Ivab-7,5®

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Ivab-7,5® (IVAB-7,5)

SkÅ ad:

substancja czynna: ivabradyna;

1 tabletka powÅ ochana, zawiera odpowiadajÄ cÄ 7,5 mg ivabradyny chlorowodoran ivabradyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; maltodekstryna; skrobiÄ kukurydzianÄ ; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu;

otoczka: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, gliceryna, tlenek żelaza czerwony (E 172), stearynian magnezu.

PostaÄ leku. Tabletka powÅ ochana.

GÅ ówne fizykochemiczne wÅ asciwoÅ ci: tabletki wydÅ użone, dwuwypukÅ e, powÅ ochane, koloru brÄ wno-różowego, z ryÅ¿kiem dzielÄ cym na trzech bokach i gÅ adkie z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki kardiologiczne. Kod ATC C01EB17.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Ivabradyna – lek kardiologiczny, który zapoczątkowuje nową klasę farmakoterapeutyczną. Ivabradyna wpływa wyłącznie na częstość skurczów serca. Działa poprzez selektywne i specyficzne hamowanie kanałów f w węźle zatokowym serca, kontrolując spontaniczną depolaryzację diastoliczną węzła zatokowego i tym samym zmniejszając częstość skurczów serca. W sercu ivabradyna działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzprzedsionkowe, przedsionkowo-komorowe i wewnątrzokomorowe, kurczliwość mięśnia sercowego ani repolaryzację komór.

Ivabradyna może również oddziaływać na kanały h siatkówki, które strukturalnie przypominają kanały f węzła zatokowego serca. Jest to podstawą rozwoju tymczasowych zaburzeń percepcji światła, wynikających ze zmniejszonej reakcji siatkówki na intensywne bodźce świetlne. W przypadku wystąpienia warunków wyzwalających (nagła zmiana oświetlenia) częściowe hamowanie kanałów h przez ivabradynę prowadzi do rozwoju fotopsji, które mogą niespodziewanie pojawić się u pacjentów. Fotopsje to tymczasowe zwiększenie jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia.

Główną właściwością farmakodynamiczną ivabradyny jest wybiórcze, zależne od dawki zmniejszenie częstości rytmu serca (CRS). Analiza zmniejszenia CRS przy stosowaniu ivabradyny w dawkach do 20 mg dwa razy dziennie wykazała tendencję do wystąpienia efektu plateau, co zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii < 40 uderzeń/min. W zalecanych dawkach terapeutycznych (5–7,5 mg dwa razy dziennie) CRS zmniejsza się o około 10 uderzeń/min w stanie spoczynku i podczas obciążenia. To zmniejsza obciążenie serca i zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Ivabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość mięśnia sercowego (brak negatywnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór:

• na podstawie badań elektrofizjologicznych ivabradyna nie wpływała na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe ani wewnątrzokomorowe ani na skorygowany interwał QT;
• u pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory 30–45 %) ivabradyna nie wywierała żadnego negatywnego wpływu na frakcję wyrzutową.

Ivabradyna w dawce 5 mg dwa razy dziennie wykazała skuteczność w testach z obciążeniem fizycznym już po 3–4 tygodniach leczenia. Ponadto stwierdzono dodatkowe korzyści z zwiększenia dawki ivabradyny do 7,5 mg dwa razy dziennie w porównaniu z atenololem: czas trwania testu z obciążeniem fizycznym w okresie międzudawkowym wydłużył się o 1 minutę po miesiącu leczenia ivabradyną w dawce 5 mg dwa razy dziennie; po 3 miesiącach od zwiększenia dawki ivabradyny do 7,5 mg dwa razy dziennie zaobserwowano dalsze wydłużenie czasu obciążenia o prawie 25 sekund. Właściwości antyanginalne i antyiszemiczne ivabradyny potwierdzono również u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Skuteczność ivabradyny w dawkach 5–7,5 mg dwa razy dziennie była stabilna w testach z obciążeniem fizycznym (ogólny czas trwania obciążenia, czas do wystąpienia ograniczającej anginę, czas do wystąpienia napadu anginy, czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm) i wiązała się ze zmniejszeniem liczby napadów anginy o około 70%. Reżim dawkowania ivabradyny dwa razy dziennie zapewnia stabilne działanie skuteczne przez 24 godziny.

Stosowana jako dodatek do 50 mg atenololu raz dziennie, ivabradyna wykazuje dodatkową skuteczność we wszystkich parametrach testów z obciążeniem fizycznym w okresie międzudawkowym (12 godzin po przyjęciu tabletki).

Ivabradyna zachowuje pełną skuteczność przez cały okres leczenia trwający 3–4 miesiące. Nie zaobserwowano oznak rozwoju tolerancji farmakologicznej (utrata skuteczności) ani efektu odbicia po nagłym odstawieniu leku. Skuteczność antyanginalna i antyiszemiczna ivabradyny wiąże się ze zmniejszeniem CRS zależnym od dawki i istotnym zmniejszeniem podwójnego iloczynu (PI) w stanie spoczynku i podczas obciążenia fizycznego (PI – wskaźnik odzwierciedlający zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, PI = CRS × skurczowe ciśnienie tętnicze). Wpływ ivabradyny na ciśnienie tętnicze i opór naczyń obwodowych jest minimalny i klinicznie nieistotny.

Ivabradyna nie wpływa na metabolizm glukozy i lipidów przy długotrwałym stosowaniu (przez 1 rok).

U pacjentów z cukrzycą potwierdzono skuteczność antyiszemiczną i antyanginalną oraz bezpieczeństwo stosowania ivabradyny.

Specyficzne badania okulistyczne funkcji układu pręcików i czopków oraz wstępujących dróg wzrokowych za pomocą elektroretynografii, analizy pól widzenia statycznego i kinetycznego, widzenia barwnego i ostrości wzroku u pacjentów stosujących ivabradynę w przewlekłej stabilnej anginie przez 3 lata wykazały brak toksyczności siatkówki.

Stosowanie w pediatrii

W przypadku stosowania ivabradyny dzieciom w wieku od 6 do 12 miesięcy z dawką początkową 0,02 mg/kg dwa razy dziennie, w wieku od 1 do 3 lat i od 3 do 18 lat z masą ciała poniżej 40 kg z dawką początkową 0,05 mg/kg dwa razy dziennie oraz w wieku od 3 do 18 lat z masą ciała ≥ 40 kg z dawką początkową 2,5 mg/kg dwa razy dziennie, dawkę korygowano w zależności od odpowiedzi terapeutycznej do maksymalnych dawek odpowiednio 0,2 mg/kg dwa razy dziennie, 0,3 mg/kg dwa razy dziennie i 15 mg/kg dwa razy dziennie. Lek stosowano w postaci ciekłej doustnej lub w postaci tabletek; brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami został potwierdzony w badaniu u zdrowych dorosłych ochotników. Zmniejszenie rytmu serca o 20% bez wystąpienia bradykardii w okresie od 2 do 8 tygodnia było osiągnięte u 69,9% pacjentów. Średnie dawki zapewniające zmniejszenie CRS o 20% wynosiły odpowiednio 0,13±0,04 mg/kg dwa razy dziennie, 0,10±0,04 mg/kg dwa razy dziennie i 4,1±2,2 mg dwa razy dziennie u grup wiekowych: 1–3 lata, 3–18 lat przy masie ciała < 40 kg i 3–18 lat przy masie ciała ≥ 40 kg. Zaobserwowano również zwiększenie frakcji wyrzutowej lewej komory (z 31,8% do 45,3%) i poprawę według klasyfikacji New York Heart Association u 37,7% pacjentów. Jednakże te poprawy są statystycznie nieistotne. Profil bezpieczeństwa u dzieci jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych z przewlekłą niewydolnością serca.

Długotrwały wpływ ivabradyny na wzrost, rozwój pokwitania i ogólny rozwój, a także długotrwałą skuteczność w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej u dzieci nie badano.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedłożenia wyników badań stosowania ivabradyny w leczeniu anginy u dzieci we wszystkich podgrupach wiekowych.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedłożenia wyników badań stosowania ivabradyny w leczeniu przewlekłej niewydolności serca u dzieci w wieku od 0 do 6 miesięcy.

Farmakokinetyka.

W warunkach fizjologicznych ivabradyna szybko uwalnia się z tabletek i łatwo rozpuszcza się w wodzie (> 10 mg/ml). Ivabradyna jest enancjomerem S, który in vivo nie wykazuje biokonwersji. Głównym aktywnym metabolitem ivabradyny w organizmie człowieka jest jego pochodna N-demetylowa.

Wchłanianie i biodostępność. Po podaniu doustnym ivabradyna jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana. Po podaniu na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1 godzinie. Biodostępność absolutna ivabradyny wynosi prawie 40% z powodu efektu pierwszego przejścia przez przewód pokarmowy i wątrobę.

Spożycie leku razem z posiłkiem opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększa stężenie w osoczu o 20–30%. Aby uniknąć wewnątrzosobniczych wahań stężenia ivabradyny w osoczu, zaleca się przyjmowanie leku podczas posiłku.

Rozkład. Oколо 70% ivabradyny wiąże się z białkami osocza. Objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi około 100 l. Przy długotrwałym stosowaniu zalecanej dawki początkowej 5 mg dwa razy dziennie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 22 ng/ml (CV = 29%). Średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotransformacja. Ivabradyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie i jelitach poprzez utlenianie wyłącznie przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem ivabradyny jest jej pochodna N-demetylowa (S 18982) z ekspozycją około 40% ekspozycji ivabradyny chlorowodoranu. Główny aktywny metabolit jest również metabolizowany przez układ cytochromów CYP3A4.

Ivabradyna ma niskie powinowactwo chemiczne do CYP3A4 i klinicznie nie stymuluje ani nie hamuje tego enzymu; w związku z tym nie zmienia istotnie metabolizmu CYP3A4 ani jego stężenia w osoczu. Z kolei silne inhibitory i induktory CYP3A4 mogą istotnie wpływać na stężenie ivabradyny w osoczu.

Wydalanie. Okres półtrwania ivabradyny i jej głównego metabolitu w osoczu wynosi odpowiednio 2 godziny (70–75% pola pod krzywą farmakokinetyczną) i 11 godzin. Całkowity klirens wynosi około 400 ml/min, klirens nerkowy – około 70 ml/min. Metabolity są wydalane z kałem i moczem z podobną szybkością. Około 4% substancji czynnej wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Liniowość/nieliniowość. Kinetyka ivabradyny jest liniowa w zakresie dawek doustnych od 0,5 do 24 mg.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek starszy. Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) między pacjentami starszymi (≥ 65 lat) lub bardzo starszymi (≥ 75 lat) a ogólną grupą pacjentów.

Niewydolność nerek. Wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/min) na kinetykę ivabradyny jest minimalny ze względu na niewielki udział klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym klirensie ivabradyny i jej głównego metabolitu S 18982.

Niewydolność wątroby: u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (poniżej 7 punktów według skali Childa-Pugh) wartość AUC niezwiązanego ivabradyny i jego głównego metabolitu jest o około 20% wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby są niewystarczające do sformułowania ostatecznych wniosków. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci: profil farmakokinetyki ivabradyny przy stosowaniu reżimu dawkowania dostosowanego do wieku i masy ciała u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do profilu u dorosłych pacjentów.

Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika (FK/FD).

Analiza zależności FK/FD wykazała liniową zależność zmniejszenia CRS od wzrostu stężenia ivabradyny i S 18982 w osoczu przy dawkach od 15 do 20 mg dwa razy dziennie. Przy stosowaniu wyższych dawek zmniejszenie częstości skurczów serca traci proporcjonalną zależność od stężenia ivabradyny w osoczu i dąży do efektu plateau. Wysoka ekspozycja na ivabradynę w przypadku jednoczesnego przyjmowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego zmniejszenia częstości skurczów serca, choć przy stosowaniu umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 ryzyko to jest mniejsze.

Zależność między farmakokinetyką a farmakodynamiką ivabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat jest analogiczna do zależności FK/FD u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Ivab-7,5® jest wskazany w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, z normalnym rytmem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń/min. Lek należy stosować:

• u pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania lub ograniczenia dotyczące stosowania leków β-adrenolitycznych;
• w połączeniu z lekami β-adrenolitycznymi u pacjentów, u których stan nie jest wystarczająco kontrolowany mimo stosowania optymalnej dawki leków β-adrenolitycznych.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Redukcja ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmierci sercowo-naczyniowej lub hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca) u dorosłych pacjentów z objawową przewlekłą niewydolnością serca, z rytmem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń/min.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Odczynienie tętna w spoczynku < 70 uderzeń/min przed rozpoczęciem leczenia.
• Szok kardiogenny.
• Ostry zawał mięśnia serca.
• Ciężkie hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze < 90/50 mm Hg).
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Zespół słabości zatoku (syndrom słabości węzła zatokowego).
• Blokada zatokowo-komorowa.
• Niestabilna lub ostra niewydolność serca.
• Obecność u pacjenta sztucznego stymulatora serca (częstość akcji serca kontrolowana wyłącznie za pomocą stymulatora serca).
• Niestabilna choroba wieńcowa.
• Blokada przedsionkowo-komorowa III stopnia.
• Połączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4: leki przeciwgrzybicze – pochodne azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) oraz nefazodon.
• Jednoczesne stosowanie z werapamylem lub dyltiazemem, które należą do umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 i które mają właściwości obniżania częstości akcji serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Ciąża, okres karmienia piersią oraz okres rozrodczy u kobiet, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Zabronione kombinacje

Leki wydłużające odcinek QT

• Kardiologiczne: chinidyna, dysopyramyd, beprydyl, sotalol, amiodaron, ibutilid.
• Nie-kardiologiczne: pimozyd, ziprazydon, sertindol, meflokwina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryda, erytromycyna dożylne.

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny i leków kardiologicznych oraz nie-kardiologicznych wydłużających odcinek QT, ponieważ obniżenie częstości akcji serca może nasilić wydłużenie odcinka QT. Jeżeli terapia kombinowana jest konieczna, należy dokładnie monitorować czynność serca w trakcie leczenia.

Kombinacje wymagające ostrożności.

Moczopędne (tiazydowe i pętlowe). Hipokaliemia może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii. Iwabradyna może powodować wystąpienie bradykardii, której połączenie z hipokaliemią może sprowokować arytmie ciężkiego stopnia, szczególnie u pacjentów z zespołem wydłużonego odcinka QT, wrodzonym lub wywołanym lekami.

Interakcje farmakokinetyczne.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez cytochrom CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego cytochromu. Badania wykazały, że iwabradyna nie wpływa na metabolizm ani stężenia w osoczu innych substancji metabolizowanych przez CYP3A4 (słabe, umiarkowane i silne inhibitory). Inhibitory i induktory CYP3A4 mają tendencję do interakcji z iwabradyną, co ma klinicznie istotny wpływ na jej metabolizm i farmakokinetykę. Badania dotyczące interakcji leków potwierdziły, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu krwi, podczas gdy induktory CYP3A4 obniżają je. Zwiększenie stężenia iwabradyny w osoczu krwi może zwiększyć ryzyko wystąpienia nadmiernej bradykardii.

Zabronione kombinacje.

Zabronione jest jednoczesne stosowanie iwabradyny i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon. Takie silne inhibitory CYP3A4 jak ketoconazol (200 mg/dobę) i dżozamycyna (1 g dwa razy dziennie) zwiększają średnie stężenie iwabradyny w osoczu krwi 7–8-krotnie.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu: stosowanie iwabradyny w połączeniu ze środkami obniżającymi częstość akcji serca, takimi jak dyltiazem lub werapamil, prowadzi do zwiększenia ekspozycji na iwabradynę (2–3-krotnie w odniesieniu do AUC) oraz dodatkowego obniżenia częstości akcji serca o 5 uderzeń/min. Jednoczesne stosowanie iwabradyny z tymi lekami jest przeciwwskazane.

Niezalecane kombinacje

Sok grejpfrutowy. W przypadku jednoczesnego stosowania soku grejpfrutowego ekspozycja na iwabradynę wzrasta dwukrotnie. Dlatego należy ograniczyć spożycie soku grejpfrutowego podczas leczenia iwabradyną.

Kombinacje wymagające ostrożności.

Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. fluconazol): możliwość jednoczesnego stosowania iwabradyny z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 można rozważyć, jeżeli dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy dziennie, a częstość akcji serca nie jest niższa niż 70 uderzeń/min. Konieczne jest monitorowanie częstości akcji serca.

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, dziurawiec (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie tych leków z iwabradyną może prowadzić do zmniejszenia stężenia i skuteczności iwabradyny, w związku z czym może być konieczna korekta dawki iwabradyny. Przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny 10 mg dwa razy dziennie i dziurawca stężenie iwabradyny obniża się dwukrotnie. Należy unikać stosowania dziurawca podczas leczenia iwabradyną.

Inne kombinacje. Nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę iwabradyny ze strony następujących leków: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol), syldenafil, inhibitory HMG-CoA-reduktazy (symwastatyna), blokery kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn (amlodypina, lakidypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto iwabradyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę symwastatyny, amlodypiny i lakidypiny, na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny i warfaryny, jak również na farmakodynamikę kwasu acetylosalicylowego. Bezpieczne jest stosowanie kombinacji z iwabradyną w standardowym trybie terapeutycznym z następującymi lekami: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści angiotensyny II, moczopędne, środki antymineralokortykoidalne, nitraty krótko- i długodziałające, inhibitory HMG-CoA-reduktazy, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy oraz inne środki przeciwpłytkowe.

Szczególne środki ostrożności.

Szczególne ostrzeżenia.

Niewystarczająco korzystny wpływ na kliniczne skutki choroby u pacjentów z przewlekłą stabilną chorobą wieńcową z objawami. Ivabradyna wskazana jest wyłącznie do leczenia objawowego przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej, ponieważ leczenie ivabradyną nie wykazało korzystnego wpływu na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (takich jak zawał mięśnia sercowego lub zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pomiar częstości rytmu serca (HR). Ze względu na możliwość istotnych zmian częstości rytmu serca, przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby dobowania dawki u pacjentów przyjmujących ivabradynę, należy wykonać serię pomiarów HR, EKG lub dobowy ambulatoryjny monitoring. Dotyczy to również pacjentów z niskim poziomem HR, szczególnie jeśli HR spada poniżej 50 uderzeń/min, lub po zmniejszeniu dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia rytmu serca. Ivabradyna nie jest wskazana do profilaktyki ani leczenia zaburzeń rytmu serca. Jeśli podczas terapii ivabradyną wystąpi tachyarytmia (komorowa lub nadkomorowa), kontynuowanie przyjmowania ivabradyny nie jest już uzasadnione. Dlatego ivabradyna nie jest zalecana pacjentom z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami zaburzeń rytmu wpływających na funkcję węzła zatokowego.

U pacjentów przyjmujących ivabradynę zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Migotanie przedsionków występuje częściej u pacjentów równocześnie przyjmujących amiodaron lub silnie działające leki przeciwarytmiczne klasy I. Podczas leczenia ivabradyną zaleca się regularny monitoring kliniczny w celu wczesnego rozpoznania napadu migotania przedsionków (przerywanego lub utrzymującego się), wraz z monitorowaniem EKG, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (nasilenie objawów choroby wieńcowej, kołatanie serca, nieregularny puls). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i objawach migotania przedsionków oraz o konieczności powiadomienia lekarza o ich wystąpieniu. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy dokładnie ocenić celowość kontynuowania terapii ivabradyną, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca (PNS), zaburzeniami przewodnictwa wewnątrzkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz desynchronizacją komorową powinni być poddani dokładnej kontroli.

Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym II stopnia nie powinni przyjmować ivabradyny.

Pacjenci z bradykardią. Ivabradyna nie powinna być stosowana u pacjentów, u których HR w stanie spoczynku przed rozpoczęciem leczenia wynosi poniżej 70 uderzeń/min (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jeśli podczas leczenia częstość rytmu serca w stanie spoczynku spada poniżej 50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć lub przerwać przyjmowanie leku, jeśli HR pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się.

Przewlekła niewydolność serca. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii ivabradyną u pacjentów z niewydolnością serca należy ocenić stan pacjenta. Leczenie może być stosowane wyłącznie wtedy, gdy niewydolność serca jest stabilna. Ivabradyna powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca w IV klasie funkcjonalnej (według klasyfikacji NYHA) ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących tej grupy.

Udar mózgu. Ivabradyna nie jest zalecana do stosowania bezpośrednio po przebytym udarze mózgu, ponieważ badania z udziałem tej grupy pacjentów nie były prowadzone.

Funkcja wzroku. Ivabradyna wpływa na funkcję siatkówki oka. Toksyczny wpływ długotrwałego stosowania ivabradyny na siatkówkę oka nie został ustalony (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W przypadku wystąpienia nieprzewidzianych zaburzeń funkcji wzroku należy przerwać leczenie. Ivabradyna powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z retiną pigmentosą.

Stosowanie z blokerami kanałów wapniowych. Jednoczesne stosowanie ivabradyny z blokerami kanałów wapniowych obniżającymi częstość rytmu serca, takimi jak werapamil lub dyltiazem, nie jest zalecane. Pytanie dotyczące bezpieczeństwa stosowania ivabradyny równolegle z nitratami i blokerami kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn, takimi jak amlodypina, nie było badane. Wzmocnienie działania ivabradyny w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn nie zostało potwierdzone.

Środki ostrożności stosowania.

Pacjenci z hipotensją tętniczą. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z hipotensją o łagodnym i umiarkowanym nasileniu są ograniczone. Dlatego lek należy stosować tym pacjentom z ostrożnością. Ivabradyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką hipotensją (ciśnienie tętnicze < 90/50 mmHg).

Migotanie przedsionków. Arytmie serca. Ryzyko wystąpienia (nadmiernego) spowolnienia rytmu serca podczas farmakologicznej kardiowersji przy przyjmowaniu ivabradyny nie zostało potwierdzone. Jednakże, w przypadku braku wystarczających danych, niepilną kardiowersję prądem stałym należy przeprowadzić nie wcześniej niż 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki ivabradyny.

Pacjenci z wrodzonym wydłużeniem interwału QT lub przyjmujący leki wydłużające interwał QT należy unikać stosowania ivabradyny. W razie konieczności przepisania ivabradyny tym pacjentom, należy przeprowadzić dokładny monitoring kardiologiczny. Spowolnienie HR w wyniku stosowania ivabradyny może nasilić wydłużenie interwału QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia arytmii ciężkiego nasilenia, szczególnie tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający zmian w leczeniu. W trakcie badań u pacjentów przyjmujących ivabradynę obserwowano więcej epizodów podwyższenia ciśnienia tętniczego (7,1%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej krótko po zmianach w leczeniu nadciśnienia tętniczego, były tymczasowe i nie wpływały na efekt terapeutyczny ivabradyny. W przypadku wprowadzania zmian w terapii pacjentów z PNS podczas stosowania ivabradyny, ciśnienie tętnicze należy kontrolować w regularnych odstępach czasu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Składniki pomocnicze. Preparat zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy oraz niedoborem laktazy Lappego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania ivabradyny u ciężarnych kobiet są niewystarczające lub nieistniejące. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Wyniki badań wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. Prawdopodobne ryzyko dla człowieka nie zostało ustalone. Dlatego ivabradyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że ivabradyna przenika do mleka matki. Dlatego lek jest przeciwwskazany kobietom w okresie karmienia piersią. Kobiety wymagające leczenia ivabradyną powinny przerwać karmienie piersią i wybrać inną metodę odżywiania dziecka.

Plodność. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu ivabradyny na płodność samic i samców.

Wpływ na zdolność reagowania podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Wykazano, że ivabradyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z urządzeniami. Jednakże w okresie pogoni po rejestracji zgłaszano przypadki zaburzeń prowadzenia samochodu z powodu objawów wzrokowych. Stosowanie ivabradyny może powodować tymczasowe występowanie zjawisk wzrokowych, najczęściej w postaci fospfenów, które zazwyczaj pojawiają się w wyniku nagłej zmiany natężenia światła. Należy to brać pod uwagę podczas prowadzenia samochodu, szczególnie w nocy, oraz pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Przeznaczone dla dorosłych pacjentów.

Stosować dwa razy dziennie: rano i wieczorem podczas jedzenia.

Tabletka leku Ivab-7,5® nie powinna być dzielona.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Decyzję o rozpoczęciu leczenia lub o dobowaniu dawki zaleca się podejmować na podstawie wyników serii pomiarów tętna, EKG lub dobowego monitorowania ambulatoryjnego.

U pacjentów w wieku do 75 roku życia dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg* dwa razy dziennie. Jeżeli u pacjentów przyjmujących iwabradynę w dawce 2,5* lub 5 mg* dwa razy dziennie po 3–4 tygodniach leczenia nadal występują objawy stabilnej choroby wieńcowej, dawkę iwabradyny można zwiększyć do następnej, pod warunkiem dobrej tolerancji dawki początkowej i gdy tętno w spoczynku pozostaje > 60 uderzeń/min. Dawka utrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg dwa razy dziennie.

W przypadku braku poprawy objawów choroby wieńcowej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia należy przerwać przyjmowanie iwabradyny.

Należy również rozważyć możliwość przerwania terapii, jeżeli odpowiedź na leczenie objawowe jest niewielka i nie występuje klinicznie istotne zmniejszenie tętna w spoczynku w ciągu 3 miesięcy leczenia.

Jeśli podczas leczenia tętno spada poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć, w tym również możliwość zastosowania najniższej dawki 2,5 mg* dwa razy dziennie. Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować tętno (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Należy przerwać przyjmowanie leku, jeśli tętno pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub jeśli objawy bradykardii utrzymują się pomimo zmniejszenia dawki.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg* dwa razy dziennie. Po dwutygodniowym okresie leczenia dawkę można zwiększyć do 7,5 mg dwa razy dziennie, jeśli podczas leczenia iwabradyną tętno w spoczynku pozostaje > 60 uderzeń/min; lub dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg* dwa razy dziennie, jeśli tętno pozostaje < 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza). Jeśli tętno mieści się w zakresie 50–60 uderzeń/min, dawkę iwabradyny 5 mg* dwa razy dziennie należy pozostawić bez zmian.

Jeśli podczas leczenia tętno spada poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią przy stosowaniu iwabradyny w dawce 7,5 mg lub 5 mg* dwa razy dziennie, należy stopniowo zmniejszyć dawkę do kolejnej niższej. Jeśli tętno w spoczynku jest stale > 60 uderzeń/min, pacjentom przyjmującym iwabradynę w dawce 2,5 mg* lub 5 mg* dwa razy dziennie należy stopniowo zwiększyć dawkę do następnej wyższej.

Należy przerwać stosowanie leku, jeśli podczas leczenia tętno pozostaje < 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Osoby z grup szczególnego ryzyka.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku powyżej 75 roku życia leczenie należy rozpocząć od niższej dawki początkowej (2,5 mg* dwa razy dziennie). W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększyć w celu dalszego obniżenia tętna.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Pacjenci z klirem kreatyniny > 15 ml/min nie wymagają korekty dawki. Ze względu na brak wystarczającej liczby danych, iwabradynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z klirem kreatyniny < 15 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia ciężkości nie wymagają korekty dawki. Iwabradynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby ze względu na brak badań z udziałem tej grupy pacjentów oraz możliwość istotnego wzrostu stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

* - stosować lek iwabradyna o odpowiedniej dawce.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania iwabradyny u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia w leczeniu przewlekłej niewydolności serca nie zostały ustalone.

Dostępne dane opisano w sekcjach „Farmakokinetyka” i „Farmakodynamika”, jednak nie są one wystarczające do ustalenia zaleceń dotyczących stosowania leku.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie może powodować ciężką i długotrwałą bradykardię.

Ciężkie postacie bradykardii wymagają terapii objawowej w placówkach specjalistycznych. W przypadku bradykardii z zaburzeniami wskaźników hemodynamicznych zaleca się stosowanie dożylnej terapii beta-stymulującej, takiej jak izoprenalina. W skrajnie ciężkich przypadkach można rozważyć tymczasowe zastosowanie stymulatora elektrycznego serca.

Niepożądane działania.

Najczęstsze niepożądane skutki działania iwabradyny to zjawiska wzrokowe (fosfeny) oraz bradykardia, które są zależne od dawki i wynikają z mechanizmu działania farmakologicznego leku. Podczas leczenia tym lekiem mogą występować poniżej wymienione niepożądane reakcje, sklasyfikowane pod względem częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

* Częstotliwość występowania działań niepożądanych obliczona na podstawie danych z doniesień spontanicznych.

Opis niektórych działań niepożądanych.

Zjawiska wzrokowe (foseny) obserwowano u 14,5 % pacjentów w postaci przejściowego nasilenia jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia. Zazwyczaj ich pojawienie się jest spowodowane nagłą zmianą natężenia światła. Foseny opisywane są również jako aureole, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy i kalejdoskopowy), jasne kolorowe błyski lub wielokrotne obrazy (trwanie obrazu na siatkówce). Pierwsze przypadki fosenów występują zazwyczaj w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, po czym mogą powtarzać się później. Ogólnie foseny były zgłaszane jako łagodne lub umiarkowane. Wszystkie przypadki fosenów ustępowały podczas lub po zakończeniu leczenia, przy czym w większości przypadków (77,5 %) – w trakcie terapii. Mniej niż 1 % pacjentów wymagało zmiany zwykłej aktywności lub przerwania leczenia z powodu wystąpienia fosenów.

Brykardia występowała u 3,3 % pacjentów, szczególnie w pierwszych 2–3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U 0,5 % pacjentów wystąpiła ciężka postać brykardii z częstością rytmu serca 40 uderzeń/min lub niższą.

W badaniu migotanie przedsionków obserwowano u 5,3 % pacjentów przyjmujących ivabradin, w porównaniu do 3,8 % pacjentów w grupie placebo. Zestawiona analiza wyników wszystkich podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych II i III fazy trwających co najmniej 3 miesiące, z udziałem ponad 40 000 pacjentów, wykazała, że częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 4,86 % u pacjentów przyjmujących ivabradin, w porównaniu do 4,08 % u pacjentów w grupie placebo, co odpowiada względnemu ryzyku 1,26, 95 % przedziałowi ufności 1,15–1,39.

Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych

Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych w okresie pozarejestracyjnym jest ważne. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka leku. Osoby zajmujące się opieką zdrowotną są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w blisterze, 2 blistry w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Baфna Pharmaceuticals Ltd., Indie / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, Indie / 147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.

Wniosek składający. SCAN BIOTECH LTD, Indie / SCAN BIOTECH LTD, India.

Adres siedziby składającego wniosek.

E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) India / E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) Indie.