Ivab-7,5®

ISTRUZIONI PER L'USO DI Ivab-7,5® (IVAB-7,5)

Composizione:

Principio attivo: ivabradina;

Ogni compressa rivestita con film contiene cloridrato di ivabradina equivalente a 7,5 mg di ivabradina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; maltodestrina; amido di mais; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, glicerina, ossido di ferro rosso (E 172), stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di colore rosa-rossiccio, di forma allungata, biconvesse, rivestite con film, con una linea di incisione su tre lati e superficie liscia su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti cardiologici. Codice ATC C01E B17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'ivabradina è un agente cardiologico che rappresenta una nuova classe farmacoterapeutica. L'ivabradina agisce esclusivamente sulla frequenza cardiaca riducendola selettivamente tramite l'inibizione specifica e selettiva dei canali f del nodo senoatriale, controllando la depolarizzazione diastolica spontanea del nodo seno e riducendo così la frequenza cardiaca. A livello cardiaco, l'ivabradina agisce esclusivamente sul nodo seno e non influenza la conduzione intra-atriale, atrioventricolare e intraventricolare, la contrattilità miocardica né la ripolarizzazione ventricolare.

L'ivabradina può inoltre interagire con i canali h della retina, strutturalmente simili ai canali f del nodo seno cardiaco. Questo meccanismo spiega il temporaneo disturbo della percezione visiva dovuto alla ridotta risposta della retina a stimoli luminosi intensi. In presenza di fattori scatenanti (cambi improvvisi di illuminazione), l'inibizione parziale dei canali h da parte dell'ivabradina può causare fotopsie, che possono insorgere improvvisamente nei pazienti. Le fotopsie sono un aumento temporaneo della luminosità in una zona limitata del campo visivo.

La principale proprietà farmacodinamica dell'ivabradina è la riduzione selettiva e dose-dipendente della frequenza cardiaca (FC). L'analisi della riduzione della FC con l'ivabradina alle dosi fino a 20 mg due volte al giorno ha mostrato una tendenza all'effetto plateau, riducendo il rischio di bradicardia grave (< 40 bpm). Con le dosi terapeutiche raccomandate (5–7,5 mg due volte al giorno), la FC si riduce di circa 10 bpm a riposo e sotto sforzo. Ciò riduce il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno del miocardio. L'ivabradina non influenza la conduzione intracardiaca, la contrattilità miocardica (nessun effetto inotropo negativo) né la ripolarizzazione ventricolare:

• secondo studi elettrofisiologici, l'ivabradina non ha effetti sulla conduzione atrioventricolare o intraventricolare né sull'intervallo QT corretto;
• nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro 30–45 %), l'ivabradina non ha mostrato alcun effetto negativo sulla frazione di eiezione.

L'ivabradina alla dose di 5 mg due volte al giorno ha dimostrato efficacia nei test di sforzo già dopo 3–4 settimane di trattamento. Inoltre, è stata osservata un'ulteriore vantaggio con l'aumento della dose a 7,5 mg due volte al giorno rispetto all'atenololo: la durata del test di sforzo è aumentata di 1 minuto dopo un mese di trattamento con ivabradina 5 mg due volte al giorno; dopo 3 mesi dall'aumento della dose a 7,5 mg due volte al giorno si è osservato un ulteriore incremento della durata dello sforzo di quasi 25 secondi. Le proprietà antianginose e antiischemiche dell'ivabradina sono state confermate anche nei pazienti di età superiore a 65 anni. L'efficacia dell'ivabradina alla dose di 5–7,5 mg due volte al giorno è costante nei test di sforzo (durata totale dello sforzo, tempo all'insorgenza di angina limitante, tempo all'insorgenza dell'angina, tempo alla depressione del segmento ST di 1 mm) ed è associata a una riduzione del numero di episodi anginosi di circa il 70%. Lo schema di somministrazione due volte al giorno garantisce un'azione efficace stabile per 24 ore.

Quando somministrata in associazione ad atenololo 50 mg una volta al giorno, l'ivabradina mostra un'efficacia addizionale in tutti i parametri dei test di sforzo nel periodo interdose (12 ore dopo l'assunzione della compressa).

L'ivabradina mantiene pienamente la propria efficacia per tutta la durata del trattamento (3–4 mesi). Non sono stati osservati segni di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) né effetto rebound dopo sospensione improvvisa del farmaco. L'efficacia antianginosa e antiischemica dell'ivabradina è correlata alla riduzione dose-dipendente della FC e alla significativa riduzione del doppio prodotto (DP), a riposo e sotto sforzo (DP è un parametro che riflette il fabbisogno miocardico di ossigeno; DP = FC × pressione arteriosa sistolica). L'effetto dell'ivabradina sulla pressione arteriosa e sulla resistenza vascolare periferica è minimo e clinicamente non rilevante.

L'ivabradina non influisce sul metabolismo di glucidi e lipidi con un uso prolungato (fino a 1 anno).

Nei pazienti con diabete mellito è stata confermata l'efficacia antiischemica e antianginosa nonché la sicurezza dell'ivabradina.

Studi oftalmologici specifici sulla funzione del sistema dei bastoncelli e dei coni, nonché sui percorsi visivi ascendenti mediante elettroretinogramma, analisi dei campi visivi statici e cinetici, visione dei colori e acuità visiva, in pazienti trattati con ivabradina per angina cronica stabile per 3 anni, hanno escluso tossicità retinica.

Uso in pediatria

Nell'uso di ivabradina in bambini di età compresa tra 6 e 12 mesi con dose iniziale di 0,02 mg/kg due volte al giorno, tra 1 e 3 anni e tra 3 e 18 anni con peso corporeo inferiore a 40 kg con dose iniziale di 0,05 mg/kg due volte al giorno, e tra 3 e 18 anni con peso corporeo ≥ 40 kg con dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno, la dose successiva è stata aggiustata in base alla risposta terapeutica fino alle dosi massime di 0,2 mg/kg due volte al giorno, 0,3 mg/kg due volte al giorno e 15 mg due volte al giorno rispettivamente. Il medicinale è stato somministrato in forma orale liquida o in compresse, con assenza di differenze farmacocinetiche tra le due forme, dimostrata in uno studio su volontari sani adulti. Una riduzione del ritmo cardiaco del 20% senza bradicardia durante il periodo di titolazione tra la 2ª e l'8ª settimana è stata raggiunta nel 69,9% dei pazienti. Le dosi medie che garantiscono una riduzione della FC del 20% sono state di 0,13±0,04 mg/kg due volte al giorno, 0,10±0,04 mg/kg due volte al giorno e 4,1±2,2 mg due volte al giorno rispettivamente nei gruppi d'età 1–3 anni, 3–18 anni con peso < 40 kg e 3–18 anni con peso ≥ 40 kg. È stato inoltre osservato un aumento della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (dal 31,8% al 45,3%) e un miglioramento secondo la classificazione della New York Heart Association nel 37,7% dei pazienti. Tuttavia, questi miglioramenti non sono statisticamente significativi. Il profilo di sicurezza nei bambini è simile a quello negli adulti con insufficienza cardiaca cronica.

L'effetto a lungo termine dell'ivabradina sulla crescita, lo sviluppo puberale e generale, nonché l'efficacia a lungo termine nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare nei bambini non sono stati studiati.

L’Agenzia europea per i medicinali ha esonerato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso di ivabradina per il trattamento dell’angina in tutti i sottogruppi pediatrici.

L’Agenzia europea per i medicinali ha esonerato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso di ivabradina per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica nei bambini di età compresa tra 0 e 6 mesi.

Farmacocinetica.

In condizioni fisiologiche, l'ivabradina viene rapidamente liberata dalle compresse ed è facilmente solubile in acqua (> 10 mg/ml). L'ivabradina è l'enantiomero S, che in vivo non mostra biotrasformazione. Il principale metabolita attivo dell'ivabradina nell'uomo è il suo derivato N-desmetilato.

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, l'ivabradina viene rapidamente ed quasi completamente assorbita. A digiuno, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta dell'ivabradina è di circa il 40%, a causa dell'effetto di primo passaggio intestinale ed epatico.

L'assunzione del farmaco con il cibo rallenta l'assorbimento di circa 1 ora e aumenta la concentrazione plasmatica del 20–30%. Per evitare fluttuazioni intra-individuali della concentrazione plasmatica di ivabradina, si raccomanda di assumere il farmaco durante i pasti.

Distribuzione. Circa il 70% dell'ivabradina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione alla concentrazione di equilibrio è di circa 100 litri. Con l'uso cronico della dose iniziale raccomandata di 5 mg due volte al giorno, la concentrazione massima nel plasma è di circa 22 ng/ml (CV = 29%). La concentrazione media plasmatica allo stato stazionario è di 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotrasformazione. L'ivabradina è ampiamente metabolizzata nel fegato e nell'intestino attraverso ossidazione mediata esclusivamente dal sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Il principale metabolita attivo dell'ivabradina è il suo derivato N-desmetilato (S 18982), con un'esposizione pari a circa il 40% di quella dell'ivabradina cloridrato. Il principale metabolita attivo viene a sua volta metabolizzato dal sistema dei citocromi CYP3A4.

L'ivabradina ha una bassa affinità chimica per CYP3A4 e non stimola né inibisce clinicamente in modo significativo questo enzima; pertanto, non altera in modo significativo il metabolismo o la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4. Al contrario, potenti inibitori e induttori del CYP3A4 possono influenzare in modo significativo la concentrazione plasmatica dell'ivabradina.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento plasmatico dell'ivabradina e del suo metabolita principale è rispettivamente di 2 ore (70-75% dell'area sotto la curva farmacocinetica) e 11 ore. Il clearance totale è di circa 400 ml/min, di cui renale circa 70 ml/min. L'eliminazione dei metaboliti avviene con velocità simile attraverso feci e urine. Circa il 4% della sostanza attiva viene escreta invariata nelle urine.

Linearità/non linearità. La cinetica dell'ivabradina è lineare nell'intervallo di dosi orali da 0,5 a 24 mg.

Popolazioni speciali

Età avanzata. Non sono state osservate differenze farmacocinetiche (AUC e Cmax) tra pazienti anziani (≥ 65 anni) o molto anziani (≥ 75 anni) e il gruppo generale di pazienti.

Insufficienza renale. L'effetto dell'insufficienza renale (clearance della creatinina 15–60 ml/min) sulla cinetica dell'ivabradina è minimo, data la piccola quota di clearance renale (circa il 20%) rispetto al clearance totale dell'ivabradina e del suo metabolita principale S 18982.

Insufficienza epatica: nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh inferiore a 7) l'AUC dell'ivabradina libera e del suo metabolita principale è circa il 20% superiore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Non ci sono dati sufficienti per trarre conclusioni definitive sui pazienti con insufficienza epatica moderata. Non sono disponibili dati sull'uso del farmaco in pazienti con grave insufficienza epatica.

Bambini: il profilo farmacocinetico dell'ivabradina, quando somministrata secondo uno schema di dosaggio aggiustato per età e peso corporeo, in bambini di età compresa tra 6 mesi e 18 anni con insufficienza cardiaca cronica, è analogo a quello negli adulti.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD).

L'analisi del rapporto PK/PD ha mostrato una relazione lineare tra la riduzione della FC e l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di ivabradina e S 18982 alle dosi da 15 a 20 mg due volte al giorno. Con dosi superiori, la riduzione della frequenza cardiaca perde la proporzionalità con le concentrazioni plasmatiche di ivabradina e tende a un effetto plateau. Un'elevata esposizione all'ivabradina in seguito all'assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può causare una riduzione eccessiva della frequenza cardiaca, sebbene il rischio sia ridotto con inibitori moderati del CYP3A4.

La relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica dell'ivabradina nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 18 anni è analoga al rapporto PK/PD negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile.

Ivab-7,5® è indicato per il trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile negli adulti con cardiopatia ischemica, ritmo sinusale normale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm. Il farmaco deve essere somministrato:

• ai pazienti con controindicazioni o limitazioni all'uso di beta-bloccanti;
• in associazione ai beta-bloccanti nei pazienti la cui condizione non è adeguatamente controllata con la dose ottimale di beta-bloccanti.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica.

Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (morte cardiovascolare o ospedalizzazione per peggioramento dell'insufficienza cardiaca) negli adulti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica, ritmo sinusale e frequenza cardiaca ≥ 70 bpm.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.
• Frequenza cardiaca a riposo < 70 bpm prima dell'inizio del trattamento.
• Shock cardiogeno.
• Infarto miocardico acuto.
• Ipotensione arteriosa grave (pressione arteriosa < 90/50 mmHg).
• Insufficienza epatica grave.
• Sindrome da bradicardia sinusale.
• Blocco seno-atriale.
• Insufficienza cardiaca instabile o acuta.
• Presenza di pacemaker artificiale nel paziente (la frequenza cardiaca è controllata esclusivamente dal pacemaker).
• Angina instabile.
• Blocco atrioventricolare di III grado.
• Combinazione con inibitori forti del CYP3A4: agenti antifungini derivati dall'azolo (ketoconazolo e itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone.
• Somministrazione concomitante con verapamil o diltiazem, appartenenti agli inibitori moderati del CYP3A4 con proprietà di riduzione della frequenza cardiaca (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Gravidanza, allattamento e periodo fertile nelle donne che non adottano adeguate misure contraccettive (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Combinazioni non raccomandate

Medicinali che prolungano l'intervallo QT

• Cardiovascolari: chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, amiodarone, ibutilide.
• Non cardiovascolari: pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina per via endovenosa.

È necessario evitare la somministrazione concomitante di ivabradina con medicinali cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano l'intervallo QT, poiché la riduzione della frequenza cardiaca può accentuare il prolungamento dell'intervallo QT. Se la terapia combinata è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca durante il trattamento.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Diuretici (tiazidici e dell'ansa). L'ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie. L'ivabradina può indurre bradicardia, la cui associazione con ipokaliemia può provocare aritmie gravi, specialmente nei pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT, congenita o indotta da farmaci.

Interazioni farmacocinetiche.

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

L'ivabradina è metabolizzata esclusivamente dal citocromo CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo enzima. Studi hanno dimostrato che l'ivabradina non influenza il metabolismo né le concentrazioni plasmatiche di altri substrati del CYP3A4 (inibitori deboli, moderati e forti). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono interagire con l'ivabradina, con effetti clinicamente rilevanti sul suo metabolismo e farmacocinetica. Studi sull'interazione tra farmaci hanno confermato che gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di ivabradina, mentre gli induttori del CYP3A4 la riducono. L'aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina può aumentare il rischio di bradicardia eccessiva.

Combinazioni controindicate.

È controindicata la somministrazione concomitante di ivabradina con inibitori forti del CYP3A4 come agenti antifungini derivati dall'azolo (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per uso orale, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone. Tali inibitori forti del CYP3A4, come il ketoconazolo (200 mg/giorno) e la josamicina (1 g due volte al giorno), aumentano la concentrazione media plasmatica di ivabradina da 7 a 8 volte.

Inibitori moderati del CYP3A4: l'associazione di ivabradina con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come diltiazem o verapamil, determina un aumento dell'esposizione all'ivabradina (da 2 a 3 volte l'AUC) e una riduzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. La somministrazione concomitante di ivabradina con questi farmaci è controindicata.

Combinazioni non raccomandate

Succo di pompelmo. La somministrazione concomitante con succo di pompelmo aumenta l'esposizione all'ivabradina di due volte. Pertanto, il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con ivabradina deve essere limitato.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio fluconazolo): la somministrazione concomitante di ivabradina con altri inibitori moderati del CYP3A4 può essere considerata se la dose iniziale è di 2,5 mg due volte al giorno e la frequenza cardiaca non è inferiore a 70 bpm. È necessario monitorare la frequenza cardiaca.

Induttori del CYP3A4, come rifampicina, barbiturici, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). La somministrazione concomitante di questi farmaci con ivabradina può ridurre la concentrazione ed efficacia dell'ivabradina, rendendo necessaria una possibile correzione della dose. Con l'assunzione concomitante di ivabradina 10 mg due volte al giorno e erba di San Giovanni, la concentrazione di ivabradina si riduce della metà. L'uso di erba di San Giovanni durante il trattamento con ivabradina deve essere evitato.

Altre combinazioni. I seguenti farmaci non esercitano un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica e farmacodinamica dell'ivabradina: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (simvastatina), bloccanti dei canali del calcio di tipo diidropiridinico (amlodipina, lacidipina), digossina e warfarin. Inoltre, l'ivabradina non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della simvastatina, amlodipina e lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica della digossina e warfarin, né sulla farmacodinamica dell'acido acetilsalicilico. L'uso concomitante di ivabradina con i seguenti farmaci nel consueto regime terapeutico è sicuro: inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti dell'angiotensina II, diuretici, agenti anti-mineralcorticoidi, nitrati a breve e lunga durata, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, acido acetilsalicilico e altri agenti antiaggreganti.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari.

Inadeguato effetto benefico sui risultati clinici della malattia nei pazienti con angina cronica stabile sintomatica. Ivabradina è indicata solo per il trattamento sintomatico dell'angina cronica stabile, poiché la terapia con ivabradina non ha dimostrato un effetto benefico sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (come infarto del miocardio o eventi cardiovascolari con esito fatale) (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Misurazione della frequenza cardiaca (FC). Considerando la possibile variabilità significativa della FC, nella determinazione della FC a riposo prima dell'inizio del trattamento e in caso di necessità di titolazione della dose nei pazienti che assumono ivabradina, si raccomandano misurazioni seriali della FC, ECG o monitoraggio ambulatoriale continuo. Ciò vale anche per i pazienti con FC bassa, specialmente se la FC scende < 50 bpm, o dopo una riduzione della dose (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Aritmie. Ivabradina non deve essere utilizzata per la prevenzione e il trattamento delle aritmie. Se durante la terapia con ivabradina insorge una tachiaritmia (ventricolare o sopraventricolare) nel paziente, l'assunzione di ivabradina non è più appropriata. Per questo motivo, ivabradina non è raccomandata nei pazienti con fibrillazione atriale e altre forme di aritmie che influenzano la funzione del nodo del seno.

Nei pazienti che assumono ivabradina aumenta il rischio di sviluppare fibrillazione atriale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La fibrillazione atriale si verifica più frequentemente nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone o antiaritmici di classe I ad alto potere. Durante il trattamento con ivabradina si raccomanda un monitoraggio clinico regolare dello stato dei pazienti al fine di diagnosticare tempestivamente lo sviluppo di aritmia fibrillante (parossistica o persistente), con monitoraggio ECG se clinicamente indicato (peggioramento dei sintomi anginosi, palpitazioni, polso irregolare). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della fibrillazione atriale e istruiti a informare il proprio medico in caso di comparsa di tali sintomi. Se durante il trattamento insorge fibrillazione atriale, si deve attentamente valutare l'opportunità di continuare la terapia con ivabradina, considerando il rapporto rischio/beneficio.

I pazienti con insufficienza cardiaca cronica (IC), alterazioni della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistro, blocco di branca destro del fascio di His) e desincronia ventricolare devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con blocco atrioventricolare di secondo grado non devono assumere ivabradina.

Pazienti con bradicardia. Ivabradina non deve essere somministrata a pazienti la cui frequenza cardiaca a riposo prima dell'inizio del trattamento sia < 70 bpm (vedere sezione «Controindicazioni»).

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca a riposo scende al di sotto di 50 bpm o il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere gradualmente ridotta o la somministrazione del farmaco deve essere interrotta se la FC rimane < 50 bpm o se i sintomi di bradicardia persistono.

Insufficienza cardiaca cronica. Nella decisione di iniziare la terapia con ivabradina nell'insufficienza cardiaca, si deve valutare lo stato del paziente. Il trattamento è possibile solo se l'insufficienza cardiaca è stabile. Ivabradina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale IV (secondo la classificazione NYHA) a causa della limitata disponibilità di dati in questa popolazione.

Ictus. Ivabradina non è raccomandata nei pazienti subito dopo un ictus, poiché studi su questo gruppo di pazienti non sono stati condotti.

Funzione visiva. Ivabradina influenza la funzione della retina oculare. L'effetto tossico dell'uso prolungato di ivabradina sulla retina oculare non è stato stabilito (vedere sezione «Farmacodinamica»). In caso di insorgenza di qualsiasi disturbo imprevisto della funzione visiva, il trattamento deve essere interrotto. Ivabradina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con retinite pigmentosa.

Uso con bloccanti dei canali del calcio. L'uso concomitante di ivabradina con bloccanti dei canali del calcio che riducono la frequenza cardiaca, come verapamil o diltiazem, non è raccomandato. La sicurezza dell'uso concomitante di ivabradina con nitrati e con bloccanti dei canali del calcio di tipo diidropiridinico, come amlodipina, non è stata valutata. Non è stato dimostrato un potenziamento dell'efficacia di ivabradina in associazione con i bloccanti dei canali del calcio di tipo diidropiridinico.

Misure precauzionali nell'impiego.

Pazienti con ipotensione arteriosa. I dati sull'uso nei pazienti con ipotensione da lieve a moderata sono limitati. Pertanto, il farmaco deve essere usato con cautela in questi pazienti. Ivabradina è controindicata nei pazienti con ipotensione grave (pressione arteriosa < 90/50 mmHg).

Fibrillazione atriale. Cardiopatie aritmiche. Il rischio di sviluppare bradicardia (eccessiva) durante il ripristino del ritmo sinusale fisiologico in seguito a cardioversione farmacologica sotto trattamento con ivabradina non è stato dimostrato. Tuttavia, in assenza di dati sufficienti, la cardioversione non di emergenza con corrente continua deve essere effettuata non prima di 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di ivabradina.

Pazienti con prolungamento congenito dell'intervallo QT o che assumono farmaci che prolungano l'intervallo QT, devono evitare l'uso di ivabradina. Se necessario, nei pazienti sopra indicati, deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio cardiologico. La riduzione della FC indotta da ivabradina può accentuare il prolungamento dell'intervallo QT, associato allo sviluppo di aritmie gravi, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Pazienti con ipertensione arteriosa che richiedono modifiche della terapia. Durante uno studio, nei pazienti che assumevano ivabradina si sono verificati più episodi di aumento della PA (7,1%) rispetto ai pazienti che assumevano placebo (6,1%). Tali episodi si sono verificati più spesso poco dopo modifiche della terapia per ipertensione arteriosa, sono stati transitori e non hanno influenzato l'effetto terapeutico di ivabradina. In caso di modifiche della terapia nei pazienti con IC durante l'uso di ivabradina, la PA deve essere controllata a intervalli regolari (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con galattosemia congenita, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Durante il trattamento, le donne in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive.

Gravidanza. I dati sull'uso di ivabradina in donne in gravidanza sono insufficienti o assenti. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Gli studi hanno rivelato effetti embriotossici e teratogeni. Il rischio probabile per l'uomo non è stato stabilito. Pertanto, ivabradina è controindicata durante la gravidanza.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che ivabradina passa nel latte materno. Pertanto, il medicinale è controindicato nelle donne durante l'allattamento. Le donne che necessitano di trattamento con ivabradina devono interrompere l'allattamento e scegliere un altro metodo di alimentazione del bambino.

Fecondità. Negli studi su ratto non è stato osservato alcun effetto di ivabradina sulla fertilità di maschi e femmine.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

È stato dimostrato che ivabradina non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di alterazione della capacità di guida dovuta a sintomi visivi. L'uso di ivabradina può causare fenomeni visivi temporanei, prevalentemente sotto forma di fosfeni, che si manifestano generalmente in seguito a un improvviso cambiamento dell'intensità della luce. Ciò deve essere tenuto in considerazione nella guida, specialmente di notte, e nell'uso di altri macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per uso orale.

Da somministrare a pazienti adulti.

Assumere due volte al giorno: al mattino e alla sera durante i pasti.

La compressa di Ivab-7,5® non deve essere frazionata.

Trattamento sintomatico della cardiopatia anginosa cronica stabile.

La decisione di iniziare il trattamento o di effettuare la titolazione della dose deve essere presa sulla base dei risultati di misurazioni seriali della frequenza cardiaca (FC), dell’ECG o del monitoraggio ambulatoriale continuo.

Nei pazienti di età inferiore a 75 anni, la dose iniziale di ivabradina non deve superare 5 mg* due volte al giorno. Se nei pazienti che assumono ivabradina a una dose di 2,5* o 5 mg* due volte al giorno i sintomi di angina stabile persistono dopo 3-4 settimane di trattamento, la dose di ivabradina può essere aumentata alla dose successiva, a condizione che la dose iniziale sia stata ben tollerata e che la frequenza cardiaca a riposo rimanga > 60 battiti/min. La dose di mantenimento non deve superare 7,5 mg due volte al giorno.

In assenza di miglioramento dei sintomi anginosi entro 3 mesi dall’inizio del trattamento, l’assunzione di ivabradina deve essere interrotta.

Inoltre, si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia qualora la risposta al trattamento sintomatico sia scarsa e non si osservi una riduzione clinicamente significativa della frequenza cardiaca a riposo entro 3 mesi di trattamento.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende < 50 battiti/min a riposo o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa), la dose deve essere ridotta gradualmente, prevedendo anche l’uso della dose più bassa (2,5 mg* due volte al giorno). Dopo la riduzione della dose si deve monitorare la frequenza cardiaca (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono nonostante la riduzione della dose.

Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.

Il trattamento deve essere avviato esclusivamente in pazienti con insufficienza cardiaca stabile e sotto prescrizione di un medico esperto nella gestione dell’insufficienza cardiaca cronica.

La dose iniziale raccomandata di ivabradina è di 5 mg* due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 7,5 mg due volte al giorno se, durante il trattamento con ivabradina, la frequenza cardiaca a riposo rimane > 60 battiti/min; oppure la dose deve essere ridotta a 2,5 mg* due volte al giorno se la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min a riposo o se il paziente manifesta sintomi dovuti a bradicardia (capogiri, debolezza, ipotensione arteriosa). Se la frequenza cardiaca si trova nell’intervallo 50-60 battiti/min, la dose di ivabradina di 5 mg* due volte al giorno deve rimanere invariata.

Se durante il trattamento la frequenza cardiaca scende < 50 battiti/min a riposo o se il paziente manifesta sintomi di bradicardia, in caso di somministrazione di ivabradina a dosi di 7,5 mg o 5 mg* due volte al giorno, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose inferiore successiva. Se la frequenza cardiaca rimane costantemente > 60 battiti/min a riposo, nei pazienti che assumono ivabradina a 2,5 mg* o 5 mg* due volte al giorno, la dose deve essere aumentata gradualmente alla dose superiore successiva.

Il trattamento deve essere interrotto se durante la terapia la frequenza cardiaca rimane < 50 battiti/min o se i sintomi di bradicardia persistono (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il trattamento deve iniziare con una dose iniziale più bassa (2,5 mg* due volte al giorno). Se necessario, per ulteriormente ridurre la frequenza cardiaca, la dose può essere aumentata gradualmente.

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina > 15 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. A causa della mancanza di dati sufficienti, ivabradina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non richiedono alcuna correzione della dose. Ivabradina deve essere prescritta con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Ivabradina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave a causa dell’assenza di studi clinici in questa popolazione e del possibile aumento significativo della concentrazione plasmatica del farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

* - utilizzare il medicinale ivabradina alla dose corrispondente.

Popolazione pediatrica.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia di ivabradina nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica.

I dati disponibili sono descritti nelle sezioni «Farmacocinetica» e «Farmacodinamica», ma non sono sufficienti per formulare raccomandazioni sull’uso del medicinale.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio può causare bradicardia grave e prolungata.

Forme gravi di bradicardia richiedono un trattamento sintomatico in strutture specializzate. In caso di bradicardia con alterazioni emodinamiche, si raccomanda l’uso di farmaci beta-stimolanti per via endovenosa, come l’isoprenalina. In casi estremamente gravi, si può prendere in considerazione l’uso temporaneo di un pacemaker cardiaco.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni dell'ivabradina sono fenomeni visivi (fosfeni) e bradicardia, che sono dipendenti dalla dose e determinati dal suo meccanismo d'azione farmacologico. Durante il trattamento con il medicinale possono manifestarsi le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

* Frequenza delle reazioni avverse calcolata in base ai dati delle segnalazioni spontanee.

Descrizione di alcune reazioni avverse.

Fenomeni visivi (fosfeni) sono stati osservati nel 14,5% dei pazienti come temporaneo aumento della luminosità in una zona limitata del campo visivo. Generalmente, la loro comparsa è determinata da un improvviso cambiamento nell'intensità della luce. I fosfeni sono descritti anche come aloni, decomposizione dell'immagine (effetto stroboscopico e caleidoscopico), lampi luminosi colorati o immagini multiple (persistenza retinica). I primi fosfeni si verificano generalmente nei primi 2 mesi di trattamento, dopo di che possono ripresentarsi in seguito. Nel complesso, i fosfeni sono stati riportati di intensità da lieve a moderata. Tutti i fosfeni sono scomparsi durante o dopo la fine del trattamento, nella maggior parte dei casi (77,5%) durante la terapia. Meno dell'1% dei pazienti ha richiesto modifiche alle attività quotidiane o l'interruzione del trattamento a causa dei fosfeni.

La bradicardia è stata osservata nel 3,3% dei pazienti, in particolare nei primi 2-3 mesi dall'inizio del trattamento. Lo 0,5% dei pazienti ha manifestato una forma grave di bradicardia con frequenza cardiaca ≤ 40 bpm.

Nello studio, la fibrillazione atriale è stata osservata nel 5,3% dei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 3,8% del gruppo placebo. Un'analisi combinata di tutti gli studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di Fase II e III, della durata di almeno 3 mesi e con la partecipazione di oltre 40000 pazienti, ha dimostrato che l'incidenza di fibrillazione atriale era del 4,86% nei pazienti trattati con ivabradina, rispetto al 4,08% nel gruppo placebo, corrispondente a un rischio relativo di 1,26 (intervallo di confidenza al 95%: 1,15–1,39).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari sono tenuti a segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 2 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Baфna Pharmaceuticals Ltd., India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India.

Titolo della richiesta. SCAN BIOTECH LTD, India.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione.

E-4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal, (M.P.) India.