con questi farmaci è controindicato.

Combinazioni non raccomandate

Succo di pompelmo. L'assunzione concomitante di succo di pompelmo raddoppia l'esposizione all'ivabradina. Pertanto, durante il trattamento con ivabradina, il consumo di succo di pompelmo deve essere limitato.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio fluconazolo): l'associazione di ivabradina con altri inibitori moderati del CYP3A4 può essere considerata, purché la dose iniziale sia di 2,5 mg due volte al giorno e la frequenza cardiaca non sia inferiore a 70 bpm. È necessario monitorare la frequenza cardiaca.

Induttori del CYP3A4, come rifampicina, barbiturici, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L'uso concomitante di questi farmaci con ivabradina può ridurre la concentrazione e l'efficacia di ivabradina, rendendo necessaria una possibile modifica della dose. L'assunzione concomitante di ivabradina 10 mg due volte al giorno con erba di San Giovanni riduce la concentrazione di ivabradina della metà. L'uso di erba di San Giovanni deve essere evitato durante il trattamento con ivabradina.

Altre combinazioni. I seguenti farmaci non esercitano un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica e farmacodinamica dell'ivabradina: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (simvastatina), bloccanti dei canali del calcio di tipo diidropiridinico (amlodipina, lacidipina), digossina e warfarin. Inoltre, l'ivabradina non ha esercitato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della simvastatina, dell'amlodipina e della lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica della digossina e del warfarin, né sulla farmacodinamica dell'acido acetilsalicilico. L'uso combinato di ivabradina con i seguenti farmaci nel consueto regime terapeutico è considerato sicuro: inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti dell'angiotensina II, diuretici, agenti anti-mineralcorticoidi, nitrati a breve e lunga durata d'azione, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, acido acetilsalicilico e altri agenti antiaggreganti.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari.

Nessun effetto favorevole dimostrato sui risultati clinici della malattia nei pazienti con angina cronica stabile sintomatica. Ivabradina è indicata solo per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile, poiché la terapia con ivabradina non ha dimostrato un effetto favorevole sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (come infarto del miocardio o eventi cardiovascolari fatali) (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Misurazione della FC. Considerando la possibilità di significative fluttuazioni della frequenza cardiaca (FC), prima dell'inizio del trattamento e ogni qualvolta sia necessaria la titolazione della dose nei pazienti che assumono ivabradina, si raccomandano misurazioni seriali della FC a riposo, ECG o monitoraggio ambulatoriale continuo. Ciò vale anche per i pazienti con FC bassa, specialmente se la FC scende < 50 bpm, o dopo una riduzione della dose (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Aritmie. Ivabradina non deve essere utilizzata per la prevenzione o il trattamento delle aritmie. Se durante la terapia con ivabradina insorge una tachiaritmia (ventricolare o sopraventricolare), la somministrazione di ivabradina non è più appropriata. Per questo motivo, ivabradina non è raccomandata nei pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie che influenzano la funzione del nodo del seno.

Nei pazienti che assumono ivabradina aumenta il rischio di sviluppare fibrillazione atriale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La fibrillazione atriale si verifica più frequentemente nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone o antiaritmici di classe I potenti. Durante il trattamento con ivabradina si raccomanda un monitoraggio clinico regolare per la diagnosi precoce di aritmia fibrillatoria (parossistica o persistente), con monitoraggio ECG se clinicamente indicato (peggioramento dei sintomi anginosi, palpitazioni, polso irregolare). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della fibrillazione atriale e sulla necessità di informare il proprio medico in caso di comparsa di tali sintomi. Se durante il trattamento insorge fibrillazione atriale, si deve attentamente valutare la convenienza di continuare la terapia con ivabradina, considerando il rapporto rischio/beneficio.

I pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC), alterazioni della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistra o destro del fascio di His) e desincronia ventricolare devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con blocco atrioventricolare di II grado non devono assumere ivabradina.

Pazienti con bradicardia. Ivabradina non deve essere somministrata ai pazienti con frequenza cardiaca a riposo inferiore a 70 bpm prima dell'inizio del trattamento (vedere sezione «Controindicazioni»).

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo scende al di sotto di 50 bpm o il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere gradualmente ridotta o il trattamento interrotto se la FC rimane < 50 bpm o i sintomi persistono.

Insufficienza cardiaca cronica. Nella decisione di iniziare la terapia con ivabradina nell'insufficienza cardiaca, lo stato del paziente deve essere attentamente valutato. Il trattamento è possibile solo se l'insufficienza cardiaca è stabile. Ivabradina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con ICC classe funzionale IV (secondo la classificazione NYHA) a causa della limitata disponibilità di dati in questa popolazione.

Ictus. Ivabradina non è raccomandata nei pazienti immediatamente dopo un ictus, poiché studi clinici in questa popolazione non sono stati condotti.

Funzione visiva. Ivabradina influenza la funzione della retina. L'effetto tossico di un uso prolungato di ivabradina sulla retina non è stato stabilito (vedere sezione «Farmacodinamica»). In caso di insorgenza di qualsiasi disturbo imprevisto della funzione visiva, il trattamento deve essere interrotto. Ivabradina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con retinite pigmentosa.

Uso con bloccanti dei canali del calcio. L'uso concomitante di ivabradina con bloccanti dei canali del calcio che riducono la frequenza cardiaca, come verapamil o diltiazem, non è raccomandato. La sicurezza dell'uso concomitante di ivabradina con nitrati e con bloccanti dei canali del calcio di tipo diidropiridinico, come amlodipina, non è stata studiata. Non è stato dimostrato un effetto sinergico di ivabradina in combinazione con bloccanti dei canali del calcio di tipo diidropiridinico.

Precauzioni d'uso.

Pazienti con ipotensione arteriosa. I dati sull'uso nei pazienti con ipotensione da lieve a moderata sono limitati. Pertanto, il farmaco deve essere usato con cautela in questi pazienti. Ivabradina è controindicata nei pazienti con ipotensione grave (pressione arteriosa < 90/50 mmHg).

Fibrillazione atriale. Cardiopatie aritmiche. Il rischio di bradicardia (eccessiva) durante il ripristino del ritmo sinusale normale in seguito a cardioversione farmacologica sotto trattamento con ivabradina non è stato dimostrato. Tuttavia, in assenza di dati sufficienti, la cardioversione elettrica non di emergenza con corrente continua non deve essere effettuata prima di almeno 24 ore dall'assunzione dell'ultima dose di ivabradina.

Pazienti con prolungamento congenito dell'intervallo QT o che assumono farmaci che prolungano l'intervallo QT devono evitare l'uso di ivabradina. Se l'uso di ivabradina è necessario in questi pazienti, è richiesto un attento monitoraggio cardiologico. La riduzione della FC indotta da ivabradina può accentuare il prolungamento dell'intervallo QT, associato al rischio di aritmie gravi, in particolare tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta.

Pazienti con ipertensione arteriosa che richiedono modifiche terapeutiche. Durante gli studi, nei pazienti trattati con ivabradina si sono verificati più episodi di aumento della PA (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (6,1%). Tali episodi si sono verificati più spesso poco dopo modifiche nella terapia antipertensiva, sono stati transitori e non hanno influenzato l'efficacia terapeutica di ivabradina. In caso di modifiche terapeutiche nei pazienti con ICC durante il trattamento con ivabradina, la PA deve essere controllata a intervalli regolari (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con galattosemia congenita, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Durante il trattamento, le donne in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive.

Gravidanza. I dati sull'uso di ivabradina in donne in gravidanza sono insufficienti o mancanti. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Gli studi hanno evidenziato effetti embriotossici e teratogeni. Il rischio potenziale nell'uomo non è stato stabilito. Pertanto, ivabradina è controindicata durante la gravidanza.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato che ivabradina passa nel latte materno. Pertanto, il medicinale è controindicato durante l'allattamento. Le donne che necessitano di trattamento con ivabradina devono interrompere l'allattamento e scegliere un'altra modalità di alimentazione del neonato.

Fertilità. Negli studi su ratti non è stato osservato alcun effetto di ivabradina sulla fertilità di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

È stato dimostrato che ivabradina non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di alterazione della capacità di guida dovuti a sintomi visivi. L'uso di ivabradina può causare fenomeni visivi transitori, prevalentemente fosfeni, che si manifestano solitamente in seguito a un brusco cambiamento dell'intensità luminosa. Ciò deve essere preso in considerazione durante la guida, specialmente di notte, e l'uso di macchinari.

Modalità e posologia.

Per somministrazione orale.

Destinato ai pazienti adulti.

Assumere due volte al giorno: al mattino e alla sera durante i pasti.

La compressa di Ivab-5® può essere divisa in dosi uguali.

Trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile.

La decisione di iniziare il trattamento o di effettuare la titolazione della dose dovrebbe essere presa sulla base dei risultati di misurazioni seriali della frequenza cardiaca, dell'ECG o del monitoraggio ambulatoriale continuo.

Nei pazienti di età inferiore a 75 anni, la dose iniziale di ivabradina non deve superare i 5 mg due volte al giorno. Se nei pazienti trattati con ivabradina a dosi di 2,5 o 5 mg due volte al giorno i sintomi di angina pectoris stabile persistono dopo 3-4 settimane di terapia, la dose di ivabradina può essere aumentata alla dose successiva, purché la dose iniziale sia stata ben tollerata e la frequenza cardiaca a riposo rimanga > 60 bpm. La dose di mantenimento non deve superare i 7,5 mg due volte al giorno.

In assenza di miglioramento dei sintomi di angina pectoris entro 3 mesi dall'inizio del trattamento, l'assunzione di ivabradina deve essere interrotta.

Inoltre, si deve considerare l'interruzione della terapia qualora la risposta al trattamento sintomatico sia scarsa e non si osservi una riduzione clinicamente significativa della frequenza cardiaca a riposo entro 3 mesi di trattamento.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende al di sotto di 50 bpm a riposo o il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere ridotta gradualmente, anche considerando l'uso della dose minima di 2,5 mg due volte al giorno (1/2 compressa di Ivab-5® due volte al giorno). Dopo la riduzione della dose, la frequenza cardiaca deve essere monitorata (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»). Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane < 50 bpm o se i sintomi di bradicardia persistono nonostante la riduzione della dose.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

Il trattamento deve essere avviato solo in pazienti con insufficienza cardiaca stabile, su prescrizione di un medico esperto nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

La dose iniziale raccomandata di ivabradina è di 5 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 7,5 mg due volte al giorno se, durante il trattamento con ivabradina, la frequenza cardiaca a riposo rimane > 60 bpm; oppure la dose deve essere ridotta a 2,5 mg due volte al giorno (1/2 compressa di Ivab-5® due volte al giorno) se la frequenza cardiaca a riposo rimane < 50 bpm o se il paziente manifesta sintomi dovuti a bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa). Se la frequenza cardiaca si trova nell'intervallo 50-60 bpm, la dose di ivabradina di 5 mg due volte al giorno deve rimanere invariata.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende < 50 bpm a riposo o il paziente manifesta sintomi dovuti a bradicardia, quando si assume ivabradina a 7,5 o 5 mg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose inferiore successiva. Se la frequenza cardiaca a riposo rimane costantemente > 60 bpm, nei pazienti che assumono ivabradina a 2,5 o 5 mg due volte al giorno, la dose deve essere aumentata gradualmente alla dose superiore successiva.

Il trattamento deve essere interrotto se durante la terapia la frequenza cardiaca rimane < 50 bpm o se i sintomi di bradicardia persistono (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato con una dose iniziale più bassa (2,5 mg due volte al giorno, cioè 1/2 compressa di Ivab-5® due volte al giorno). Se necessario, per ulteriormente ridurre la frequenza cardiaca, la dose può essere aumentata gradualmente.

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina > 15 ml/min non è richiesta alcuna correzione della dose. A causa della mancanza di dati sufficienti, ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è richiesta alcuna correzione della dose. Ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Ivabradina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave a causa dell'assenza di studi clinici in questa popolazione e del rischio potenziale di un aumento significativo della concentrazione plasmatica del farmaco (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pediatria.

La sicurezza ed efficacia di ivabradina nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica non sono state stabilite.

I dati disponibili sono descritti nelle sezioni «Farmacocinetica» e «Farmacodinamica», ma non sono sufficienti per stabilire raccomandazioni sull'uso del medicinale.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio può causare bradicardia grave e prolungata.

Forme gravi di bradicardia richiedono un trattamento sintomatico in strutture specializzate. In caso di bradicardia con alterazioni emodinamiche, si raccomanda l'uso di farmaci beta-stimolanti per via endovenosa, come l'isoprenalina. Nei casi più gravi, può essere presa in considerazione l'applicazione temporanea di un pacemaker cardiaco.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni della ivabradina sono i fenomeni visivi (fosfeni) e la bradicardia, che sono dipendenti dalla dose e determinati dal suo meccanismo d'azione farmacologico. Durante il trattamento con il medicinale possono verificarsi le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Sistema degli organi	Frequenza	Termine
Apparato emolinfopoietico	Non comune	Eosinofilia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune	Aumento dei livelli plasmatici di acido urico
Disturbi del sistema nervoso	Comune	Cefalea, generalmente durante il primo mese di trattamento Vertigini, probabilmente correlate alla bradicardia
	Non comune*	Sincopi, probabilmente correlate alla bradicardia
Patologie dell'occhio	Molto comune	Fenomeni visivi (fosfeni)
	Comune	Offuscamento della vista
	Non comune*	Diplopia, disturbi della vista
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Non comune	Vertigine
Patologie cardiache	Comune	Bradicardia, blocco atrioventricolare di primo grado (all'ECG: prolungamento dell'intervallo PQ), extrasistolia ventricolare, fibrillazione atriale
	Non comune	Palpitazioni, extrasistolia ventricolare, battito cardiaco irregolare
	Molto raro	Blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado, sindrome da bradicardia sinusale
Patologie vascolari	Comune	Pressione arteriosa non controllata
	Non comune*	Ipotensione arteriosa, probabilmente correlata alla bradicardia
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Non comune	Dyspnea
Patologie gastrointestinali	Non comune	Nausea, costipazione, diarrea, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune*	Angioedema, eruzione cutanea
	Raro*	Eritema, prurito, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Crampi muscolari
Disturbi generali	Non comune*	Astenia, probabilmente correlata alla bradicardia; affaticamento, probabilmente correlato alla bradicardia
	Raro	Malessere, probabilmente correlato alla bradicardia
Esami diagnostici	Non comune	Aumento dei livelli plasmatici di creatinina; prolungamento dell'intervallo PQ all'ECG

* Frequenza delle reazioni avverse calcolata sui dati provenienti da segnalazioni spontanee.

Descrizione di alcune reazioni avverse.

Fenomeni visivi (fosfeni) sono stati osservati nel 14,5% dei pazienti sotto forma di aumento temporaneo della luminosità in un'area limitata del campo visivo. Di norma, il loro insorgere è determinato da un improvviso cambiamento nell'intensità della luce. I fosfeni sono descritti anche come aloni, decomposizione dell'immagine (effetti stroboscopici e caleidoscopici), lampi luminosi colorati o immagini multiple (persistenza retinica). I primi fosfeni si verificano generalmente nei primi 2 mesi di trattamento, ma possono ripresentarsi successivamente. Nel complesso, i fosfeni sono stati riportati con intensità da lieve a moderata. Tutti i fosfeni sono scomparsi durante o dopo la fine del trattamento, nella maggior parte dei casi (77,5%) durante la terapia. Meno dell'1% dei pazienti ha richiesto modifiche alle normali attività quotidiane o l'interruzione del trattamento a causa dei fosfeni.

La bradicardia è stata osservata nel 3,3% dei pazienti, soprattutto nei primi 2-3 mesi dall'inizio del trattamento. Lo 0,5% dei pazienti ha manifestato una forma grave di bradicardia con frequenza cardiaca pari o inferiore a 40 bpm.

Nello studio, la fibrillazione atriale è stata osservata nel 5,3% dei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 3,8% dei pazienti del gruppo placebo. Un'analisi combinata dei risultati di tutti gli studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di Fase II e III, della durata di almeno 3 mesi e con la partecipazione di oltre 40000 pazienti, ha dimostrato che l'incidenza di fibrillazione atriale era del 4,86% nei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 4,08% nei pazienti del gruppo placebo, corrispondente a un rischio relativo di 1,26 (intervallo di confidenza al 95%: 1,15-1,39).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario sono tenuti a segnalare attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza qualsiasi caso di effetti indesiderati sospetti.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 14 compresse in blister, 2 blister in un imballaggio di cartone (confezione n. 28).

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Bafna Pharmaceuticals Ltd., India / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India / 147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. SCAN BIOTECH LTD, India.

Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) India / E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) India.