Ивасвифт 7,5

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ИВАСВИФТ 5 (IVASWIFT 5) ИВАСВИФТ 7,5 (IVASWIFT 7,5)

Состав:

действующее вещество: ivabradine;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина оксалат, эквивалентный ивабрадину 5 мг или 7,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, масло рицинуса гидрогенизированное;

пленочная оболочка: покрытие Opadry Orange 03A530007 (гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид титана (Е 171), кислота стеариновая очищенная, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)), воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Ивасвифт 5: бледно-розовые, продолговатой формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской деления с одной стороны и гладкие с другой стороны;

Ивасвифт 7,5: бледно-розовые, изогнутые, треугольной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Код АТХ С01Е В17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Ивабрадин — это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования I_f-тока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I_h-током сетчатки глаза, которые структурно схожи с I_f-током синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения светочувствительности вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При возникновении провоцирующих обстоятельств (внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином I_h-тока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является избирательное, зависящее от дозы снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой брадикардии < 40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При использовании в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это снижает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корригированный интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30–45 %) ивабрадин не проявлял какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина было доказано в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований (три — по сравнению с плацебо и по одному — с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовали 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, из которых 2617 получали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки продемонстрировал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в течение 3–4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг дважды в сутки были подтверждены в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до появления ограничивающей стенокардией, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась снижением количества приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, назначавшийся дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в сутки, показал дополнительную эффективность по всем показателям тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после приема).

Исследования по изучению эффективности продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3–4 месяцев лечения. В ходе этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была связана с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ДП), отражающего потребность миокарда в кислороде, в покое и при физической нагрузке (ДП = ЧСС × систолическое артериальное давление [САД]). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и периферическое сосудистое сопротивление было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило стойкий эффект ивабрадина в отношении снижения ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

У пациентов с сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В масштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и летальности с участием 10 917 лиц с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали β-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) была общая частота случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина или плацебо как в общей популяции (относительный риск [ОР] 1,00; p = 0,94), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥ 70 уд/мин (ОР 0,91; p = 0,17). Однако в группе пациентов с ЧСС ≥ 70 уд/мин, принимавших ивабрадин, частота госпитализаций вследствие летального и нелетального ИМ снизилась на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов — на 30 % (p = 0,016).

Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n = 1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24 % в группе ивабрадина (p = 0,05). Это преимущество было обусловлено в основном значительным снижением частоты госпитализаций вследствие ИМ (42 %; p = 0,021). Снижение частоты госпитализаций вследствие летального и нелетального ИМ было еще более выраженным (73 %; p = 0,002) в группе пациентов с ограничивающей стенокардией и ЧСС ≥ 70 уд/мин.

В масштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и летальности с участием 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании использовали терапевтическую схему с более высокой дозой, чем утвержденная (начальная доза — 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте от 75 лет], и титрация дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, включавшая общую частоту случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило различий в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (ОР 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9 % пациентов группы ивабрадина (2,1 % в группе плацебо). В ходе исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в заранее определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса и выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (3,4 % случаев в год против 2,9 %, ОР 1,18; р = 0,018); однако в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта выявлено не было (n = 14 286) (ОР 1,11; р = 0,110).

Использование в исследовании более высокой, чем утвержденная, дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT — многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению заболеваемости и летальности, включавшее 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %). В исследовании участвовали пациенты с систолической ХСН II–IV функциональных классов (по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) продолжительностью ≥ 4 недель и ЧСС ≥ 70 уд/мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89 %), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Медиана наблюдения — 22,9 месяца. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с исходным значением 80 уд/мин. Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд/мин через 28 дней приема, 9,1 уд/мин — через 12 месяцев и 8,3 уд/мин — через 24 месяца.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки (летальный исход вследствие сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения ХСН) на 18 % (ОР 0,82, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,75–0,90; p < 0,0001). Абсолютное снижение ОР составило 4,2 %. Эффект от лечения ивабрадином был очевиден уже в первые 3 месяца терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками ХСН, госпитализациями по поводу ухудшения ХСН (абсолютное снижение ОР — 4,7 %) и летальными исходами от ХСН (абсолютное снижение ОР — 1,1 %).

Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, её компоненты и вторичные конечные точки

Снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии ХС и наличия сопутствующих заболеваний (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24 % (ОР 0,76, 95 % ДИ 0,68–0,85; p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть от любой причины (ОР 0,83, 95 % ДИ 0,72–0,96; p < 0,0109) и смерть от сердечно-сосудистых причин (ОР 0,83, 95 % ДИ 0,71–0,97; p < 0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствовал таковому для общей популяции.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (ОР 0,85, 95 % ДИ 0,76–0,94). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку (ОР 0,97, 95 % ДИ 0,74–1,28) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу ухудшения ХС (ОР 0,79, 95 % ДИ 0,56–1,10) или смерть от ХС (ОР 0,69, 95 % ДИ 0,31–1,53).

У 887 (28 %) пациентов группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24 %) пациентами группы плацебо (р = 0,001).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов (данные, полученные в ходе специальных офтальмологических исследований, целью которых была документальная фиксация функции системы колбочек и палочек и восходящего зрительного пути (с помощью анализа электроретинограммы, статических и кинетических полей зрения, цветового зрения, остроты зрения), у пациентов, принимавших ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет) не было подтверждено никакой ретинальной токсичности.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo не проявляет биоконверсии. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный производный.

Всасывание и биодоступность. После приема внутрь ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через ЖКТ и печень. Прием препарата одновременно с едой замедляет всасывание примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30 %. Чтобы избежать интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, рекомендуется принимать препарат во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Около 70 % ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в состоянии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг дважды в сутки Cmax в плазме крови составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови в состоянии стабильной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный производный (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации гидрохлорида ивабрадина. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, следовательно, вероятно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70–75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения — 11 часов. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин, почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Около 4 % активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5–24 мг является линейной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65 и даже 75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на кинетику ивабрадина является минимальным с учетом небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита была на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость снижения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15–20 мг дважды в сутки. При применении более высоких доз снижение ЧСС становится несоизмеримым концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к выходу на плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному снижению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин. Препарат следует назначать:

• пациентам, у которых имеются противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов;
• в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации из-за ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным компонентам.
• ЧСС в покое < 70 уд/мин до начала лечения.
• Кардиогенный шок.
• Острый инфаркт миокарда.
• Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Синдром слабости синусового узла.
• Синоатриальная блокада.
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
• Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).
• Нестабильная стенокардия.
• АВ-блокада III степени.
• Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимися к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим способностью снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Период беременности или грудного вскармливания, а также если пациентка репродуктивного возраста не применяет надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Не рекомендуемые комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

• Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.
• Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенно.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных, а также некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку снижение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. В случае необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмий. Ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание которой с гипокалиемией может спровоцировать тяжелую аритмию, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется исключительно с участием цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого изофермента. Подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия препаратов подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 снижают её. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и сильных ингибиторов CYP3A4, таких как противогрибковые препараты, производные азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (по 1 г дважды в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуемые комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина удваивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в покое > 70 уд/мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Индукторы CYP3A4 – рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего может возникнуть необходимость коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования взаимодействия препаратов показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также подтвердили, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования III фазы подтвердили возможность применения ивабрадина в сочетании с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными гипогликемическими средствами, аспирином и другими антиагрегантами.

Особенности применения.

Особые предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или летальный исход вследствие сердечно-сосудистых событий) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС. Учитывая возможные значительные колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя до начала лечения и при необходимости титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или суточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается < 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. Ивабрадин не следует назначать для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента развивается тахиаритмия (желудочковая или наджелудочковая), дальнейший прием ивабрадина уже нецелесообразен. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, влияющими на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, ощущение сердцебиения, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу о их появлении. Если во время лечения развивается фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения «польза/риск».

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с АВ-блокадой II степени. Ивабрадин не рекомендуется таким пациентам.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается < 50 уд/мин или у пациента появляются симптомы, проявляющиеся брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применение ивабрадина одновременно с блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений о небезопасности применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не изучалась (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, что СН является стабильной. Пациентам с ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой популяции.

Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесенного инсульта, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Функция зрения. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредвиденного нарушения функции зрения лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина у пациентов с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести, таким больным его следует применять с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Нет данных о риске развития тяжелой брадикардии при восстановлении синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, получавших ивабрадин. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (которая не является неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты с удлиненным интервалом QT врожденного генеза или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT. Таким пациентам следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости назначения ивабрадина вышеуказанным пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг. Снижение ЧСС при применении ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что связано с развитием аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение в лечении. В ходе исследования SHIFT у пациентов, принимавших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При внесении изменений в терапию пациентов с ХСН во время применения ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции.

Беременность. Данные о применении ивабрадина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое влияние ивабрадина на репродуктивную функцию, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применение ивабрадина в период беременности противопоказано.

Кормление грудью. Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина в период кормления грудью противопоказано.

Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ вскармливания ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияние ивабрадина на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако в пострегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Ивабрадин можно применять взрослым пациентам.

Таблетки принимать перорально два раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Ивасвифт 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетка препарата Ивасвифт 7,5 мг не подлежит разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или проведении титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серии измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3–4 недель лечения сохраняются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остаётся > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения приём ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, проявляющиеся брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения минимальной дозы 2,5 мг дважды в сутки (½ таблетки препарата Ивабрадин 5 мг дважды в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Приём препарата следует прекратить, если ЧСС остаётся < 50 уд/мин или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на снижение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно начинаться только у пациентов со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если во время лечения ЧСС остаётся > 60 уд/мин в состоянии покоя, или дозу необходимо уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (½ таблетки препарата Ивабрадин 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остаётся < 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд/мин, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки оставляют без изменений.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/мин в покое или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки необходимо постепенно уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно > 60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остаётся < 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечение следует начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, т.е. ½ таблетки препарата Ивабрадин 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Нарушение функции почек. Пациенты с клиренсом креатинина > 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием достаточного количества данных ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Нарушение функции печени. Пациенты с лёгкой степенью печеночной недостаточности не нуждаются в коррекции дозы. Ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований у данной группы больных, а также из-за возможного значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у детей (< 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка ивабрадина может привести к тяжёлой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При возникновении брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применение внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжёлых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Ивабрадин изучали в ходе клинических исследований с участием около 45 000 человек.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина — зрительные феномены (фосфены) и брадикардия — являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут наблюдаться нижеперечисленные побочные реакции, которые по частоте возникновения распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно в течение первого месяца лечения; головокружение, вероятно, связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, вероятно, связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: нечеткость зрения. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АV-блокада I степени (на ЭКГ — удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АV-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое артериальное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно, связанная с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангионевротический отек; сыпь. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно, связанная с брадикардией; утомляемость, вероятно, связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно, связанное с брадикардией.

Исследования. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QT на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных по данным спонтанных сообщений, рассчитана на основе данных клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости в ограниченной области поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, разложение изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или множественное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. В большинстве случаев сообщалось о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены исчезали во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) — в ходе терапии. Менее чем у 1 % пациентов потребовалось изменение обычной деятельности или отмена лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2–3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5 % пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15–1,39.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения «польза/риск» препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных эффектов через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ind-Swift Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Оф. NH-21, Вилладж Джавахарпур, Техсил Дера Баси, район С.А.С. Нагар (Мохали),

ИН-140507, Индия.