Ivab-7,5®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO IVAB-7,5® (IVAB-7,5)

Composición:

Principio activo: ivabradina;

1 comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de ivabradina equivalente a 7,5 mg de ivabradina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; maltodextrina; almidón de maíz; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, glicerina, óxido de hierro rojo (E 172), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales: comprimidos de color rosa-avellana, de forma alargada, biconvexos, recubiertos con película, con una línea de división en tres lados y superficie lisa en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes cardiológicos. Código ATC C01E B17.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Ivabradina es un medicamento cardiológico que inicia una nueva clase farmacoterapéutica. Ivabradina actúa exclusivamente sobre la frecuencia cardíaca. Su acción se produce mediante la inhibición selectiva y específica de los canales f del nódulo sinusal del corazón, controlando la despolarización diastólica espontánea del nódulo sinusal y, de este modo, disminuyendo la frecuencia cardíaca. En el corazón, ivabradina actúa exclusivamente sobre el nódulo sinusal y no influye sobre la conducción intraauricular, auriculoventricular ni intraventricular, la contractilidad miocárdica ni la repolarización ventricular.

Ivabradina también puede interactuar con los canales h de la retina, que son estructuralmente similares a los canales f del nódulo sinusal del corazón. Esto subyace al desarrollo de alteraciones temporales de la percepción visual debido a la reducción de la respuesta de la retina a estímulos luminosos intensos. En presencia de factores desencadenantes (cambios bruscos de iluminación), la inhibición parcial de los canales h por ivabradina puede provocar fotopsias, que pueden aparecer de forma inesperada en los pacientes. Las fotopsias son un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual.

La propiedad farmacodinámica principal de ivabradina es la reducción selectiva y dependiente de la dosis de la frecuencia cardíaca (FC). El análisis de la reducción de la FC con ivabradina en dosis de hasta 20 mg dos veces al día mostró una tendencia al efecto de meseta, lo que reduce el riesgo de bradicardia grave < 40 latidos/min. Con el uso en dosis terapéuticas recomendadas (5–7,5 mg dos veces al día), la FC disminuye aproximadamente en 10 latidos/min en reposo y durante el esfuerzo. Esto reduce el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno del miocardio. Ivabradina no afecta la conducción intracardiaca, la contractilidad miocárdica (no tiene efecto inotrópico negativo) ni la repolarización ventricular:

• según estudios electrofisiológicos, ivabradina no influye sobre la conducción auriculoventricular ni intraventricular ni sobre el intervalo QT corregido;
• en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo entre 30–45 %), ivabradina no tuvo ningún efecto negativo sobre los parámetros de fracción de eyección.

Ivabradina en dosis de 5 mg dos veces al día demostró su eficacia en pruebas de esfuerzo físico ya tras 3–4 semanas de tratamiento. Además, se han observado beneficios adicionales con el aumento de la dosis a 7,5 mg dos veces al día en comparación con atenolol: la duración de la prueba de esfuerzo aumentó en 1 minuto tras un mes de tratamiento con ivabradina 5 mg dos veces al día; tras 3 meses de aumento de la dosis de ivabradina a 7,5 mg dos veces al día, se observó un aumento adicional de la duración del esfuerzo de casi 25 segundos. Las propiedades antianginosas y antiisquémicas de ivabradina también se han confirmado en pacientes mayores de 65 años. La eficacia de ivabradina en dosis de 5–7,5 mg dos veces al día es estable en las pruebas de esfuerzo físico (duración total del esfuerzo, tiempo hasta la aparición de angina limitante, tiempo hasta el inicio del episodio de angina, tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm) y se asocia con una reducción del número de episodios de angina en aproximadamente un 70 %. El régimen de dosificación de ivabradina dos veces al día asegura una acción eficaz y estable durante 24 horas.

Cuando se utiliza como complemento a 50 mg de atenolol una vez al día, ivabradina demuestra una eficacia adicional en todos los parámetros de las pruebas de esfuerzo físico durante el intervalo entre dosis (12 horas después de la toma de la tableta).

Ivabradina mantiene plenamente su eficacia durante todo el período de tratamiento de 3–4 meses. No se han observado signos de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) ni efecto rebote tras la interrupción repentina del medicamento. La eficacia antianginosa y antiisquémica de ivabradina está relacionada con la reducción dependiente de la dosis de la FC y con la disminución significativa del doble producto (DP), tanto en reposo como durante el esfuerzo físico (DP es un indicador que refleja la demanda de oxígeno del miocardio; DP = FC × presión arterial sistólica). El efecto de ivabradina sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica es mínimo y clínicamente no significativo.

Ivabradina no afecta el metabolismo de glucosa y lípidos tras su uso prolongado (durante 1 año).

En pacientes con diabetes mellitus se ha confirmado la eficacia antiisquémica y antianginosa, así como la seguridad del uso de ivabradina.

Estudios oftalmológicos específicos sobre la función de bastones y conos, así como sobre las vías visuales ascendentes mediante electroretinograma, análisis de campos visuales estáticos y cinéticos, visión del color y agudeza visual en pacientes que tomaron ivabradina durante 3 años por angina estable crónica, demostraron ausencia de toxicidad retiniana.

Uso en pediatría

Al administrar ivabradina a niños de 6 a 12 meses de edad con una dosis inicial de 0,02 mg/kg dos veces al día, a niños de 1 a 3 años y de 3 a 18 años con peso corporal inferior a 40 kg con una dosis inicial de 0,05 mg/kg dos veces al día, y a niños de 3 a 18 años con peso corporal ≥ 40 kg con una dosis inicial de 2,5 mg dos veces al día, la dosis posterior se ajustó según la respuesta terapéutica hasta dosis máximas de 0,2 mg/kg dos veces al día, 0,3 mg/kg dos veces al día y 15 mg dos veces al día, respectivamente. El medicamento se administró en forma líquida oral o en forma de comprimidos, no habiéndose demostrado diferencia farmacocinética entre ambas formas en un estudio realizado en voluntarios adultos sanos. La reducción del ritmo cardíaco en un 20 % sin bradicardia durante el período de titulación de dosis entre la semana 2 y la 8 se logró en el 69,9 % de los pacientes. Las dosis medias que lograron una reducción del 20 % de la FC fueron 0,13±0,04 mg/kg dos veces al día, 0,10±0,04 mg/kg dos veces al día y 4,1±2,2 mg dos veces al día, respectivamente, en los grupos de edad de 1–3 años, 3–18 años con peso < 40 kg y 3–18 años con peso ≥ 40 kg. También se observó un aumento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (del 31,8 % al 45,3 %) y una mejoría según la clasificación de la New York Heart Association en el 37,7 % de los pacientes. Sin embargo, estas mejorías no fueron estadísticamente significativas. El perfil de seguridad en niños es similar al perfil de seguridad en adultos con insuficiencia cardíaca crónica.

No se han estudiado los efectos a largo plazo de ivabradina sobre el crecimiento, desarrollo puberal y desarrollo general, ni la eficacia a largo plazo respecto a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios sobre el uso de ivabradina para el tratamiento de la angina en pacientes pediátricos de todas las subgrupos de edad.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios sobre el uso de ivabradina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en niños de 0 a 6 meses de edad.

Farmacocinética

En condiciones fisiológicas, ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es fácilmente soluble en agua (> 10 mg/ml). Ivabradina es el enantiómero S, que in vivo no muestra bioconversión. El principal metabolito activo de ivabradina en el organismo humano es su derivado N-desmetilado.

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, ivabradina se absorbe rápidamente y casi por completo. Tras la administración en ayunas, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora. La biodisponibilidad absoluta de ivabradina es de aproximadamente el 40 % debido al efecto de primer paso a través del tracto gastrointestinal y el hígado.

La ingestión del medicamento junto con alimentos retrasa la absorción aproximadamente 1 hora y aumenta la concentración en plasma entre un 20–30 %. Para evitar fluctuaciones intra-individuales en la concentración plasmática de ivabradina, se recomienda tomar el medicamento durante las comidas.

Distribución. Aproximadamente el 70 % de ivabradina se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de aproximadamente 100 l. Tras la administración prolongada de la dosis inicial recomendada de 5 mg dos veces al día, la concentración máxima en plasma es de aproximadamente 22 ng/ml (CV = 29 %). La concentración media en plasma en estado de equilibrio es de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformación. Ivabradina se metaboliza extensamente en el hígado y el intestino mediante oxidación exclusivamente por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo de ivabradina es su derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40 % respecto a la exposición de clorhidrato de ivabradina. El principal metabolito activo también se metaboliza mediante el sistema de citocromos CYP3A4.

Ivabradina tiene baja afinidad química por CYP3A4 y no estimula ni inhibe clínicamente de forma significativa este sistema; por lo tanto, no modifica de forma significativa el metabolismo de CYP3A4 ni su concentración en plasma. Sin embargo, los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 pueden afectar significativamente la concentración plasmática de ivabradina.

Eliminación. El periodo de semieliminación de ivabradina y de su metabolito principal en plasma es de 2 horas (70-75 % del área bajo la curva farmacocinética) y 11 horas, respectivamente. El aclaramiento total es de aproximadamente 400 ml/min, y el renal de aproximadamente 70 ml/min. La eliminación de los metabolitos por heces y orina ocurre a velocidad similar. Aproximadamente el 4 % de la sustancia activa se excreta en orina sin cambios.

Linealidad/no linealidad. La cinética de ivabradina es lineal en el rango de dosis orales de 0,5 a 24 mg.

Grupos de pacientes especiales

Edad avanzada. No se han detectado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmáx) entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) o muy avanzada (≥ 75 años) y el grupo general de pacientes.

Insuficiencia renal. El impacto de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15–60 ml/min) sobre la cinética de ivabradina es mínimo, dado que la fracción de aclaramiento renal (aproximadamente el 20 %) del total del aclaramiento de ivabradina y de su metabolito principal S 18982 es pequeña.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh inferior a 7 puntos), el valor de AUC de ivabradina libre y de su metabolito principal es aproximadamente un 20 % mayor que en pacientes con función hepática normal. No hay suficientes datos para concluir sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada. No existen datos sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave.

niños: el perfil farmacocinético de ivabradina con un régimen de dosificación ajustado según edad y peso corporal en niños de 6 meses a 18 años con insuficiencia cardíaca crónica es análogo al perfil en adultos.

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FK/FD).

El análisis de la relación FK/FD mostró una dependencia lineal entre la reducción de la FC y el aumento de las concentraciones plasmáticas de ivabradina y S 18982 con dosis de 15 a 20 mg dos veces al día. Con dosis superiores, la reducción de la frecuencia cardíaca pierde proporcionalidad con las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende al efecto de meseta. Una exposición elevada a ivabradina en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 puede provocar una reducción excesiva de la frecuencia cardíaca, aunque el riesgo disminuye con el uso de inhibidores moderados de CYP3A4.

La relación entre farmacocinética y farmacodinámica de ivabradina en niños de 6 meses a 18 años es análoga a la relación FK/FD en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable.

IVAB-7,5® está indicado para el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable en pacientes adultos con cardiopatía isquémica, ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca ≥ 70 lpm. El medicamento debe administrarse:

• a pacientes con contraindicaciones o limitaciones para el uso de betabloqueantes;
• en combinación con betabloqueantes, a pacientes cuyo estado no está suficientemente controlado con la dosis óptima de betabloqueantes.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular o hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca) en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica sintomática, ritmo sinusal y frecuencia cardíaca ≥ 70 lpm.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Frecuencia cardíaca en reposo < 70 lpm antes del inicio del tratamiento.
• Shock cardiogénico.
• Infarto agudo de miocardio.
• Hipotensión arterial grave (presión arterial < 90/50 mm Hg).
• Insuficiencia hepática grave.
• Síndrome del seno enfermo.
• Bloqueo sinoauricular.
• Insuficiencia cardíaca inestable o aguda.
• Presencia de marcapasos artificial en el paciente (la frecuencia cardíaca está controlada exclusivamente mediante marcapasos artificial).
• Angina de pecho inestable.
• Bloqueo auriculoventricular de tercer grado.
• Combinación con inhibidores potentes del CYP450 3A4: medicamentos antifúngicos – derivados del azol (ketoconazol e itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona.
• Administración concomitante con verapamilo o diltiazem, que pertenecen a los inhibidores moderados del CYP3A4 y tienen propiedades para reducir la frecuencia cardíaca (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
• Embarazo, período de lactancia y edad reproductiva en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacodinámicas.

Combinaciones no recomendadas

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

• Cardiovasculares: quinidina, disopiramida, bepridilo, sotalol, amiodarona, ibutilida.
• No cardiovasculares: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa.

Debe evitarse la administración concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no cardiovasculares que prolonguen el intervalo QT, ya que la reducción de la frecuencia cardíaca puede intensificar la prolongación del intervalo QT. Si la terapia combinada es necesaria, se debe realizar un monitoreo cardíaco cuidadoso durante el tratamiento.

Combinaciones que requieren precaución en su uso.

Diuréticos (tiazídicos y de asa). La hipokalemia puede aumentar el riesgo de arritmias. La ivabradina puede provocar bradicardia, cuya combinación con hipokalemia puede desencadenar arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome de prolongación del intervalo QT, congénito o inducido por medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

La ivabradina se metaboliza únicamente mediante el citocromo CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Los estudios han demostrado que la ivabradina no afecta el metabolismo ni las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4 (inhibidores débiles, moderados y potentes). Los inhibidores e inductores del CYP3A4 tienden a interactuar con la ivabradina, lo que tiene un impacto clínicamente significativo en su metabolismo y farmacocinética. Los estudios sobre interacciones medicamentosas han confirmado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de ivabradina, mientras que los inductores del CYP3A4 la reducen. El aumento de la concentración plasmática de ivabradina puede incrementar el riesgo de bradicardia excesiva.

Combinaciones contraindicadas.

Está contraindicada la administración concomitante de ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4 como medicamentos antifúngicos derivados del azol (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona. Inhibidores potentes del CYP3A4 como el ketoconazol (200 mg/día) y la josamicina (1 g dos veces al día) aumentan la concentración media plasmática de ivabradina entre 7 y 8 veces.

Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración conjunta de ivabradina con agentes que reducen la frecuencia cardíaca, como diltiazem o verapamilo, provoca un aumento de la exposición a ivabradina (2–3 veces según el AUC) y una reducción adicional de la frecuencia cardíaca de 5 lpm. La administración concomitante de ivabradina con estos medicamentos está contraindicada.

Combinaciones no recomendadas

Zumo de pomelo. La administración concomitante de zumo de pomelo duplica la exposición a ivabradina. Por lo tanto, se debe limitar el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con ivabradina.

Combinaciones que requieren precaución en su uso.

Otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, fluconazol): puede considerarse la administración combinada de ivabradina con otros inhibidores moderados del CYP3A4 si la dosis inicial es de 2,5 mg dos veces al día y la frecuencia cardíaca no es inferior a 70 lpm. Es necesario realizar un monitoreo de la frecuencia cardíaca.

Inductores del CYP3A4, como rifampicina, barbitúricos, fenitoína, hipérico (Hypericum perforatum). La administración concomitante de estos medicamentos con ivabradina puede provocar una reducción de la concentración y eficacia de ivabradina, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de ivabradina. Al administrar conjuntamente ivabradina 10 mg dos veces al día con hipérico, la concentración de ivabradina se redujo a la mitad. Debe evitarse el uso de hipérico durante el tratamiento con ivabradina.

Otras combinaciones. Los siguientes medicamentos no ejercen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol), sildenafilo, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina), bloqueadores de canales de calcio del grupo dihidropiridinas (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Además, la ivabradina no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la simvastatina, amlodipino y lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinámica de la digoxina y warfarina, ni sobre la farmacodinámica de la aspirina. La administración combinada con ivabradina en régimen terapéutico habitual es segura con los siguientes medicamentos: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, diuréticos, agentes anti-mineralocorticoides, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, aspirina y otros agentes antiagregantes plaquetarios.

Características de aplicación.

Advertencias especiales.

Efecto beneficioso insuficiente sobre los resultados clínicos de la enfermedad en pacientes con angina estable crónica sintomática. Ivabradina está indicada únicamente para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica, ya que el tratamiento con ivabradina no ha demostrado un efecto beneficioso en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (como infarto de miocardio o eventos cardiovasculares con resultado fatal) (véase la sección «Farmacodinamia»).

Medición de la frecuencia cardíaca (FC). Debido a la posibilidad de fluctuaciones significativas de la FC, se recomienda realizar mediciones seriadas de la FC, ECG o monitorización ambulatoria continua antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario ajustar la dosis en pacientes que toman ivabradina. Esto también se aplica a pacientes con frecuencia cardíaca baja, especialmente si la FC desciende por debajo de 50 lpm, o tras la reducción de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Arritmias. Ivabradina no debe administrarse para la prevención ni el tratamiento de arritmias. Si durante la terapia con ivabradina aparece una taquiarritmia (ventricular o supraventricular) en el paciente, continuar con ivabradina ya no es adecuado. Por ello, no se recomienda el uso de ivabradina en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias que afecten la función del nódulo sinusal.

En pacientes que toman ivabradina, aumenta el riesgo de desarrollar fibrilación auricular (véase la sección «Reacciones adversas»). La fibrilación auricular ocurre con mayor frecuencia en pacientes que también reciben amiodarona o antiarrítmicos de clase I potentes. Durante el tratamiento con ivabradina, se recomienda un monitoreo clínico regular para detectar oportunamente el desarrollo de arritmia auricular (paroxística o persistente), incluyendo monitorización ECG si está clínicamente justificado (empeoramiento de los síntomas de angina, palpitaciones, pulso irregular). Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de la fibrilación auricular y advertidos de la necesidad de informar a su médico si estos aparecen. Si durante el tratamiento se desarrolla fibrilación auricular, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar la terapia con ivabradina, considerando la relación beneficio/riesgo.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC), alteraciones en la conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo de rama derecha del haz de His) y desincronización ventricular deben mantenerse bajo observación estrecha.

No se recomienda administrar ivabradina a pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo grado.

Pacientes con bradicardia. No se debe administrar ivabradina a pacientes cuya frecuencia cardíaca en reposo antes del inicio del tratamiento sea inferior a 70 lpm (véase la sección «Contraindicaciones»).

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca en reposo desciende por debajo de 50 lpm o el paciente presenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), la dosis debe reducirse progresivamente o suspenderse el tratamiento si la FC permanece por debajo de 50 lpm o los síntomas de bradicardia persisten.

Insuficiencia cardíaca crónica. Al decidir iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con ICC, debe evaluarse cuidadosamente el estado del paciente. El tratamiento solo es posible si la ICC es estable. Debe tenerse precaución al usar ivabradina en pacientes con ICC clase funcional IV (según la clasificación NYHA) debido a la limitada cantidad de datos disponibles en esta población.

Accidente cerebrovascular (ACV). No se recomienda administrar ivabradina inmediatamente después de un ACV, ya que no se han realizado estudios clínicos en este grupo de pacientes.

Función visual. Ivabradina afecta la función de la retina. No se ha establecido el efecto tóxico del uso prolongado de ivabradina sobre la retina (véase la sección «Farmacodinamia»). Si aparece cualquier alteración inesperada de la función visual, el tratamiento debe suspenderse. Debe tenerse precaución al administrar ivabradina a pacientes con retinosis pigmentaria.

Uso con bloqueadores de los canales de calcio. No se recomienda la administración concomitante de ivabradina con bloqueadores de los canales de calcio que disminuyan la frecuencia cardíaca, como verapamilo o diltiazem. No se ha evaluado la seguridad del uso simultáneo de ivabradina con nitratos y bloqueadores de los canales de calcio del tipo dihidropiridínico, como amlodipino. No se ha establecido el posible aumento de eficacia de ivabradina en combinación con bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos.

Precauciones durante la aplicación.

Pacientes con hipotensión arterial. Los datos sobre el uso en pacientes con hipotensión de leve a moderada son limitados. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión grave (presión arterial < 90/50 mmHg).

Fibrilación auricular. Arritmias cardíacas. No se ha demostrado el riesgo de bradicardia (excesiva) durante la recuperación del ritmo sinusal normal tras una cardioversión farmacológica en pacientes que toman ivabradina. Sin embargo, ante la falta de datos suficientes, la cardioversión no urgente con corriente continua no debe realizarse antes de 24 horas tras la última dosis de ivabradina.

Pacientes con alargamiento congénito del intervalo QT o que toman medicamentos que alarguen el intervalo QT deben evitar el uso de ivabradina. Si es necesario administrar ivabradina a estos pacientes, se requiere un monitoreo cardiológico cuidadoso. La reducción de la FC debida a ivabradina puede acentuar el alargamiento del intervalo QT, lo que se asocia con el desarrollo de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

Pacientes con hipertensión arterial que requieran cambios en el tratamiento. Durante los estudios clínicos, se observaron más episodios de aumento de la presión arterial (7,1 %) en pacientes que tomaban ivabradina en comparación con aquellos que recibían placebo (6,1 %). Estos episodios ocurrieron principalmente poco después de cambios en el tratamiento de la hipertensión arterial, fueron transitorios y no afectaron el efecto terapéutico de ivabradina. Si se realizan cambios en el tratamiento de pacientes con ICC durante el uso de ivabradina, la presión arterial debe controlarse periódicamente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con galactosemia congénita, síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa o deficiencia de lactasa de Lapp.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Durante el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Embarazo. Los datos sobre el uso de ivabradina en mujeres embarazadas son insuficientes o inexistentes. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Los estudios revelaron efectos embriotóxicos y teratógenos. El riesgo potencial en humanos no está establecido. Por lo tanto, ivabradina está contraindicada durante el embarazo.

Lactancia. Los estudios en animales han demostrado que ivabradina pasa a la leche materna. Por lo tanto, el medicamento está contraindicado en mujeres durante la lactancia. Las mujeres que requieran tratamiento con ivabradina deben suspender la lactancia y optar por otro método de alimentación del niño.

Fertilidad. En estudios con ratas, no se observó efecto de ivabradina sobre la fertilidad de hembras ni machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se ha demostrado que ivabradina no afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, durante el período poscomercialización se han notificado casos de alteración de la capacidad de conducción debido a síntomas visuales. El uso de ivabradina puede provocar fenómenos visuales transitorios, principalmente en forma de fosfenos, que generalmente aparecen tras un cambio brusco en la intensidad de la luz. Esto debe tenerse en cuenta al conducir, especialmente de noche, o al trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

Administrar a pacientes adultos.

Tomar dos veces al día: por la mañana y por la noche, durante las comidas.

La tableta del medicamento IVAB-7,5® no debe dividirse.

Tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable.

La decisión sobre el inicio del tratamiento o la titulación de la dosis se recomienda tomarla tras disponer de los resultados de mediciones seriadas de la frecuencia cardíaca (FC), electrocardiograma (ECG) o monitorización ambulatoria continua.

En pacientes menores de 75 años, la dosis inicial de ivabradina no debe exceder los 5 mg* dos veces al día. Si en pacientes que reciben ivabradina a una dosis de 2,5* o 5 mg* dos veces al día, los síntomas de angina estable persisten tras 3-4 semanas de tratamiento, la dosis de ivabradina puede aumentarse a la siguiente, siempre que la dosis inicial sea bien tolerada y la frecuencia cardíaca en reposo permanezca > 60 lpm. La dosis de mantenimiento no debe superar los 7,5 mg dos veces al día.

Si no se observa mejoría de los síntomas de angina de pecho durante los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, se debe interrumpir la administración de ivabradina.

Además, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento si la respuesta al tratamiento sintomático es mínima y no se produce una reducción clínicamente significativa de la frecuencia cardíaca en reposo durante los 3 meses de tratamiento.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca desciende por debajo de 50 lpm en reposo o el paciente experimenta síntomas de bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial), se debe reducir progresivamente la dosis, incluyendo la posibilidad de utilizar la dosis más baja de 2,5 mg* dos veces al día. Tras la reducción de la dosis, se debe controlar la frecuencia cardíaca (véase la sección «Precauciones de uso»). Se debe interrumpir la administración del medicamento si la frecuencia cardíaca permanece por debajo de 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten a pesar de la reducción de la dosis.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.

El tratamiento debe iniciarse únicamente en pacientes con IC estable, bajo prescripción médica por parte de un profesional con experiencia en el tratamiento de la IC.

La dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg* dos veces al día. Tras dos semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 7,5 mg dos veces al día si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca en reposo permanece > 60 lpm; o debe reducirse a 2,5 mg* dos veces al día si la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm en reposo o si el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia (mareo, debilidad, hipotensión arterial). Si la frecuencia cardíaca se encuentra en el rango de 50-60 lpm, mantener la dosis de ivabradina de 5 mg* dos veces al día sin cambios.

Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca desciende por debajo de 50 lpm en reposo o el paciente presenta síntomas debidos a bradicardia, al administrar ivabradina a dosis de 7,5 mg o 5 mg* dos veces al día, se debe reducir progresivamente la dosis a la siguiente inferior. Si la frecuencia cardíaca en reposo permanece constantemente > 60 lpm, en pacientes que reciben ivabradina 2,5 mg* o 5 mg* dos veces al día, se debe aumentar progresivamente la dosis a la siguiente superior.

Debe interrumpirse el tratamiento si durante la terapia la frecuencia cardíaca permanece < 50 lpm o si los síntomas de bradicardia persisten (véase la sección «Precauciones de uso»).

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de 75 años o más, iniciar el tratamiento con una dosis inicial más baja (2,5 mg* dos veces al día). Si es necesario un mayor descenso de la frecuencia cardíaca, la dosis puede aumentarse progresivamente.

Pacientes con alteración de la función renal. Los pacientes con aclaramiento de creatinina > 15 ml/min no requieren ajuste de dosis. Debido a la falta de datos suficientes, ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Pacientes con alteración de la función hepática. Los pacientes con insuficiencia hepática leve no requieren ajuste de dosis. Ivabradina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave debido a la ausencia de estudios en este grupo de pacientes, así como por la posibilidad de un aumento significativo de la concentración del fármaco en sangre (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

* - administrar el medicamento ivabradina con la dosificación correspondiente.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de ivabradina en niños menores de 18 años para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica no han sido establecidas.

Existen datos disponibles descritos en las secciones «Farmacocinética» y «Farmacodinámica», sin embargo, no son suficientes para establecer recomendaciones sobre la administración del medicamento.

Sobredosificación.

La sobredosificación puede provocar bradicardia grave y prolongada.

Las formas graves de bradicardia requieren tratamiento sintomático en centros especializados. En caso de bradicardia con alteraciones hemodinámicas, se recomienda el uso de agentes betaestimulantes intravenosos, como la isoproterenol. En casos extremadamente graves, puede considerarse el uso temporal de un marcapasos eléctrico.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes de ivabradina son fenómenos visuales (fosfenos) y bradicardia, que son dependientes de la dosis y están relacionados con su mecanismo farmacológico de acción. Durante el tratamiento con este medicamento pueden presentarse las reacciones adversas indicadas a continuación, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Sistema de órganos	Frecuencia	Término
Desde el punto de vista del sistema sanguíneo y del sistema linfático	No frecuente	Eosinofilia
Desde el punto de vista del metabolismo y trastornos nutricionales	No frecuente	Aumento del nivel de ácido úrico en plasma sanguíneo
Trastornos neurológicos	Frecuente	Dolor de cabeza, generalmente durante los primeros meses de tratamiento; vértigo, probablemente relacionado con bradicardia
	No frecuente*	Pérdida de conciencia, probablemente relacionada con bradicardia
Desde el punto de vista de los órganos de la vista	Muy frecuente	Fenómenos visuales (fosfenos)
	Frecuente	Visión borrosa
	No frecuente*	Diplopía, alteración de la visión
Desde el punto de vista de los órganos del oído y del laberinto	No frecuente	Vértigo
Trastornos cardíacos	Frecuente	Bradicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado (en ECG: prolongación del intervalo PQ), extrasístoles ventriculares, fibrilación auricular
	No frecuente	Sensación de palpitaciones, extrasístoles ventriculares, palpitaciones
	Muy raro	Bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado, síndrome del seno enfermo
Desde el punto de vista de los vasos sanguíneos	Frecuente	Presión arterial no controlada
	No frecuente*	Hipotensión arterial, probablemente relacionada con bradicardia
Desde el punto de vista del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino	No frecuente	Disnea
Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal	No frecuente	Náuseas, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal
Desde el punto de vista de la piel y tejido celular subcutáneo	No frecuente*	Angioedema, erupción cutánea
	Raro*	Eritema, prurito, urticaria
Desde el punto de vista del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo	No frecuente	Crisis musculares
Trastornos generales	No frecuente*	Astenia, probablemente relacionada con bradicardia; fatiga, probablemente relacionada con bradicardia
	Raro	Malestar general, probablemente relacionado con bradicardia
Estudios	No frecuente	Aumento del nivel de creatinina en plasma sanguíneo, prolongación del intervalo PQ en ECG

* Frecuencia de manifestaciones de reacciones adversas calculada según datos de notificaciones espontáneas.

Descripción de algunas reacciones adversas.

Fenómenos visuales (fosfenos) se observaron en el 14,5 % de los pacientes, presentándose como un aumento temporal del brillo en un área limitada del campo visual. Habitualmente, su aparición está provocada por un cambio repentino en la intensidad de la luz. Los fosfenos también se describen como halos, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos y caleidoscópicos), destellos luminosos de colores brillantes o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los primeros fosfenos generalmente ocurren durante los primeros 2 meses de tratamiento, tras lo cual pueden repetirse posteriormente. En general, los fosfenos notificados fueron de grado leve a moderado. Todos los fosfenos desaparecieron durante o después de la finalización del tratamiento, y en la mayoría de los casos (77,5 %) desaparecieron durante la terapia. Menos del 1 % de los pacientes requirieron cambios en sus actividades habituales o la interrupción del tratamiento debido a la aparición de fosfenos.

La bradicardia se observó en el 3,3 % de los pacientes, especialmente durante los primeros 2-3 meses desde el inicio del tratamiento. El 0,5 % de los pacientes presentaron una forma grave de bradicardia con una frecuencia cardíaca de 40 latidos por minuto o menos.

En un estudio, la fibrilación auricular se observó en el 5,3 % de los pacientes que tomaban ivabradina, en comparación con el 3,8 % de los pacientes del grupo placebo. Un análisis combinado de los resultados de todos los estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de Fases II y III, con una duración mínima de 3 meses y que incluyeron a más de 40000 pacientes, demostró que la frecuencia de aparición de fibrilación auricular fue del 4,86 % en pacientes que tomaban ivabradina, en comparación con el 4,08 % en los pacientes del grupo placebo, lo que corresponde a un riesgo relativo de 1,26, con un intervalo de confianza del 95 % de 1,15–1,39.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier caso de efectos adversos sospechosos a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos en blíster, 2 blísteres en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Baфna Pharmaceuticals Ltd., India / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India / 147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India.

Titular del registro. SCAN BIOTECH LTD, India / SCAN BIOTECH LTD, India.

Dirección del titular del registro.

E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) India / E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) India.