Раэном

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Раеном (Raenom®)

Состав:

действующее вещество: ивабрадин (в форме гидробромида ивабрадина);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина 5 мг, что соответствует 5,863 мг гидробромида ивабрадина, или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина 7,5 мг, что соответствует 8,795 мг гидробромида ивабрадина;

вспомогательные вещества: лактоза, маннит (Е 421), мальтодекстрин, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный (Е 551), стеарат магния;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый (Е 1203), тальк (Е 553b), диоксид титана (Е 171), макрогол/PEG 3350 (Е 1521), сополимер метакрилата (1:1), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), гидрокарбонат натрия (Е 500).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг:

светло-оранжевые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CK3» с одной стороны и риской с другой. Размер ~ 8,6 мм × 4,5 мм;

таблетки по 7,5 мг:

светло-оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CK4» с одной стороны, вторая сторона без гравировки. Диаметр ~ 6 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Сердечные средства. Другие сердечные средства.

Код АТХ C01EB17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Ивабрадин — вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений, действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-канала, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла и регулирующего частоту сердечных сокращений. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и интравентрикулярную проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналом сетчатки глаза, структурно схожим с If-каналом синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При возникновении провоцирующих факторов (например, при внезапной смене освещения) частичное ингибирование Ih-канала ивабрадином может привести к появлению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описываются как временное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое, зависящее от дозы, снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ снижения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой брадикардии <40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении в рекомендованных терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает нагрузку на сердце и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на скорректированный интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] 30–45 %) ивабрадин не оказывал никакого негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (три — с плацебо и по одному — с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, из которых 2617 получали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки в течение 3–4 недель лечения подтвердил свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Подтверждена эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг дважды в сутки. В частности, дополнительные преимущества увеличения дозы до 5 мг дважды в сутки были продемонстрированы в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась примерно на 1 минуту после одного месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до появления ограничивающей стенокардии, время до начала стенокардии, время до депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась снижением частоты приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, назначенный дополнительно к атенололу в дозе 50 мг один раз в сутки, продемонстрировал дополнительную эффективность по всем показателям тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после перорального приема).

Исследования эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3–4 месяцев лечения. В ходе исследований не было зарегистрировано случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была связана с дозозависимым снижением ЧСС и значительным уменьшением двойного произведения (ЧСС × систолическое артериальное давление) в покое и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на артериальное давление и периферическое сосудистое сопротивление было минимальным и не имело клинического значения.

Было продемонстрировано стойкое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин не менее 1 года (n = 713). Влияния на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции.

В крупномасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке исходных показателей с участием 10 917 пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали β-блокаторы). Основным комбинированным критерием эффективности была частота смертей от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализаций по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие различий по первичному комбинированному показателю между группами ивабрадина и плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с плацебо: 1,00; p = 0,945).

При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n = 1507) не было выявлено сигналов о небезопасности по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0 % по сравнению с плацебо 15,5 %, p = 0,05).

В крупномасштабном исследовании SIGNIFY по оценке исходных показателей с участием 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40 %) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной базисной терапии. В этом исследовании использовали терапевтическую схему с более высокой дозой, чем зарегистрированная (начальная доза — 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте ≥ 75 лет] с титрацией дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности был комбинированный показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний или нелетального ИМ. Исследование не выявило различий в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9 % пациентов в группе ивабрадина (2,1 % в группе плацебо). В ходе исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP3A4.

Незначительное, но статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в заранее определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса и выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (годовой показатель 3,4 % против 2,9 %, относительный риск ивабрадин/плацебо 1,18; р = 0,018); однако в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта выявлено не было (n = 14 286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,11; р = 0,110).

Использование в исследовании дозы, превышающей утвержденную, частично объясняет полученные результаты.

SHIFT — многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, включавшее 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (длительностью ≥ 4 недели) функциональных классов II–IV (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в покое.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антиальдостероновых препаратов (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 22,9 месяца. Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с исходным значением 80 уд/мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд/мин через 28 дней приема, 9,1 уд/мин — через 12 месяцев и 8,3 уд/мин — через 24 месяца.

Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения первичной комбинированной конечной точки (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализация по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18 % (соотношение рисков: 0,82, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,75–0,90; p < 0,0001), очевидное уже в первые 3 месяца лечения. Абсолютное снижение риска составило 4,2 %. Результаты по первичной конечной точке в основном были обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализацией по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное снижение риска на 4,7 %) и смертностью от сердечной недостаточности (абсолютное снижение риска на 1,1 %).

Влияние терапии на первичную комбинированную конечную точку, её компоненты и вторичные конечные точки

	Ивабрадин (N=3241) n (%)	Плацебо (N=3264) n (%)	Соотношение рисков [95 % ДИ]	p-значение
Первичная комбинированная конечная точка	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75; 0,90]	<0,0001
Компоненты комбинированной конечной точки: Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии Госпитализация по причине ухудшения течения ХС	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83]	0,128 <0,0001
Другие вторичные конечные точки: Летальный исход по любой причине Летальный исход вследствие ХС Госпитализация по любой причине Госпитализация по причине сердечно-сосудистой патологии	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58; 0,94] 0,89 [0,82; 0,96] 0,85 [0,78; 0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002

Снижение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности, а также наличия диабета или гипертензии в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин (n=4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки на 24 % (отношение рисков: 0,76, 95 % ДИ [0,68; 0,85] – p<0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть от любой причины (отношение рисков: 0,83, 95 % ДИ [0,72; 0,96] – p=0,0109) и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков: 0,83, 95 % ДИ [0,71; 0,97] – p=0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствовал профилю безопасности в общей популяции.

Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (отношение рисков: 0,85, 95 % ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически значимого влияния на первичную комбинированную конечную точку (отношение рисков: 0,97, 95 % ДИ [0,74;1,28]) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию из-за ухудшения течения сердечной недостаточности (отношение рисков: 0,79, 95 % ДИ [0,56; 1,10]) или смерть от сердечной недостаточности (отношение рисков: 0,69, 95 % ДИ [0,31; 1,53]).

У 887 (28 %) пациентов в группе ивабрадина отмечалось значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24 %) пациентами в группе плацебо (р=0,001).

Во время рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов данные, полученные при специальных офтальмологических обследованиях, направленных на оценку функции колбочковой и палочковой систем и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмма, статическое и кинетическое поля зрения, восприятие цвета, острота зрения) у пациентов, принимавших ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не выявили токсичности для сетчатки.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo не проявляет биоконверсии. Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный производный.

Всасывание и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень.

Прием препарата одновременно с едой замедляет всасывание примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30 %. Чтобы уменьшить внутрииндивидуальные колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Около 70 % ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в состоянии стационарного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной дозы 5 мг дважды в сутки максимальная концентрация в плазме крови составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации [CV] = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови в состоянии стационарного равновесия составляет 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированный производный (S 18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не активирует и не ингибирует его клинически значимо, следовательно, вероятно, не изменяет метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70–75 % площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения — 11 часов. Общий клиренс составляет 400 мл/мин, а почечный клиренс — 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Около 4 % пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина в диапазоне пероральных доз 0,5–24 мг является линейной.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и старческого возраста (≥ 75 лет) не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально ввиду небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общей элиминации ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по классификации Child-Pugh) AUC ивабрадина и основного активного метаболита были примерно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал почти линейную зависимость снижения частоты сердечных сокращений от увеличения концентрации ивабрадина и S 18982 в плазме крови при дозах 15–20 мг дважды в сутки. При применении более высоких доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к выходу на плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к чрезмерному снижению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодейств游戏副本 с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Райном показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд/мин). Препарат следует назначать:

• взрослым пациентам, у которых имеются противопоказания или ограничения к применению

β-блокаторов;

• или в комбинации с β-блокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы β-блокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Райном показан пациентам с хронической сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по классификации NYHA со систолической дисфункцией, у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд/мин, в комбинации со стандартной терапией, включая β-блокаторы, или в случаях наличия противопоказаний или непереносимости β-блокаторов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным компонентам;
• частота сердечных сокращений в покое < 70 уд/мин до начала лечения;
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (< 90/50 мм рт. ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• зависимость от кардиостимулятора (ЧСС контролируется исключительно с помощью кардиостимулятора);
• нестабильная стенокардия;
• АV-блокада III степени;
• комбинация с ингибиторами CYP3A4 сильного действия: противогрибковые препараты — производные азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимися к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• период беременности или грудного вскармливания, репродуктивный возраст у женщин, не применяющих надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Не рекомендуемые комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

• сердечно-сосудистые (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• несердечно-сосудистые (например, пимозид, ziprasidon, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенно).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина с сердечно-сосудистыми и несердечно-сосудистыми препаратами, удлиняющими интервал QT, поскольку снижение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. В случае необходимости применения такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск развития аритмий. Ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание которой с гипокалиемией может спровоцировать тяжелые аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется исключительно с помощью CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Установлено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия препаратов подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 её снижают. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Противопоказано одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты, производные азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (по 1 г дважды в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуемые комбинации.

Грейпфрутовый сок: одновременный приём грейпфрутового сока и ивабрадина удваивает концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: одновременное применение ивабрадина с другими ингибиторами умеренного действия (например, флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в покое превышает 70 уд/мин; при этом необходимо контролировать ЧСС.

Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)) могут снижать концентрацию и активность ивабрадина. Одновременное применение лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, может потребовать коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя AUC ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя в период лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования взаимодействия препаратов показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях III фазы ивабрадин регулярно применяли в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антиальдостероновыми препаратами, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными гипогликемическими средствами, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами; при этом никаких проблем безопасности не отмечалось.

Особенности применения.

Особые предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические исходы лечения пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Раекон показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска сердечно-сосудистых событий (например, инфаркта миокарда или летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенных колебаний ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения препаратом Раекон и при необходимости титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или суточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низкой ЧСС, особенно если ЧСС снижается до уровня менее 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. Препарат Раекон не предназначен для лечения или профилактики аритмий и может терять эффективность при возникновении у пациента тахиаритмии (желудочковой или наджелудочковой). Следовательно, Раекон не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, влияющими на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих Раекон, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения препаратом Раекон рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния пациентов на предмет фибрилляции предсердий (стойкой или пароксизмальной), с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, сердцебиение, нерегулярный пульс).

Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу о их появлении.

Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии препаратом Раекон с учётом соотношения пользы и риска.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с AV-блокадой II степени. Раекон не рекомендуется пациентам с AV-блокадой II степени.

Пациенты с низкой частотой сердечных сокращений. Не следует назначать Раекон пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»).

Если во время терапии происходит стойкое снижение ЧСС в состоянии покоя до < 50 уд/мин или у пациента появляются симптомы, являющиеся проявлением брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить лечение, если ЧСС остаётся ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Одновременное применение препарата Раекон с блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений о небезопасности применения комбинации препарата Раекон с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (такими как амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не установлена (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность. Лечение возможно только при условии, что сердечная недостаточность является стабильной. Раекон следует применять с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA из-за ограниченного количества данных для этой популяции.

Инсульт. Раекон не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесённого инсульта, поскольку отсутствуют данные о применении препарата в такой ситуации.

Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных Раекон следует применять с осторожностью пациентам с лёгкой и умеренной артериальной гипотензией. Раекон противопоказан пациентам с тяжёлой артериальной гипотензией (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий — Кардиоаритмии. Нет данных о риске возникновения (избыточной) брадикардии при восстановлении синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, получавших ивабрадин. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проведение неотложной DC-кардиоверсии рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приёма препарата Раекон.

Пациенты с удлинённым интервалом QT врождённого генеза или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT. Следует избегать применения препарата Раекон пациентам с удлинённым интервалом QT врождённого генеза или принимающим препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости применения такой комбинации пациентам рекомендован тщательный кардиологический мониторинг.

Снижение ЧСС в результате применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT и спровоцировать возникновение аритмий тяжёлой степени, в частности, желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменения в терапии. При внесении изменений в терапию пациентов с хронической сердечной недостаточностью во время применения ивабрадина артериальное давление следует контролировать через определённые промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит лактозу.

Поэтому препарат не следует применять пациентам с редкими врождёнными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность. Данные о применении ивабрадина у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных выявили токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию. Также было обнаружено наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому применение препарата Раекон в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Исследования на животных свидетельствуют, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата Раекон в период кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ вскармливания ребёнка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияние ивабрадина на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ивабрадин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность работать с механизмами.

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом. Однако в пострегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за симптомов со стороны зрения. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность возникновения таких зрительных феноменов необходимо учитывать при управлении автомобилем и работе с механизмами в ситуациях, когда интенсивность света может резко изменяться, особенно при вождении ночью.

Способ применения и дозы.

В зависимости от необходимой дозы следует назначать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

Раён следует назначать взрослым пациентам.

Таблетки Раёна, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетки Раёна, покрытые пленочной оболочкой, по 7,5 мг не подлежат разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или титровании дозы рекомендуется принимать при наличии результатов последовательных измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза препарата Раён не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3–4 недель лечения симптомы не исчезают, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остаётся на уровне > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения приём препарата Раён следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается до уровня менее 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, проявляющиеся брадикардией (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения минимальной дозы — 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки). После снижения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Приём препарата следует прекратить, если ЧСС остаётся на уровне менее 50 уд/мин или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на снижение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно начинаться только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы назначение проводил врач, имеющий опыт лечения хронической сердечной недостаточности.

Рекомендуемая начальная доза препарата Раён составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя остаётся на уровне > 60 уд/мин; или уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остаётся на уровне < 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд/мин, дозу 5 мг дважды в сутки следует оставить без изменений.

Если во время лечения отмечается стойкое снижение ЧСС в состоянии покоя до < 50 уд/мин или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки, необходимо уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно остаётся > 60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остаётся < 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечение следует начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, то есть половина таблетки 5 мг дважды в сутки). При необходимости дозу можно постепенно повысить.

Нарушение функции почек. Пациенты с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные о применении препарата пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин отсутствуют. Таким пациентам ивабрадин следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с нарушением функции печени лёгкой степени не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначать Раён пациентам с нарушением функции печени умеренной степени. Раён противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжёлой степени в связи с отсутствием исследований с участием этой группы пациентов, а также из-за возможного значительного увеличения системной концентрации препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Таблетки принимать перорально дважды в сутки (утром и вечером) во время приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (< 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка может привести к тяжёлой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При возникновении брадикардии с плохой гемодинамической переносимостью можно рассмотреть целесообразность применения внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. При необходимости можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина — зрительные феномены (фосфены) (14,5 %) и брадикардия (3,3 %) — являются дозозависимыми и обусловлены фармакологическим действием препарата.

В ходе клинических исследований отмечались нижеперечисленные побочные реакции, распределённые по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

Класс системы органов	Частота возникновения	Преимущественный термин
Со стороны крови и лимфатической системы	Нечастые	Эозинофилия
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Нечастые	Гиперурикемия
Неврологические расстройства	Частые	Головная боль, обычно в течение первого месяца лечения
		Головокружение, возможно, связанное с брадикардией
	Нечастые*	Обморок, возможно, связанный с брадикардией
Со стороны органов зрения	Очень часто	Зрительные феномены (фосфены)
	Часто	Помутнение зрения
	Нечастые*	Диплопия
		Ухудшение зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нечастые	Вертиго
Со стороны сердца	Часто	Брадикардия
		АV-блокада I степени (на ЭКГ — удлинение интервала PQ)
		Желудочковая экстрасистолия
		Фибрилляция предсердий
	Нечастые	Пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия, удлинение интервала QT на ЭКГ
	Редкие	АV-блокада II и III степени
		Синдром слабости синусового узла
Со стороны сосудов	Часто	Неконтролируемое артериальное давление
	Нечастые*	Гипотензия, возможно, связанная с брадикардией
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечастые	Одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечастые	Тошнота
		Запор
		Диарея
		Боль в абдоминальной области*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечастые*	Ангионевротический отек
		Высыпания
	Единичные*	Эритема
		Зуд
		Крапивница
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Нечастые	Мышечные спазмы
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нечастые	Повышение уровня креатинина в крови
Осложнения общего характера и реакции в месте введения	Нечастые*	Астения, возможно, связанная с брадикардией
		Утомляемость, возможно, связанная с брадикардией
	Единичные*	Недомогание, возможно, связанное с брадикардией

* Частота, рассчитанная на основе клинических испытаний для нежелательных явлений, выявленных в спонтанных сообщениях.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости в ограниченной области поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), яркие цветные вспышки или множественное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. В основном сообщали о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) исчезали в ходе терапии. Менее 1 % пациентов изменили повседневную деятельность или прекратили лечение из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2–3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤40 уд/мин имели 0,5 % пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых контролируемых клинических исследований II/III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов контрольной группы, что соответствует отношению рисков 1,26 при 95 % доверительном интервале [1,15–1,39].

В ходе исследования SHIFT у пациентов, которые применяли ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения артериального давления (7,1 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина.

При ухудшении любого побочного эффекта, указанного в данной инструкции, или при возникновении

любой другой реакции на препарат, не указанной в данной инструкции, необходимо обратиться к врачу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере.

По 2 или 4 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гедеон Рихтер Румыния А.Т.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Куза Воде, 99–105, Тыргу-Муреш, жудец Муреш, 540306, Румыния.