Ivab-5®

INSTRUKCJA stosowania leku Ivab-5® (IVAB-5)

Skład:

substancja czynna: ivabradyna;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg ivabradyny w postaci chlorowodorku ivabradyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; maltodekstryna; skrobia kukurydziana; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearyna magnezu;

powłoka: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, glikol, tlenek żelaza czerwony (E 172), stearyna magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki koloru brązoworóżowego, podłużne, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z ryflowaną linią podziału z trzech stron i gładkie z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB17.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Ivabradyna – środek obniżający wyłącznie częstość rytmu serca poprzez selektywne i specyficzne hamowanie kanałów If w węźle zatokowym, co pomaga kontrolować samoistną depolaryzację diastoliczną węzła zatokowego i regulować częstość skurczów serca. Lek wykazuje specyficzne działanie kardiologiczne na węzeł zatokowy, nie wpływając na przewodnictwo wewnątrzprzedsionkowe, przedsionkowo-komorowe i wewnątrzkomorowe, kurczliwość mięśnia sercowego ani repolaryzację komór.

Ivabradyna może również oddziaływać na kanały Ih siatkówki, które są podobne do kanałów If w sercu. Lek uczestniczy w czasowej rozdzielczości układu wzrokowego, skracając odpowiedź siatkówki na stymulację jasnym światłem. Pod wpływem czynników wyzwalających (np. nagłej zmiany intensywności oświetlenia), częściowe hamowanie kanałów Ih przez ivabradynę może nasilać reakcje świetlne, które rzadko mogą być odczuwane przez pacjentów. Takie reakcje świetlne (fotopsje) opisuje się jako przejściowe nasilenie jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Działania farmakodynamiczne

Głównym farmakodynamicznym działaniem ivabradyny u ludzi jest specyficzne, zależne od dawki obniżenie częstości skurczów serca. Analiza obniżenia częstości skurczów serca dawkami do 20 mg dwa razy dziennie wykazała tendencję do efektu plateau, co wskazuje na niewielkie ryzyko rozwoju ciężkiej bradykardii z rytmem serca poniżej 40 uderzeń/min (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

W zalecanych dawkach częstość skurczów serca obniża się o około 10 uderzeń/min w stanie spoczynku i podczas wysiłku fizycznego. Powoduje to zmniejszenie obciążenia serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Ivabradyna nie wpływa na wewnątrzsercowe przewodnictwo, kurczliwość (brak negatywnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór:

• ivabradyna nie wpływa na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego ani wewnątrzkomorowego ani na skorygowany interwał QT;
• ivabradyna nie ma negatywnego wpływu na frakcję wyrzutu u pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutu lewej komory od 30% do 45%).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Testy wysiłkowe potwierdzają skuteczność ivabradyny w dawkach 5 mg dwa razy dziennie po 3–4 tygodniach leczenia. Skuteczna jest również dawka 7,5 mg leku dwa razy dziennie. W porównaniu z atenololem stwierdzono dodatkowy korzystny efekt dawki 5 mg dwa razy dziennie: po 1 miesiącu leczenia dawkami 5 mg dwa razy dziennie całkowity czas wysiłku fizycznego w najniższym punkcie aktywności leku zwiększa się o około 1 minutę, a po dalszym leczeniu przez 3 miesiące z zwiększeniem dawki do 7,5 mg dwa razy dziennie – o kolejne 25 sekund. Ivabradyna wykazuje korzyści antystenokardyczne i antyiszemiczne w leczeniu pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Skuteczność dawek 5 mg i 7,5 mg dwa razy dziennie jest zbliżona we wszystkich badaniach. Według parametrów testów tolerancji wysiłku fizycznego (całkowity czas wysiłku, czas do pojawienia się ograniczającej wysiłkiem stenokardii, czas do wystąpienia stenokardii i czas do depresji odcinka ST o 1 mm) skuteczność dawek 5 mg i 7,5 mg dwa razy dziennie jest zbliżona i potwierdzona przez zmniejszenie częstości napadów stenokardii o około 70%. Tryb dawkowania dwa razy dziennie zapewnia jednolitość działania ivabradyny przez 24 godziny.

Stosowana jako dodatek do 50 mg atenololu raz dziennie, ivabradyna wykazuje dodatkową skuteczność we wszystkich parametrach testów tolerancji wysiłku fizycznego w najniższym punkcie aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu).

Z kolei ivabradyna nie wykazuje dodatkowej skuteczności w połączeniu z amlodypiną w najniższym punkcie aktywności leku (12 godzin po doustnym zastosowaniu), ale wykazuje dodatkową skuteczność w szczycie aktywności (3–4 godziny po doustnym przyjęciu).

Ivabradyna zachowuje pełną skuteczność przez cały okres leczenia trwający 3 lub 4 miesiące. Nie zaobserwowano oznak rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) ani efektu odbicia po nagłym odstawieniu leku. Działania antystenokardyczne i antyiszemiczne ivabradyny są związane z zależnym od dawki obniżeniem częstości rytmu serca i istotnym zmniejszeniem iloczynu częstości skurczów serca i ciśnienia (CS × skurczowe ciśnienie tętnicze) w stanie spoczynku i podczas wysiłku fizycznego. Wpływ na ciśnienie tętnicze i oporność obwodową jest minimalny i klinicznie nieznaczący.

U pacjentów przyjmujących ivabradynę przez co najmniej 1 rok stwierdza się trwałe obniżenie częstości skurczów serca. Nie zaobserwowano wpływu na metabolizm glukozy ani lipidów.

Działanie antyanginalne i antyiszemiczne ivabradyny utrzymuje się u pacjentów z cukrzycą, a profil bezpieczeństwa jest taki sam jak w ogólnej grupie pacjentów. Specyficzne badania okulistyczne funkcji pręcików i czopków oraz wstępujących dróg wzrokowych za pomocą elektroretinogramu, analizy statycznych i kinetycznych pól widzenia, widzenia barwnego i ostrości wzroku u pacjentów stosujących ivabradynę w przewlekłej stabilnej stenokardii przez 3 lata potwierdziły brak toksyczności siatkówki.

Zastosowanie w pediatrii

W przypadku stosowania ivabradyny dzieciom w wieku od 6 do 12 miesięcy z początkową dawką 0,02 mg/kg dwa razy dziennie, w wieku od 1 do 3 lat i od 3 do 18 lat o masie ciała poniżej 40 kg z początkową dawką 0,05 mg/kg dwa razy dziennie oraz w wieku od 3 do 18 lat o masie ciała ≥ 40 kg z początkową dawką 2,5 mg/kg dwa razy dziennie, dawkę korygowano w zależności od odpowiedzi terapeutycznej do maksymalnych dawek 0,2 mg/kg dwa razy dziennie, 0,3 mg/kg dwa razy dziennie i 15 mg/kg dwa razy dziennie odpowiednio. Lek stosowano w postaci doustnej ciekłej lub w formie tabletek, przy czym brak różnicy farmakokinetycznej między nimi został potwierdzony w badaniu u zdrowych dorosłych ochotników. Obniżenie rytmu serca o 20% bez bradykardii w okresie od 2 do 8 tygodnia tycowania osiągnięto u 69,9% pacjentów. Średnie dawki zapewniające obniżenie TSS o 20% wynosiły odpowiednio 0,13±0,04 mg/kg dwa razy dziennie, 0,10±0,04 mg/kg dwa razy dziennie i 4,1±2,2 mg dwa razy dziennie w grupach wiekowych 1–3 lata, 3–18 lat przy masie ciała < 40 kg i 3–18 lat przy masie ciała ≥ 40 kg. Zaobserwowano również zwiększenie frakcji wyrzutu lewej komory (z 31,8% do 45,3%) oraz poprawę według klasyfikacji New York Heart Association u 37,7% pacjentów. Jednak te poprawy są statystycznie nieistotne. Profil bezpieczeństwa u dzieci jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych z przewlekłą niewydolnością serca.

Długotrwały wpływ ivabradyny na wzrost, rozwój w okresie dojrzewania i ogólny rozwój, a także długotrwała skuteczność ivabradyny w zakresie zmniejszania zachorowań i śmiertelności sercowo-naczyniowej u dzieci nie zostały zbadane.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedłożenia wyników badań stosowania ivabradyny w leczeniu stenokardii u dzieci we wszystkich podgrupach wiekowych.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedłożenia wyników badań stosowania ivabradyny w leczeniu przewlekłej niewydolności serca u dzieci w wieku od 0 do 6 miesięcy.

Farmakokinetyka.

W warunkach fizjologicznych ivabradyna szybko uwalnia się z tabletek i łatwo rozpuszcza się w wodzie (>10 mg/ml). Ivabradyna jest enancjomerem S, który in vivo nie wykazuje biokonwersji. Głównym aktywnym metabolitem ivabradyny w organizmie człowieka jest jego pochodna N-desmetylowa.

Wchłanianie i biodostępność. Ivabradyna szybko i praktycznie całkowicie wchłania się po doustnym podaniu i osiąga maksymalną stężenie w osoczu po 1 godzinie przy podawaniu na czczo. Biodostępność absolutna tabletek o powłoce wynosi około 40% ze względu na metabolizm presystemowy w jelitach i wątrobie.

Spożycie pokarmu opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększa ekspozycję w osoczu o 20–30%. Aby zmniejszyć wewnątrzindiwidualną zmienność ekspozycji na lek, zaleca się przyjmowanie tabletek podczas posiłku.

Rozkład. Około 70% ivabradyny wiąże się z białkami osocza. Objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi prawie 100 l. Maksymalne stężenie w osoczu po długotrwałym stosowaniu zalecanych dawek 5 mg dwa razy dziennie wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmienności – 29%). Średnie stężenie równowagowe w osoczu – 10 ng/ml (współczynnik zmienności – 38%).

Biotransformacja. Ivabradyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie i jelitach poprzez utlenianie wyłącznie przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Główny aktywny metabolit – pochodna N-desmetylowa (S 18982) – ma ekspozycję około 40% ekspozycji substancji niezmienionej. Ten aktywny metabolit jest również metabolizowany przy udziale CYP3A4. Ivabradyna ma niską chemiczną podobieństwo do CYP3A4, nie stymuluje i nie hamuje go w sposób klinicznie istotny, więc nie zmienia istotnie metabolizmu CYP3A4 ani jego stężenia w osoczu. Z kolei silne inhibitory i induktory CYP3A4 mogą istotnie wpływać na stężenia ivabradyny w osoczu.

Wydalanie. Okres półtrwania ivabradyny w osoczu wynosi 2 godziny (70–75% pola pod krzywą farmakokinetyczną), okres półtrwania efektywnego – 11 godzin. Całkowity klirens wynosi około 400 ml/min, nerkowy – około 70 ml/min. Metabolity są wydalane z kałem i moczem z podobną szybkością. Około 4% leku wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Liniowość/nieliniowość. Kinetyka ivabradyny jest liniowa w zakresie dawek doustnych od 0,5 do 24 mg.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) lub w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) a ogólną grupą pacjentów.

Niewydolność nerek: ze względu na to, że klirens nerkowy stanowi tylko niewielką część (około 20%) całkowitego klirensu ivabradyny i jej głównego metabolitu S 18982, wpływ niewydolności nerek (przy klirensie kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę leku jest minimalny.

Niewydolność wątroby: u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (poniżej 7 punktów według skali Childa-Pugh) wartość AUC niezwiązanego ivabradyny i jego głównego metabolitu była o około 20% wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby są niewystarczające do ostatecznych wniosków. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci: profil farmakokinetyki ivabradyny przy zastosowaniu trybu dawkowania dostosowanego do wieku i masy ciała u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do profilu u dorosłych pacjentów.

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką (FK/FD):

Analiza związku FK/FD wykazała, że częstość rytmu serca maleje prawie liniowo wraz ze wzrostem stężenia ivabradyny i S 18982 w osoczu przy dawkach od 15 do 20 mg dwa razy dziennie. Przy stosowaniu najwyższych dawek obniżenie częstości skurczów serca traci proporcjonalną zależność od stężeń ivabradyny w osoczu i dąży do efektu plateau. Wysoka ekspozycja ivabradyny na tle jednoczesnego przyjmowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego obniżenia częstości skurczów serca, choć przy stosowaniu umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 ryzyko jest mniejsze.

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką ivabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat jest analogiczny do stosunku FK/FD u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Ivab-5® wskazany jest w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, z normalnym rytmem zatokowym i częstością akcji serca (FAS) ≥ 70 uderzeń/min. Lek należy stosować:

• u pacjentów z przeciwwskazaniami lub ograniczeniami stosowania blokerów β-adrenergicznych;
• w połączeniu z blokerami β-adrenergicznymi u pacjentów, u których stan nie jest wystarczająco kontrolowany mimo stosowania optymalnej dawki blokera β-adrenergicznego.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Redukcja ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmierci sercowo-naczyniowej lub hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca) u dorosłych pacjentów z objawową przewlekłą niewydolnością serca, rytmem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń/min.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• FAS w spoczynku < 70 uderzeń/min przed rozpoczęciem leczenia.
• Szok kardiogenny.
• Ostry zawał mięśnia sercowego.
• Ciężka hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze < 90/50 mm Hg).
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Zespół słabości zatoku (ZSZ).
• Blokada zatokowo-komorowa.
• Niestabilna lub ostra niewydolność serca.
• Obecność u pacjenta sztucznego stymulatora serca (FAS kontrolowana wyłącznie przez stymulator).
• Niestabilna choroba wieńcowa.
• Blokada przedsionkowo-komorowa III stopnia.
• Połączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4: leki przeciwpłochawkowe – pochodne azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna doustnie, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nefinafiry, rytonawir) oraz nefazodon.
• Jednoczesne stosowanie z werapamylem lub dyltiazemem, należącymi do inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanej sile działania, które mają właściwości obniżania FAS (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Ciąża, okres karmienia piersią oraz okres rozrodczy u kobiet nie stosujących odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Oddziaływania farmakodynamiczne.

Połączenia niezalecane

Leki wydłużające odcinek QT

• Kardiowaskularne: chinidyna, dysopiramid, beprydyl, sotalol, amiodaron, ibutylyd.
• Nie-kardiowaskularne: pimozyd, ziprazydon, sertindol, meflokwina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryda, erytromycyna dożylne.

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny z lekami kardiowaskularnymi i nie-kardiowaskularnymi wydłużającymi odcinek QT, ponieważ obniżenie FAS może nasilać wydłużenie odcinka QT. Jeśli terapia kombinowana jest konieczna, należy przeprowadzać staranne monitorowanie czynności serca w trakcie leczenia.

Połączenia wymagające ostrożności przy stosowaniu.

Środki moczopędne (tiazydowe i pętlowe). Hipokaliemia może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu. Iwabradyna może powodować wystąpienie bradykardii, której połączenie z hipokaliemią może sprowokować zaburzenia rytmu ciężkiego stopnia, szczególnie u pacjentów z zespołem wydłużenia odcinka QT, wrodzonym lub wywołanym lekami.

Oddziaływania farmakokinetyczne.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).

Iwabradyna metabolizowana jest wyłącznie przez cytochrom CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego cytochromu. Badania wykazały, że iwabradyna nie wpływa na metabolizm i stężenia w osoczu innych pochodnych CYP3A4 (słabych, umiarkowanych i silnych inhibitorów). Inhibitory i induktory CYP3A4 mają tendencję do oddziaływania z iwabradyną, co ma klinicznie istotny wpływ na jej metabolizm i farmakokinetykę. Badania dotyczące interakcji leków potwierdziły, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, podczas gdy induktory CYP3A4 je obniżają. Zwiększenie stężenia iwabradyny w osoczu może zwiększyć ryzyko wystąpienia nadmiernej bradykardii.

Połączenia przeciwwskazane.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak leki przeciwpłochawkowe pochodne azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna doustnie, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nefinafiry, rytonawir) oraz nefazodon. Takie silne inhibitory CYP3A4, jak ketoconazol (200 mg/dobę) i dżozamycyna (1 g dwa razy dziennie), zwiększają średnie stężenie iwabradyny w osoczu 7–8-krotnie.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania: stosowanie iwabradyny w połączeniu ze środkami obniżającymi FAS, takimi jak dyltiazem lub werapamil, prowadzi do podwyższenia ekspozycji na iwabradynę (2–3-krotnie wg AUC) oraz dodatkowego obniżenia FAS o 5 uderzeń/min. Jednoczesne stosowanie iwabradyny z tymi lekami jest przeciwwskazane.

Połączenia niezalecane

Świerzbówka (sok grejpfrutowy). W przypadku jednoczesnego stosowania soku grejpfrutowego ekspozycja na iwabradynę zwiększa się dwukrotnie. Dlatego spożycie soku grejpfrutowego w czasie leczenia iwabradyną należy ograniczyć.

Połączenia wymagające ostrożności przy stosowaniu.

Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania (np. fluconazol): możliwość jednoczesnego przyjmowania iwabradyny z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 można rozważyć, jeśli dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy dziennie, a częstość akcji serca nie jest niższa niż 70 uderzeń/min. Konieczne jest monitorowanie FAS.

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, świerzbówka (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie tych leków z iwabradyną może prowadzić do zmniejszenia stężenia i skuteczności iwabradyny, dlatego może być konieczna korekta dawki iwabradyny. Przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny 10 mg dwa razy dziennie i świerzbówki stężenie iwabradyny obniżało się dwukrotnie. Należy unikać stosowania świerzbówki w czasie leczenia iwabradyną.

Inne połączenia. Na farmakokinetykę i farmakodynamikę iwabradyny nie wywierają klinicznie istotnego wpływu takie leki jak: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol), syldenafil, inhibitory HMG-CoA-reduktazy (symwatyna), blokery kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn (amlodypina, lacidypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto iwabradyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę symwatyny, amlodypiny i lacidypiny, na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny i warfaryny, a także na farmakodynamikę kwasu acetylosalicylowego. Stosowanie kombinacji z iwabradyną w standardowym trybie terapeutycznym jest bezpieczne z następującymi lekami: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści angiotensyny II, diuretyki, środki antymineralokortykoidalne, nitraty krótko- i długodziałające, inhibitory hydroksymetyloglutarylo-CoA-reduktazy, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy oraz inne środki przeciwzakrzepowe.

Szczególne środki ostrożności.

Szczególne ostrzeżenia.

Niewystarczająca korzyść kliniczna w przypadku chorych z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową. Ivabradyna wskazana jest wyłącznie w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ leczenie ivabradyną nie wykazało korzystnego wpływu na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (takich jak zawał mięśnia sercowego lub zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem) (zob. sekcja „Farmakodynamika”).

Pomiar częstości rytmu serca (HR). Ze względu na możliwość istotnych zmian HR, przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby dobowania dawki u pacjentów przyjmujących ivabradynę należy wykonać serię pomiarów HR w spoczynku, EKG lub dobowy ambulatoryjny monitoring EKG. Dotyczy to również pacjentów z niskim poziomem HR, szczególnie gdy HR spada poniżej 50 uderzeń/min, lub po zmniejszeniu dawki (zob. sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia rytmu serca. Ivabradyna nie jest wskazana w profilaktyce ani leczeniu zaburzeń rytmu serca. Jeśli podczas terapii ivabradyną u pacjenta wystąpi tachyarytmia (komorowa lub nadkomorowa), kontynuowanie przyjmowania ivabradyny nie jest już uzasadnione. Z tego powodu ivabradyna nie jest zalecana pacjentom z migotaniem przedsionków oraz innymi rodzajami zaburzeń rytmu wpływających na funkcję węzła zatokowego.

U pacjentów przyjmujących ivabradynę zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (zob. sekcja „Działania niepożądane”). Migotanie przedsionków występuje częściej u pacjentów jednoczesnie przyjmujących amiodaron lub silne leki przeciwaregularne klasy I. Podczas leczenia ivabradyną zaleca się regularny monitoring kliniczny w celu wczesnego rozpoznania napadowego lub utrzymującego się migotania przedsionków, w tym monitoring EKG, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (nasilenie objawów dławicy piersiowej, kołatania serca, nieregularny puls). Pacjentów należy poinstruować o objawach i objawach migotania przedsionków oraz poinformować o konieczności powiadomienia lekarza w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy dokładnie ocenić celowość kontynuowania terapii ivabradyną z uwzględnieniem stosunku „korzyść/ryzyko”.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca (PNS), zaburzeniami przewodnictwa wewnątrzkomorowego (blokada lewej odnogi pęczka Hisa, blokada prawej odnogi pęczka Hisa) oraz desynchronizacją komorową powinni być poddawani dokładnej obserwacji.

Pacjenci z blokada przedsionkowo-komorową II stopnia nie powinni przyjmować ivabradyny.

Pacjenci z bradykardią. Nie należy przepisywać ivabradyny pacjentom, u których HR w spoczynku przed rozpoczęciem leczenia wynosił poniżej 70 uderzeń/min (zob. sekcja „Przeciwwskazania”).

Jeśli podczas leczenia częstość skurczów serca w spoczynku spadnie poniżej 50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć lub przerwać przyjmowanie leku, jeśli HR pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się.

Przewlekła niewydolność serca. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu terapii ivabradyną w przypadku niewydolności serca należy ocenić stan pacjenta. Leczenie jest możliwe wyłącznie wtedy, gdy niewydolność serca jest stabilna. Pacjentom z PNS w IV klasie funkcjonalnej (według klasyfikacji NYHA) ivabradynę należy stosować z ostrożnością ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących tej populacji.

Udar mózgu. Ivabradyna nie jest zalecana do stosowania bezpośrednio po przebytym udarze mózgu, ponieważ badania z udziałem tej grupy pacjentów nie były prowadzone.

Funkcja wzroku. Ivabradyna wpływa na funkcję siatkówki oka. Toksyczny wpływ długotrwałego stosowania ivabradyny na siatkówkę oka nie został ustalony (zob. sekcja „Farmakodynamika”). W przypadku wystąpienia nieprzewidzianych zaburzeń funkcji wzroku należy przerwać leczenie. Ivabradynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z retinitem pigmentosum.

Stosowanie z blokerami kanałów wapniowych. Jednoczesne stosowanie ivabradyny z blokerami kanałów wapniowych obniżającymi częstość rytmu serca, takimi jak werapamil czy diltyazem, nie jest zalecane. Pytanie dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania ivabradyny z nitratami oraz blokerami kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn, takimi jak amlodypina, nie było badane. Wzmocnienie działania ivabradyny w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn nie zostało potwierdzone.

Ostrożność w stosowaniu.

Pacjenci z hipotensją tętniczą. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z hipotensją o łagodnym do umiarkowanym nasileniu są ograniczone. W związku z tym lek należy stosować tym pacjentom z ostrożnością. Ivabradyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką hipotensją (ciśnienie tętnicze < 90/50 mm Hg).

Migotanie przedsionków. Arytmie serca. Ryzyko wystąpienia (nadmiarnej) bradykardii w wyniku przywrócenia naturalnego rytmu zatokowego podczas kardiowersji farmakologicznej na tle przyjmowania ivabradyny nie zostało potwierdzone. Jednak w przypadku braku wystarczających danych niepowikłanej kardiowersji prądem stałym nie należy przeprowadzać wcześniej niż 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki ivabradyny.

Pacjentom z wrodzonym wydłużeniem odcinka QT lub przyjmującym leki wydłużające odcinek QT należy unikać stosowania ivabradyny. W razie konieczności przepisania ivabradyny tym pacjentom należy prowadzić dokładny monitoring kardiologiczny. Obniżenie HR w wyniku stosowania ivabradyny może nasilić wydłużenie odcinka QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich arytmii, szczególnie nadkomorowej tachykardii typu „pistolet” (torsade de pointes).

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający zmian w leczeniu. W trakcie badań u pacjentów przyjmujących ivabradynę obserwowano więcej epizodów podwyższenia ciśnienia tętniczego (7,1%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej krótko po zmianach w leczeniu nadciśnienia tętniczego, były tymczasowe i nie wpływały na efekt terapeutyczny ivabradyny. W przypadku wprowadzania zmian w terapii pacjentów z PNS podczas stosowania ivabradyny należy okresowo kontrolować ciśnienie tętnicze (zob. sekcja „Działania niepożądane”).

Składniki pomocnicze. Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania ivabradyny u ciężarnych są ograniczone lub nieistniejące. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Badania wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. Prawdopodobne ryzyko dla człowieka nie zostało ustalone. Dlatego ivabradyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że ivabradyna przenika do mleka matki. Dlatego preparat jest przeciwwskazany kobietom w okresie karmienia piersią. Kobiety wymagające leczenia ivabradyną powinny przerwać karmienie piersią i wybrać inną metodę odżywiania dziecka.

Plodność. W badaniach na szczurach nie wykazano wpływu ivabradyny na płodność samic i samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Udowodniono, że ivabradyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Jednak w okresie pogoniarejestrowym zgłaszano przypadki zaburzeń prowadzenia samochodu z powodu objawów wzrokowych. Stosowanie ivabradyny może powodować tymczasowe występowanie zjawisk wzrokowych, najczęściej fosfenów, które pojawiają się zwykle w wyniku nagłej zmiany natężenia światła. Należy to wziąć pod uwagę podczas prowadzenia samochodu, szczególnie w nocy, oraz pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Przeznaczone dla dorosłych pacjentów.

Stosować dwa razy dziennie: rano i wieczorem podczas posiłku.

Tabletkę leku Ivab-5® można podzielić na równe dawki.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Decyzję o rozpoczęciu leczenia lub o prowadzeniu tycji dawki zaleca się podejmować na podstawie wyników serii pomiarów częstości rytmu serca (RRS), EKG lub dobowego ambulatoryjnego monitorowania.

U pacjentów w wieku do 75 roku życia dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg dwa razy dziennie. Jeżeli u pacjentów przyjmujących iwabradynę w dawce 2,5 lub 5 mg dwa razy dziennie po 3–4 tygodniach leczenia nadal występują objawy stabilnej choroby wieńcowej, dawkę iwabradyny można zwiększyć do następnej, pod warunkiem dobrej tolerancji dawki początkowej oraz gdy RRS w spoczynku pozostaje na poziomie > 60 uderzeń/min. Dawka utrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg dwa razy dziennie.

W przypadku braku poprawy objawów choroby wieńcowej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia należy przerwać przyjmowanie iwabradyny.

Należy również rozważyć możliwość przerwania terapii, jeżeli odpowiedź na leczenie objawowe jest niewielka i nie ma klinicznie istotnego obniżenia RRS w spoczynku w ciągu 3 miesięcy leczenia.

Jeśli podczas leczenia RRS spada poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć, w tym możliwość zastosowania najniższej dawki 2,5 mg dwa razy dziennie (1/2 tabletka leku Ivab-5® dwa razy dziennie). Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować RRS (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Leczenie należy przerwać, jeśli RRS pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub jeśli objawy bradykardii trwają pomimo zmniejszenia dawki.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Leczenie może być rozpoczynane wyłącznie u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca (NS) na receptę lekarza z doświadczeniem w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zalecaną dawką początkową iwabradyny jest 5 mg dwa razy dziennie. Po dwutygodniowym okresie leczenia dawkę można zwiększyć do 7,5 mg dwa razy dziennie, jeśli podczas leczenia iwabradyną RRS pozostaje na poziomie > 60 uderzeń/min w spoczynku; lub dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy dziennie (½ tabletka leku Ivab-5® dwa razy dziennie), jeśli RRS pozostaje poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza). Jeśli RRS mieści się w zakresie 50–60 uderzeń/min, dawkę iwabradyny 5 mg dwa razy dziennie należy pozostawić bez zmian.

Jeśli podczas leczenia RRS spada poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią przy stosowaniu iwabradyny w dawce 7,5 lub 5 mg dwa razy dziennie, należy stopniowo zmniejszyć dawkę do następnej niższej. Jeśli RRS jest stale > 60 uderzeń/min w spoczynku, pacjentom przyjmującym iwabradynę w dawce 2,5 lub 5 mg dwa razy dziennie należy stopniowo zwiększyć dawkę do następnej wyższej.

Stosowanie leku należy przerwać, jeśli podczas leczenia RRS pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub trwają objawy bradykardii (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Osobliwe kategorie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku powyżej 75 roku życia leczenie rozpoczyna się od niższej dawki początkowej (2,5 mg dwa razy dziennie, tj. ½ tabletka leku Ivab-5® dwa razy dziennie). W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększyć w celu dalszego obniżenia RRS.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Pacjenci z klirem kreatyniny > 15 ml/min nie wymagają korekty dawki. Ze względu na brak wystarczającej liczby danych, iwabradynę należy stosować z ostrożnością u chorych z klirem kreatyniny < 15 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia ciężkości nie wymagają korekty dawki. Iwabradynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ze względu na brak badań z udziałem tej grupy chorych oraz możliwość istotnego zwiększenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Nie ustanowiono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny u dzieci do 18 roku życia w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Dostępne dane opisano w sekcjach „Farmakokinetyka” i „Farmakodynamika”, jednak nie są one wystarczające do ustalenia zaleceń dotyczących stosowania leku.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie może powodować ciężką i długotrwałą bradykardię.

Ciężkie formy bradykardii wymagają leczenia objawowego w specjalistycznych ośrodkach. W przypadku bradykardii z zaburzeniami wskaźników hemodynamicznych zaleca się stosowanie wewnątrzżylowych leków beta-stymulujących, takich jak izoprenalina. W skrajnie ciężkich przypadkach można rozważyć tymczasowe zastosowanie stymulatora elektrycznego serca.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane efekty iwabradyny – zjawiska wzrokowe (fosfeny) oraz bradykardia – są zależne od dawki i wynikają z jej mechanizmu działania farmakologicznego. Podczas leczenia lekiem mogą występować wymienione poniżej działania niepożądane sklasyfikowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

* Częstotliwość występowania działań niepożądanych obliczona na podstawie danych z doniesień spontanicznych.

Opis niektórych działań niepożądanych.

Zjawiska wzrokowe (fotopsje) obserwowano u 14,5 % pacjentów w postaci przejściowego nasilenia jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia. Zazwyczaj ich pojawienie się jest spowodowane nagłą zmianą natężenia światła. Fotopsje opisywane są również jako halo, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy i kalejdoskopowy), jasne kolorowe błyski lub wielokrotne obrazy (utrzymywanie się obrazu na siatkówce). Pierwsze fotopsje zazwyczaj pojawiają się w pierwszych 2 miesiącach leczenia, po czym mogą powtarzać się później. Ogólnie fotopsje były zgłaszane jako łagodne lub umiarkowane. Wszystkie fotopsje ustępowały podczas lub po zakończeniu leczenia, przy czym w większości przypadków (77,5 %) – podczas terapii. Mniej niż 1 % pacjentów wymagało zmian w codziennej aktywności lub zaprzestania leczenia z powodu wystąpienia fotopsji.

Bradykardia obserwowana była u 3,3 % pacjentów, szczególnie w pierwszych 2–3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U 0,5 % pacjentów wystąpiła ciężka postać bradykardii z częstością rytmu serca 40 uderzeń/min lub niższą.

W badaniu migotanie przedsionków obserwowano u 5,3 % pacjentów przyjmujących ivabradin, w porównaniu do 3,8 % pacjentów w grupie placebo. Uogólniona analiza wyników wszystkich podwójnie ślepych, placebo kontrolowanych badań klinicznych II i III fazy trwających nie krócej niż 3 miesiące, z udziałem ponad 40 000 pacjentów, wykazała, że częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 4,86 % u pacjentów przyjmujących ivabradin, w porównaniu do 4,08 % u pacjentów w grupie placebo, co odpowiada względnemu ryzyku 1,26, 95 % przedziałowi ufności 1,15–1,39.

Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych

Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych w okresie pogwarancyjnym jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka leku. Osoby sprawujące opiekę zdrowotną są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 14 tabletek w blisterze, 2 blistry w opakowaniu kartonowym (opakowanie nr 28).

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Bafna Pharmaceuticals Ltd., Indie / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052,

Indie / 147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India.

Wniosek składający. SCAN BIOTECH LTD, Indie / SCAN BIOTECH LTD, India.

Miejsce zamieszkania składającego wniosek.

E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) India / E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) Indie.