Ивафаст

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ИВАФАСТ IVAFAST

Состав:

действующее вещество: ивабрадин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 7,5 мг ивабрадина (в виде ивабрадина гидрохлорида);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка таблетки:

таблетки по 5 мг: Opadry White 03G580014 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 6000, глицерин, магния стеарат);

таблетки по 7,5 мг: Opadry Tan 03G570019 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 6000, глицерин, оксид железа желтый (E 172), оксид железа черный (E 172), оксид железа красный (E 172), магния стеарат).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Ивафаст, таблетки 5 мг:

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с делительной риской с обеих сторон, с тиснением «V» с одной стороны и «9», «1», разделёнными риской, — с другой стороны.

Ивафаст, таблетки 7,5 мг:

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, жёлто-коричневого цвета, с тиснением «V» с одной стороны и «92» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Код ATX С01Е B17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ивабрадин — это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-тока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-током сетчатки глаза, которые структурно схожи с If-током синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временных нарушений световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При возникновении провоцирующих факторов (внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином Ih-тока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является избирательное, дозозависимое снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг 2 раза в сутки показал тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой брадикардии < 40 уд./мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг 2 раза в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это снижает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корригированный интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] 30–45 %) ивабрадин не оказывал никакого отрицательного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность

Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина было подтверждено в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований (в трёх — по сравнению с плацебо и по одному — с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, из которых 2617 получали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки продемонстрировал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в течение 3–4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг 2 раза в сутки были подтверждены в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг 2 раза в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до появления ограничивающей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась снижением количества приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, назначенный дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в сутки, показал дополнительную эффективность по всем показателям тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после приема).

Исследования продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3–4 месяцев лечения. В ходе этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или синдрома отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была связана с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ДП), отражающего потребность миокарда в кислороде, в покое и при физической нагрузке (ДП = ЧСС × систолическое артериальное давление [САД]). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и периферическое сосудистое сопротивление было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило стойкий эффект ивабрадина в отношении снижения ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

У пациентов с сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В крупномасштабном исследовании BEAUTIFUL, изучавшем заболеваемость и смертность с участием 10917 лиц с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали β-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) была общая частота случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо как в общей популяции (относительный риск [ОР] 1,00; p = 0,94), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥ 70 уд./мин (ОР 0,91; p = 0,17). Однако у группы пациентов с ЧСС ≥ 70 уд./мин, принимавших ивабрадин, частота госпитализаций вследствие летального и нелетального ИМ снизилась на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов — на 30 % (p = 0,016).

Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n = 1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24 % в группе ивабрадина (p = 0,05). Это преимущество было обусловлено в основном значительным снижением частоты госпитализаций вследствие ИМ (42 %; p = 0,021). Снижение частоты госпитализаций вследствие летального и нелетального ИМ было ещё более выраженным (73 %; p = 0,002) у пациентов с ограничивающей стенокардией и ЧСС ≥ 70 уд./мин.

В крупномасштабном исследовании SIGNIFY, изучавшем заболеваемость и смертность с участием 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40 %), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании использовалась терапевтическая схема с более высокой дозировкой, чем утверждённая (начальная доза — 7,5 мг 2 раза в сутки [5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте от 75 лет] и титрация дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, включающая общую частоту случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило различий по частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо (ОР 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9 % пациентов группы ивабрадина (2,1 % в группе плацебо). В ходе исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в заранее определённой подгруппе пациентов со стенокардией II класса и выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (3,4 % случаев в год против 2,9 %, ОР 1,18; р = 0,018), однако в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта выявлено не было (n = 14 286) (ОР 1,11; р = 0,110).

Применение в исследовании дозы, превышающей утверждённую, частично объясняет полученные результаты.

SHIFT — многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование заболеваемости и смертности, включавшее 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %). В исследовании участвовали пациенты с систолической ХСН II–IV функциональных классов (по классификации ХСН Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) продолжительностью ≥ 4 недель и ЧСС ≥ 70 уд./мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89 %), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. Медиана наблюдения — 22,9 месяца. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд./мин по сравнению с исходным значением 80 уд./мин. Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд./мин через 28 дней приема, 9,1 уд./мин — через 12 месяцев приема и 8,3 уд./мин — через 24 месяца приема.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализация вследствие ухудшения ХСН) на 18 % (ОР 0,82, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,75–0,90; p < 0,0001). Абсолютное снижение ОР составило 4,2 %. Эффект от лечения ивабрадином был очевиден уже в первые 3 месяца терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками ХСН, госпитализациями вследствие ухудшения ХСН (абсолютное снижение ОР — 4,7 %) и смертями от ХСН (абсолютное снижение ОР — 1,1 %).

Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, её компоненты и вторичные конечные точки

Снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии ХС и наличия сопутствующих заболеваний (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд./мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24 % (ОШ 0,76, 95 % ДИ 0,68–0,85; p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть от любой причины (ОШ 0,83, 95 % ДИ 0,72–0,96; p < 0,0109) и смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (ОШ 0,83, 95 % ДИ 0,71–0,97; p < 0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствовал таковому в общей популяции.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (ОШ 0,85, 95 % ДИ 0,76–0,94). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд./мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку (ОШ 0,97, 95 % ДИ 0,74–1,28) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию вследствие ухудшения ХС (ОШ 0,79, 95 % ДИ 0,56–1,10) или смерть от ХС (ОШ 0,69, 95 % ДИ 0,31–1,53).

У 887 (28 %) пациентов группы ивабрадина наблюдалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24 %) пациентами группы плацебо (р = 0,001).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные, полученные при специальных офтальмологических обследованиях, целью которых была документальная фиксация функции систем колбочек и палочек и восходящего зрительного пути (с помощью анализа электроретинограммы, статических и кинетических полей зрения, цветового зрения, остроты зрения), у пациентов, принимавших ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не подтвердили наличия ретинальной токсичности.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo не показал биоконверсии. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный производный.

Абсорбция и биодоступность. После приема внутрь ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через ЖКТ и печень. Прием препарата одновременно с едой замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30 %. Чтобы избежать внутрииндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, рекомендуется принимать препарат во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Около 70 % ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в состоянии стационарного равновесия составляет примерно 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки Cmax в плазме крови составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови в состоянии стационарной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный производный (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации гидрохлорида ивабрадина. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, следовательно, маловероятно, что он будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70–75 % площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения — 11 часов. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин, почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Примерно 4 % активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина в диапазоне доз 0,5–24 мг является линейной.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65–75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров в общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально ввиду небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита была на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость снижения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови при дозах 15–20 мг 2 раза в сутки. При применении более высоких доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к выходу на плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному снижению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин.

Препарат следует назначать:

• взрослым пациентам, которые не переносят или имеют противопоказания к применению β-адреноблокаторов;
• или в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Ивабрадин показан при хронической сердечной недостаточности II–IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у взрослых пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей β-адреноблокаторы, или при непереносимости или противопоказаниях к применению β-адреноблокаторов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• ЧСС в покое < 70 уд./мин до начала лечения.
• Кардиогенный шок.
• Острый инфаркт миокарда.
• Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Синдром слабости синусового узла.
• Синоатриальная блокада.
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
• Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).
• Нестабильная стенокардия.
• АV-блокада III степени.
• Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты — производные азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимися к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающими свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Беременность, период грудного вскармливания и женщины репродуктивного возраста, не использующие надлежащие методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Не рекомендуемые комбинации

Препараты, удлиняющие интервал QT:

• Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.
• Некардиоваскулярные: пимозид, ziprasidone, сертиндол, мефлохвин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенно.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина с кардиоваскулярными и некардиоваскулярными препаратами, удлиняющими интервал QT, поскольку снижение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызывать брадикардию, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать тяжелую аритмию, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется исключительно с участием цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого изофермента. Подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия препаратов подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают её. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты — производные азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг в сутки) и джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуемые комбинации

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина удваивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином можно начинать с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в покое превышает 70 уд./мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Индукторы CYP3A4 — рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего может возникнуть необходимость коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации

Специальные исследования взаимодействия препаратов показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также подтвердили, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Клинические исследования III фазы подтвердили возможность применения ивабрадина в сочетании с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными гипогликемическими средствами, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Особенности применения.

Особые предостережения

Недостаточное благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС. В связи с возможностью существенных колебаний ЧСС при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и при необходимости титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или суточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд./мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмия. Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмии. Если во время терапии ивабрадином у пациента развивается тахиаритмия (желудочковая или наджелудочковая), прием ивабрадина уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, которые одновременно применяют амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический контроль за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, сердцебиение, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу о их появлении. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с AV-блокадой II степени. Ивабрадин не рекомендуется таким пациентам.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд./мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до < 50 уд./мин или пациент испытывает симптомы, являющиеся проявлением брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остаётся < 50 уд./мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применение ивабрадина одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений о риске применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не изучалась (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, что СН является стабильной. Пациентам с ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой популяции.

Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесённого инсульта, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае возникновения любого непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентам с артериальной гипотензией лёгкой и умеренной степени тяжести, таким пациентам следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмия. Нет данных о риске развития тяжёлой брадикардии при восстановлении синусового ритма во время проведения фармакологической кардиоверсии у пациентов, получавших ивабрадин. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проведение DC-кардиоверсии (не являющейся неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приёма ивабрадина.

Пациенты с удлинённым интервалом QT врождённого происхождения или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT. Таким пациентам следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости назначения ивабрадина вышеуказанным пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг. Снижение ЧСС в результате применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с развитием аритмии тяжёлой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт.

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение лечения. В ходе исследования SHIFT у пациентов, принимавших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При внесении изменений в терапию пациентов с ХСН во время применения ивабрадина АД следует контролировать через определённые промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с врождённой непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции.

Беременность. Данные о применении ивабрадина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое влияние ивабрадина на репродуктивную функцию, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.

Период кормления грудью. Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано.

Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ вскармливания ребёнка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияние ивабрадина на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В ходе целенаправленного исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако в пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Ивафаст назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально 2 раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Ивафаст 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетка препарата Ивафаст 7,5 мг не подлежит делению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Решение о начале лечения или проведении титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серии измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного мониторирования.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг 2 раза в сутки, после 3–4 недель лечения сохраняются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остаётся на уровне > 60 уд./мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения приём ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается до < 50 уд./мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, проявляющиеся брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения минимальной дозы 2,5 мг 2 раза в сутки (1/2 таблетки препарата Ивафаст 5 мг 2 раза в сутки). После снижения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Приём препарата следует прекратить, если ЧСС остаётся на уровне < 50 уд./мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на снижение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Лечение должно начинаться только у пациентов со стабильной ХСН по назначению врача, имеющего опыт лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг 2 раза в сутки, если во время лечения ивабрадином ЧСС остаётся на уровне > 60 уд./мин в состоянии покоя; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки препарата Ивафаст 5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС остаётся на уровне < 50 уд./мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд./мин, дозу ивабрадина 5 мг 2 раза в сутки оставляют без изменений.

Если во время лечения ЧСС снижается до < 50 уд./мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 мг или 5 мг 2 раза в сутки необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно > 60 уд./мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг 2 раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остаётся < 50 уд./мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2,5 мг 2 раза в сутки, то есть ½ таблетки препарата Ивафаст 5 мг 2 раза в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Нарушения функции почек. Пациенты с клиренсом креатинина > 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за отсутствия достаточного количества данных ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Нарушения функции печени. Пациенты с печеночной недостаточностью лёгкой степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможного значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у детей (< 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка ивабрадином может привести к тяжёлой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При возникновении брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применение внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В очень тяжёлых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Ивабрадин изучался в ходе клинических исследований с участием около 45 000 человек.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина — зрительные феномены (фосфены) и брадикардия — являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

При применении препарата могут возникать следующие побочные реакции, классифицированные по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: нечасто — повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства: часто — головная боль, обычно в первый месяц лечения; головокружение, вероятно связанное с брадикардией; нечасто* — обморок, вероятно связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения: очень часто — зрительные феномены (фосфены); часто — нечеткость зрения; нечасто* — диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.

Кардиальные нарушения: часто — брадикардия; АV-блокада I степени (на ЭКГ — удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий; нечасто — сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко — АV-блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов: часто — неконтролируемое артериальное давление; нечасто* — артериальная гипотензия, вероятно связанная с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто* — ангионевротический отек; сыпь; редко* — эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы.

Общие расстройства: нечасто* — астения, вероятно связанная с брадикардией; утомляемость, вероятно связанная с брадикардией; редко* — недомогание, вероятно связанное с брадикардией.

Исследования: нечасто — повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QT на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных по данным спонтанных сообщений, рассчитана на основе данных клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости в ограниченной области поля зрения. Обычно их возникновение связано с внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описываются как ореол, разложение изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или множественное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в первые два месяца лечения и могут повторяться позже. В большинстве случаев сообщалось о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены исчезали во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) — в период терапии. Менее чем у 1 % пациентов потребовалось изменение обычной деятельности или отмена лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в первые 2–3 месяца после начала лечения. Тяжелая форма брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд./мин отмечалась у 0,5 % пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску 1,26 (95 % ДИ 1,15–1,39).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного препарата. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Аннора Фарма Прайвіт Лімітед / Annora Pharma Private Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сі. № 261, Аннарам Віледж, Гуммадідала Мандал, Сангаредді Дистрикт, Телангана Стейт - 502313, Індія / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.