Rajenom

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Rajenom (Raenom®)

Skład:

substancja czynna: ivabrydyna (w postaci hydrobromku ivabrydyny);

1 tabletka powlekana zawiera ivabrydynę 5 mg, co odpowiada 5,863 mg hydrobromku ivabrydyny, lub

1 tabletka powlekana zawiera ivabrydynę 7,5 mg, co odpowiada 8,795 mg hydrobromku ivabrydyny;

substancje pomocnicze: laktoza, manitol (E 421), maltodekstryna, sodowa sól kroskarboksylovana celulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny (E 551), stearyna magnezu;

warstwa powłokowa: poli(winylowy alkohol) (E 1203), talk (E 553b), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol/PEG 3350 (E 1521), kopolimer metakrylanowy (1:1), żelazokwas żółty (E 172), żelazokwas czerwony (E 172), wodorowęglan sodu (E 500).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg:

jasnopomarańczowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem „CK3” po jednej stronie i podziałką po drugiej stronie. Wielkość ~ 8,6 mm × 4,5 mm;

tabletki 7,5 mg:

jasnopomarańczowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem „CK4” po jednej stronie, druga strona bez oznaczenia. Średnica ~ 6 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kardiologiczne. Inne leki kardiologiczne.

Kod ATC C01E B17.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Iwabrazydyn – substancja, która wyłącznie obniża częstość skurczów serca, działając na węzeł zatokowy poprzez selektywne i specyficzne hamowanie kanału If, kontrolującego spontaniczną depolaryzację diastoliczną na poziomie węzła zatokowego, regulując częstość skurczów serca. Iwabrazydyn działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzprzedsionkowe, przedsionkowo-komorowe i wewnątrzkomorowe, kurczliwość mięśnia sercowego oraz repolaryzację komór.

Iwabrazydyn może również oddziaływać na kanał Ih siatkówki oka, który jest strukturalnie podobny do kanału If węzła zatokowego serca. Jest to podstawa rozwoju tymczasowych zaburzeń percepcji światła w wyniku zmniejszonej reakcji siatkówki na jasne bodźce świetlne. W przypadku wystąpienia czynników wyzwalających (np. nagłej zmiany oświetlenia) częściowe hamowanie kanału Ih przez iwabrazydyn może prowadzić do wystąpienia zjawisk wzrokowych u pacjentów. Zjawiska wzrokowe (foczki) opisywane są jako tymczasowe zwiększenie jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Właściwości farmakodynamiczne.

Główną właściwością farmakodynamiczną iwabrazydynu jest specyficzne, zależne od dawki obniżenie częstości skurczów serca (CSS). Analiza zmniejszenia CSS przy dawkach do 20 mg dwa razy dziennie wykazała tendencję do osiągnięcia efektu plateau, co zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii <40 uderzeń/min (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W przypadku stosowania zalecanych dawek terapeutycznych CSS obniża się o około 10 uderzeń/min w stanie spoczynku i podczas wysiłku. Powoduje to zmniejszenie obciążenia serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabrazydyn nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość mięśnia sercowego (brak negatywnego efektu inotropowego) ani repolaryzację komór:

• w badaniach klinicznych elektrofizjologicznych iwabrazydyn nie wpływał na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe ani wewnątrzkomorowe ani na skorygowany interwał QT;
• u pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [FWLK] wynosiła 30–45 %) iwabrazydyn nie wykazywał żadnego negatywnego wpływu na parametry FWLK.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Antyanginalną i antyiszemiczną skuteczność iwabrazydynu oceniano w ramach 5 podwójnie ślepych, randomizowanych badań (trzy w porównaniu z placebo oraz jedno z atenololem i amlodypiną). W tych badaniach wzięło udział 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z których 2617 przyjmowało iwabrazydyn.

Iwabrazydyn w dawce 5 mg dwa razy dziennie przez 3–4 tygodnie leczenia wykazał skuteczność w badaniach z obciążeniem fizycznym. Potwierdzono skuteczność stosowania leku w dawce 7,5 mg dwa razy dziennie. W szczególności dodatkowe korzyści wynikające ze zwiększenia dawki z 5 mg dwa razy dziennie zostały potwierdzone w ramach kontrolowanego badania porównawczego z atenololem: ogólna długość testu z obciążeniem fizycznym w okresie międzyporannym wzrosła o około 1 minutę po jednym miesiącu leczenia iwabrazydynem w dawce 5 mg dwa razy dziennie; po trzech miesiącach od zwiększenia dawki do 7,5 mg dwa razy dziennie zaobserwowano dalszy wzrost czasu obciążenia o prawie 25 sekund. W trakcie tego badania właściwości antyanginalne i antyiszemiczne iwabrazydynu zostały potwierdzone u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Skuteczność iwabrazydynu w dawkach 5 i 7,5 mg dwa razy dziennie była stabilna we wszystkich badaniach pod względem testów z obciążeniem fizycznym (ogólna długość obciążenia, czas do pojawienia się dławicy ograniczającej, czas do wystąpienia dławicy, czas do depresji odcinka ST o 1 mm) i wiązała się ze zmniejszeniem częstości napadów dławicy o około 70 %. Schemat dawkowania iwabrazydynu dwa razy dziennie zapewniał stabilny efekt terapeutyczny przez 24 godziny.

W ramach randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z udziałem 889 pacjentów iwabrazydyn podawany dodatkowo do atenololu w dawce 50 mg raz dziennie wykazał dodatkową skuteczność we wszystkich parametrach testów z obciążeniem fizycznym w okresie międzyporannym (12 godzin po doustnej dawce).

Badania skuteczności wykazały, że skuteczność iwabrazydynu jest w pełni zachowana przez 3–4 miesiące leczenia. W trakcie badań nie zaobserwowano przypadków tolerancji farmakologicznej (utrata skuteczności) ani efektu odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia. Antyanginalna i antyiszemiczna skuteczność iwabrazydynu była związana z zależnym od dawki zmniejszeniem CSS i istotnym obniżeniem podwójnego iloczynu (CSS × skurczowe ciśnienie tętnicze) w stanie spoczynku i podczas wysiłku fizycznego. Wpływ iwabrazydynu na ciśnienie tętnicze i opór naczyń obwodowych był minimalny i nie miał znaczenia klinicznego.

Wykazano trwałe obniżenie CSS u pacjentów przyjmujących iwabrazydyn przez co najmniej 1 rok (n = 713). Nie obserwowano wpływu na metabolizm glukozy i lipidów.

U chorych na cukrzycę (n = 457) potwierdzono antyanginalną i antyiszemiczną skuteczność iwabrazydynu z takim samym profilem bezpieczeństwa, jak w populacji ogólnej.

W dużym badaniu BEAUTIFUL oceniającym punkty końcowe z udziałem 10 917 osób z chorobą niedokrwienną serca i dysfunkcją lewej komory (FWLK < 40 %) iwabrazydyn podawano dodatkowo do optymalnej terapii podstawowej (86,9 % pacjentów przyjmowało beta-blokery). Głównym złożonym kryterium skuteczności była liczba zgonów z przyczyn kardiologicznych, hospitalizacji z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego (ZM) oraz hospitalizacji z powodu wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca. Badanie wykazało brak różnicy w pierwotnym złożonym punkcie końcowym między grupami przyjmującymi iwabrazydyn lub placebo (względne ryzyko w grupie iwabrazydynu w porównaniu z grupą placebo: 1,00; p=0,945).

W analizie retrospektywnej w podgrupie pacjentów z objawową dławicą piersiową w momencie randomizacji (n=1507) nie wykryto sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w zakresie zgonów z przyczyn kardiologicznych, hospitalizacji z powodu ostrego ZM lub niewydolności serca (iwabrazydyn 12,0 % w porównaniu z placebo 15,5 %, p=0,05).

W dużym badaniu SIGNIFY oceniającym punkty końcowe z udziałem 19 102 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez klinicznych objawów niewydolności serca (FWLK > 40 %) iwabrazydyn podawano dodatkowo do optymalnej terapii podstawowej. W tym badaniu zastosowano schemat terapeutyczny z wyższą dawką niż zarejestrowana (dawka początkowa – 7,5 mg dwa razy dziennie [5 mg dwa razy dziennie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat] i tycję dawki do 10 mg dwa razy dziennie). Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy zgonów z przyczyn kardiologicznych lub nielętnego ZM. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (PZPK) w grupie iwabrazydynu w porównaniu z grupą placebo (względne ryzyko iwabrazydyn/placebo 1,08; p=0,197). Bradykardia występowała u 17,9 % pacjentów w grupie iwabrazydynu (2,1 % w grupie placebo). W trakcie badania 7,1 % pacjentów przyjmowało werapamil, dyltiazem lub silne inhibitory CYP3A4.

Niewielkie, statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania PZPK zaobserwowano w wcześniej zdefiniowanej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej według klasyfikacji Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n=12 049) (roczny wskaźnik 3,4 % vs 2,9 %, względne ryzyko iwabrazydyn/placebo 1,18; p=0,018); jednak w podgrupie ogólnej populacji pacjentów z dławicą piersiową klasy CCS ≥ I nie stwierdzono takiego efektu (n=14 286) (względne ryzyko iwabrazydyn/placebo 1,11; p=0,110).

Zastosowanie w badaniu wyższej niż zatwierdzona dawki częściowo wyjaśnia uzyskane wyniki.

SHIFT – to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie oceniające punkty końcowe, które objęło 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (PNS) (trwającą ≥ 4 tygodnie) w klasach czynnościowych II–IV (według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]), ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (FWLK ≤ 35 %) i CSS ≥ 70 uderzeń/min w stanie spoczynku.

Pacjenci otrzymywali standardową terapię, w tym beta-blokery (89 %), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i/lub antagonistów angiotensyny II (91 %), diuretyki (83 %) oraz leki antyaldosteronowe (60 %). W grupie iwabrazydynu 67 % pacjentów przyjmowało lek w dawce 7,5 mg dwa razy dziennie. Średnia długość dalszej obserwacji wyniosła 22,9 miesiąca. Leczenie iwabrazydynem wiązało się ze średnim obniżeniem CSS o 15 uderzeń/min w porównaniu z wartością początkową 80 uderzeń/min. Różnica CSS między grupami iwabrazydynu i placebo wynosiła 10,8 uderzeń/min po 28 dniach przyjmowania, 9,1 uderzeń/min po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń/min po 24 miesiącach.

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie względnego ryzyka wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego (śmiertelność z przyczyn kardiologicznych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca) o 18 % (stosunek ryzyka: 0,82, 95 % przedział ufności [PU] 0,75–0,90; p<0,0001), widoczne już w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,2 %. Wyniki dotyczące pierwotnego punktu końcowego były głównie uzależnione od punktów końcowych związanych z niewydolnością serca, hospitalizacją z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7 %) oraz zgonów z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1 %).

Wpływ terapii na pierwotny złożony punkt końcowy, jego składowe oraz punkty końcowe wtórne.

Zmniejszenie częstości występowania pierwotnego punktu końcowego obserwowano niezależnie od płci, klasy NYHA, etiologii niedokrwotności serca (iszemicznej lub nieiszemicznej) oraz obecności cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego w wywiadzie pacjenta.

W podgrupie pacjentów z częstością skurczów serca (FC) ≥ 75 uderzeń/min (n=4150) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania pierwotnego punktu końcowego złożonego o 24% (stosunek ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz innych punktów końcowych wtórnych, w tym śmiertelności z dowolnej przyczyny (stosunek ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) oraz śmiertelności z przyczyn kardiologicznych (stosunek ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166). Profil bezpieczeństwa ivabradyny w tej podgrupie pacjentów odpowiadał profilowi bezpieczeństwa w populacji ogólnej.

Badanie wykazało istotne zmniejszenie częstości występowania pierwotnego punktu końcowego złożonego w ogólnej grupie pacjentów leczonych terapią β-blokerami (stosunek ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie pacjentów z FC ≥ 75 uderzeń/min przyjmujących β-blokery w dawkach zalecanych nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na pierwotny punkt końcowy złożony (stosunek ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74;1,28]) ani na inne punkty końcowe wtórne, w tym hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (stosunek ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) czy śmiertelność z powodu niewydolności serca (stosunek ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).

U 887 (28%) pacjentów w grupie ivabradyny zaobserwowano istotne poprawienie klasy czynnościowej (według klasyfikacji NYHA) w porównaniu do 776 (24%) pacjentów w grupie placebo (p=0,001).

W czasie randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania z udziałem 97 pacjentów dane uzyskane podczas specjalistycznych badań okulistycznych oceniających funkcję układów czopków i pręcików oraz wstępującej drogi analizatorów wzrokowych (elektroretynografia, statyczne i kinetyczne pola widzenia, rozpoznawanie barw, ostrość widzenia) u pacjentów przyjmujących ivabradynę w celu leczenia przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej przez 3 lata nie wykazały toksyczności dla siatkówki.

Farmakokinetyka.

W warunkach fizjologicznych ivabradyna szybko uwalnia się i charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością w wodzie (> 10 mg/ml). Ivabradyna jest S-enancjomerem, który in vivo nie wykazuje biokonwersji. Głównym aktywnym metabolitem w lecznictwie klinicznym ivabradyny jest pochodna N-desmetylowana.

Wchłanianie i biodostępność. Po doustnym podaniu ivabradyna szybko i niemal całkowicie wchłania się. Po podaniu na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1 godzinie. Biodostępność absolutna tabletek powlekanych powłoką filmową wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia przez przewód pokarmowy i wątrobę.

Podawanie leku wraz z posiłkiem opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększa stężenie w osoczu o 20–30%. Aby zmniejszyć wewnątrzosobnicze wahania stężenia leku, zaleca się podawanie tabletek podczas posiłku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Rozkład. Oколо 70% ivabradyny wiąże się z białkami osocza. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi około 100 l. Po długotrwałym stosowaniu zalecanej dawki 5 mg dwa razy dziennie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmienności [CV] = 29%). Średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotransformacja. Ivabradyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie i jelitach poprzez utlenianie przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem jest pochodna N-desmetylowana (S 18982), której stężenie wynosi 40% stężenia związku pierwotnego. W metabolizmie tego aktywnego metabolitu również uczestniczy CYP3A4. Ivabradyna ma niską powinowactwo do CYP3A4, nie aktywuje ani nie hamuje go klinicznie istotnie, a zatem prawdopodobnie nie wpływa na metabolizm substratów CYP3A4 ani na ich stężenie w osoczu. Jednak silne inhibitory i induktory mogą istotnie wpływać na stężenie ivabradyny w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Eliminacja. Główny okres półtrwania ivabradyny wynosi 2 godziny (70–75% pola pod krzywą stężenie-osocze w czasie [AUC]), a efektywny okres półtrwania – 11 godzin. Całkowity klirens wynosi 400 ml/min, a klirens nerkowy – 70 ml/min. Wydalenie metabolitów odbywa się w równym stopniu z moczem i kałem. Oколо 4% doustnej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Liniowość/nieliniowość. Kinetyka ivabradyny w zakresie doustnych dawek 0,5–24 mg jest liniowa.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi: parametry farmakokinetyczne (AUC i Cmax) u pacjentów starszych (≥ 65 lat) i bardzo starszych (≥ 75 lat) nie różnią się od parametrów farmakokinetycznych w populacji ogólnej (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Niewydolność nerek: wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/min) na farmakokinetykę ivabradyny jest minimalny ze względu na niewielki udział klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitej eliminacji ivabradyny i jej głównego metabolitu S 18982 (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Niewydolność wątroby: u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (do 7 punktów wg skali Childa-Pugh) AUC ivabradyny i głównego aktywnego metabolitu było o około 20% wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Dane są niewystarczające, aby wyciągnąć wnioski dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” i „Przeciwwskazania”).

Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika. Analiza zależności farmakokinetyki i farmakodynamiki wykazała niemal liniową zależność zmniejszenia częstości skurczów serca od wzrostu stężenia ivabradyny i S 18982 w osoczu przy dawkach 15–20 mg dwa razy dziennie. Po zastosowaniu wyższych dawek zmniejszenie FC staje się niewspółmierne do stężenia ivabradyny w osoczu i ma tendencję do osiągnięcia plateau. Wysokie stężenie ivabradyny w osoczu może być spowodowane stosowaniem ivabradyny w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, co może prowadzić do nadmiernego zmniejszenia FC, jednak ryzyko to zmniejsza się przy stosowaniu ivabradyny w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.

Rajenom jest wskazany w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, z normalnym rytem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę (ud/min). Lek należy stosować:

• u dorosłych pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania lub ograniczenia dotyczące stosowania

β-blokatorów;

• lub w połączeniu z β-blokatorami u pacjentów, u których stan nie jest wystarczająco kontrolowany mimo stosowania optymalnej dawki β-blokatorów.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Rajenom jest wskazany u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca w klasach czynnościowych II–IV wg klasyfikacji NYHA z dysfunkcją skurczową, u pacjentów z rytem zatokowym i częstością akcji serca ≥ 75 ud/min, w połączeniu z leczeniem standardowym, w tym β-blokatorami, lub w przypadkach występowania przeciwwskazań lub nietolerancji β-blokatorów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych;
• częstość akcji serca w stanie spoczynku < 70 ud/min przed rozpoczęciem leczenia;
• szok kardiogenny;
• ostrym zawał serca mięśnia sercowego;
• ciężka hipotensja tętnicza (< 90/50 mm Hg);
• ciężka niewydolność wątroby;
• zespół słabości węzła zatokowego;
• blokada zatokowo-komorowa;
• niestabilna lub ostra niewydolność serca;
• zależność od sztucznego stymulatora rytmu (rytm kontrolowany wyłącznie za pomocą sztucznego stymulatora);
• niestabilna dławica piersiowa;
• blokada przedsionkowo-komorowa III stopnia;
• połączenie z silnymi inhibitorami P450 3A4: leki przeciwgrzybicze – pochodne azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) oraz nefazodon (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie z werapamilem lub dyltiazemem, należącymi do inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanym działaniu, które mają właściwości obniżania częstości akcji serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• okres ciąży lub karmienia piersią, okres rozrodczy u kobiet, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Leki wydłużające odcinek QT:

• kardiowaskularne (np. chinidyna, disopyramid, beprydyl, sotalol, ibutilid, amiodaron).
• niekardiowaskularne (np. pimozyd, ziprasidon, sertindol, meflokwina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna dożylne).

Należy unikać jednoczesnego stosowania ivabradyny z lekami kardiowaskularnymi i niekardiowaskularnymi wydłużającymi odcinek QT, ponieważ obniżenie częstości akcji serca może nasilać wydłużenie odcinka QT. W przypadku konieczności zastosowania takiej kombinacji należy zapewnić staranne monitorowanie czynności serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zalecane z ostrożnością połączenia.

Moczopędne (tiazydowe i pętlowe): hipokaliemia może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii. Ivabradyna może powodować wystąpienie bradykardii, której połączenie z hipokaliemią może sprowokować ciężką arytmie, szczególnie u pacjentów z zespołem wydłużonego odcinka QT, zarówno wrodzonym, jak i wywołanym lekami.

Interakcje farmakokinetyczne.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradyna metabolizowana jest wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego cytochromu. Stwierdzono, że ivabradyna nie wpływa na metabolizm i stężenie w osoczu innych substratów CYP3A4 (słabych, umiarkowanych i silnych inhibitorów). Inhibitory i induktory CYP3A4 mają tendencję do interakcji z ivabradyną, co ma klinicznie istotny wpływ na jej metabolizm i farmakokinetykę. Badania dotyczące interakcji leków potwierdziły, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ivabradyny w osoczu, podczas gdy induktory CYP3A4 je obniżają. Zwiększenie stężenia ivabradyny w osoczu może zwiększyć ryzyko wystąpienia nadmiernej bradykardii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazane połączenia.

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ivabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak leki przeciwgrzybicze należące do pochodnych azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) oraz nefazodon jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketoconazol (200 mg 1 raz dziennie) i dżozamycyna (1 g dwa razy dziennie), zwiększają średnie stężenie ivabradyny w osoczu 7–8-krotnie.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu: specjalne badania interakcji z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów wykazały, że połączenie ivabradyny z lekami obniżającymi częstość akcji serca, takimi jak dyltiazem i werapamil, prowadzi do zwiększenia stężenia ivabradyny (2–3-krotnie w odniesieniu do AUC) oraz dodatkowego obniżenia częstości akcji serca o 5 ud/min. Jednoczesne stosowanie ivabradyny z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niezalecane połączenia.

Sok grejpfrutowy: jednoczesne przyjmowanie soku grejpfrutowego i ivabradyny dwukrotnie zwiększa stężenie leku w osoczu. Dlatego należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Połączenia wymagające ostrożności.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu: jednoczesne stosowanie ivabradyny z innymi inhibitorami o umiarkowanym działaniu (np. fluconazolem) może być rozpoczynane od dawki 2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli częstość akcji serca w stanie spoczynku przekracza 70 ud/min; wówczas należy kontrolować częstość akcji serca.

Induktory CYP3A4: induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, dziurawiec rozwidlony (Hypericum perforatum)) mogą zmniejszać stężenie i aktywność ivabradyny. Jednoczesne stosowanie leków indukujących CYP3A4 może powodować konieczność korekty dawki ivabradyny. Przy jednoczesnym stosowaniu ivabradyny w dawce 10 mg dwa razy dziennie i dziurawca rozwidlonego AUC ivabradyny zmniejsza się dwukrotnie. Dlatego należy unikać stosowania dziurawca rozwidlonego w czasie leczenia ivabradyną.

Inne połączenia.

Specjalne badania dotyczące interakcji leków wykazały brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę ivabradyny następujących leków: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol), syldenafil, inhibitory HMG-CoA-reduktazy (symwastatyna), blokery kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn (amlodypina, lakidypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto ivabradyna nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę symwastatyny, amlodypiny, lakidypiny, farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny i warfaryny, a także na farmakodynamikę kwasu acetylosalicylowego.

W badaniach klinicznych III fazy ivabradynę stosowano regularnie z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami angiotensyny II, β-blokatorami, moczopędnymi, lekami antyaldosteronowymi, nitratami krótko- i długodziałającymi, inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, fibrami, inhibitorami pompy protonowej, doustnymi lekami przeciwdziałającymi cukrzycy, kwasem acetylosalicylowym i innymi lekami przeciwzakrzepowymi; nie zaobserwowano żadnych problemów z bezpieczeństwem.

Szczególne środki ostrożności.

Szczególne ostrzeżenia.

Niewystarczający korzystny wpływ na kliniczne wyniki leczenia pacjentów z przewlekłym stabilnym zespołem wieńcowym objawowym. Rajenom jest wskazany wyłącznie do leczenia objawowego przewlekłego stabilnego zespołu wieńcowego, ponieważ leczenie iwabradyną nie wykazało korzystnego wpływu na zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. zawału mięśnia sercowego lub śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pomiar częstości rytmu serca (HR). Ze względu na możliwość istotnych wahań HR, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Rajenom oraz w razie potrzeby dawkowania u pacjentów przyjmujących iwabradynę, należy wykonywać serię pomiarów HR w spoczynku, EKG lub ambulatoryjne monitorowanie HR przez 24 godziny. Dotyczy to również pacjentów z niskim HR, szczególnie jeśli HR spada do poziomu poniżej 50 uderzeń/min, lub po zmniejszeniu dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia rytmu serca. Lek Rajenom nie jest wskazany do leczenia ani zapobiegania zaburzeniom rytmu serca i może tracić skuteczność w przypadku wystąpienia u pacjenta tachyarytmii (komorowej lub nadkomorowej). W związku z tym Rajenom nie jest zalecany pacjentom z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami zaburzeń rytmu wpływających na funkcję węzła zatokowego.

U pacjentów przyjmujących Rajenom zwiększa się ryzyko rozwoju migotania przedsionków (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Migotanie przedsionków występuje częściej u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Podczas leczenia lekiem Rajenom zalecane jest regularne monitorowanie kliniczne pacjentów pod kątem migotania przedsionków (trwałego lub paroksystycznego), z wykonaniem monitorowania EKG, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (nasilenie objawów zespołu wieńcowego, kołatanie serca, nieregularny puls).

Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i objawach migotania przedsionków oraz o konieczności powiadomienia lekarza o ich wystąpieniu.

Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy dokładnie ocenić celowość kontynuowania terapii lekiem Rajenom, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa wewnątrzkomorowego (blokada lewej odnogi pęczka Hisa, blokada prawej odnogi pęczka Hisa) oraz desynchronizacją komorową powinni być poddani dokładnemu nadzorowi.

Pacjenci z blokadą przedsionkowo-komorową II stopnia. Rajenom nie jest zalecany pacjentom z blokadą przedsionkowo-komorową II stopnia.

Pacjenci z niską częstością rytmu serca. Nie należy przepisywać Rajenom pacjentom, u których HR w spoczynku przed rozpoczęciem leczenia wynosi < 70 uderzeń/min (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jeśli podczas terapii występuje trwałe obniżenie HR w spoczynku do < 50 uderzeń/min lub pojawiają się objawy objawiające się bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja), dawkę należy stopniowo zmniejszyć lub przerwać leczenie, jeśli HR pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii trwają (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Łączenie z blokerami kanałów wapniowych. Jednoczesne stosowanie leku Rajenom z blokerami kanałów wapniowych obniżającymi HR, takimi jak werapamil lub dyltiazem, jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie zgłaszano doniesień o niebezpieczeństwie stosowania kombinacji leku Rajenom z nitratami i dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych (takimi jak amlodypina). Dodatkowa skuteczność iwabradyny w połączeniu z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych nie została potwierdzona (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przewlekła niewydolność serca. Leczenie jest możliwe wyłącznie w przypadku stabilnej niewydolności serca. Rajenom należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji NYHA ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących tej populacji.

Udar mózgu. Rajenom nie jest zalecany do stosowania bezpośrednio po przebytym udarze mózgu, ponieważ brak jest danych dotyczących stosowania leku w takiej sytuacji.

Funkcja wzroku. Iwabradyna wpływa na funkcję siatkówki oka. Nie ma dowodów na toksyczny wpływ długotrwałego leczenia iwabradyną na siatkówkę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek nieprzewidzianego zaburzenia funkcji wzroku leczenie należy przerwać. Z ostrożnością należy przepisywać lek pacjentom z retinopatią pigmentową.

Środki ostrożności stosowania.

Pacjenci z hipotensją tętniczą. Ze względu na brak wystarczającej liczby danych Rajenom należy stosować z ostrożnością u pacjentów z hipotensją tętniczą łagodnego i umiarkowanego stopnia. Rajenom jest przeciwwskazany pacjentom z ciężką hipotensją tętniczą (ciśnienie tętnicze < 90/50 mm Hg) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca. Brak jest dowodów na ryzyko wystąpienia (nadmiarowej) bradykardii w przypadku przywrócenia rytmu zatokowego podczas farmakologicznej kardiowersji u pacjentów leczonych iwabradyną. Jednakże ze względu na brak wystarczającej liczby danych, kardiowersję DC, która nie jest pilna, zaleca się przeprowadzać nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu leku Rajenom.

Pacjenci z przedłużonym odstępie QT o urodzonym pochodzeniu lub przyjmujący leki wydłużające odstęp QT. Należy unikać stosowania leku Rajenom u pacjentów z przedłużonym odstępem QT o urodzonym pochodzeniu lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W przypadku konieczności zastosowania takiej kombinacji pacjentom zaleca się dokładne monitorowanie kardiologiczne.

Obniżenie HR w wyniku stosowania iwabradyny może nasilić przedłużenie odstępu QT i spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu ciężkiego stopnia, w szczególności komorowej tachykardii typu torsade de pointes.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający zmian w leczeniu. W przypadku wprowadzania zmian w terapii pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca podczas stosowania iwabradyny ciśnienie tętnicze należy kontrolować w regularnych odstępach czasu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera laktozę.

Dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi wrodzonymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowita niedostateczność laktozy, zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ciąża. Brak jest danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ leku na funkcję rozrodczą. Wykazano również obecność działania embriotoksycznego i teratogennego. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane, dlatego stosowanie leku Rajenom w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że iwabradyna przenika do mleka matki. W związku z tym stosowanie leku Rajenom w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Kobietom wymagającym leczenia iwabradyną należy przerwać karmienie piersią i wybrać inną metodę karmienia dziecka.

Plodność. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu iwabradyny na płodność samic i samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy kierowaniu pojazdami lub innymi maszynami.

Iwabradyna nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność obsługi mechanizmów.

W ramach celowego badania z udziałem zdrowych ochotników udowodniono, że iwabradyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów. Jednak w okresie po rejestracji zgłaszano przypadki zaburzeń zdolności prowadzenia samochodu z powodu objawów ze strony wzroku. Stosowanie iwabradyny może powodować tymczasowe występowanie zjawisk wzrokowych, najczęściej w postaci fosfenów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich zjawisk wzrokowych podczas prowadzenia samochodu i pracy z maszynami w sytuacjach, w których intensywność światła może nagle ulec zmianie, szczególnie podczas jazdy w nocy.

Sposób stosowania i dawki.

W zależności od wymaganej dawki należy stosować tabletki powlekane filmowo zawierające 5 mg lub 7,5 mg iwabradyny.

Rajenom należy przepisywać pacjentom dorosłym.

Tabletki Rajenom powlekane filmowo w dawce 5 mg mogą być dzielone na równe dawki.

Tabletki Rajenom powlekane filmowo w dawce 7,5 mg nie powinny być dzielone.

Leczenie objawowe przewlekłego stabilnego dławicy piersiowej.

Decyzję o rozpoczęciu leczenia lub doborze dawki zaleca się podejmować na podstawie wyników kolejnych pomiarów częstości rytmu serca, EKG lub ambulatoryjnego monitorowania EKG przez 24 godziny.

U pacjentów w wieku do 75 roku życia dawka początkowa leku Rajenom nie powinna przekraczać 5 mg dwa razy dziennie. Jeżeli u pacjentów przyjmujących iwabradynę w dawce 2,5 lub 5 mg dwa razy dziennie po 3–4 tygodniach leczenia objawy nie ustępują, dawkę iwabradyny można zwiększyć do następnej wyższej dawki pod warunkiem dobrej tolerancji dawki początkowej oraz pod warunkiem, że częstość rytmu serca w spoczynku pozostaje na poziomie > 60 uderzeń/min. Dawka utrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg dwa razy dziennie.

W przypadku braku poprawy objawów dławicy piersiowej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia należy przerwać stosowanie leku Rajenom.

Należy również rozważyć możliwość przerwania terapii, jeżeli odpowiedź na leczenie objawowe jest niewielka i nie stwierdza się klinicznie istotnego obniżenia częstości rytmu serca w spoczynku w ciągu 3 miesięcy leczenia.

Jeśli podczas leczenia częstość rytmu serca spadnie do poziomu poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy charakterystyczne dla bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja), dawkę należy stopniowo zmniejszyć, w tym również możliwość zastosowania najniższej dawki 2,5 mg dwa razy dziennie (połowa tabletki 5 mg dwa razy dziennie). Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować częstość rytmu serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy przerwać stosowanie leku, jeśli częstość rytmu serca pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się pomimo zmniejszenia dawki.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Leczenie może być rozpoczynane tylko u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca. Zaleca się, aby lek przepisywał lekarz z doświadczeniem w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zalecaną dawką początkową leku Rajenom jest 5 mg dwa razy dziennie. Po dwutygodniowym okresie leczenia dawkę można zwiększyć do 7,5 mg dwa razy dziennie, jeśli częstość rytmu serca w spoczynku pozostaje > 60 uderzeń/min; lub zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy dziennie (połowa tabletki 5 mg dwa razy dziennie), jeśli częstość rytmu serca pozostaje < 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja). Jeśli częstość rytmu serca mieści się w zakresie 50–60 uderzeń/min, dawkę 5 mg dwa razy dziennie należy pozostawić bez zmian.

Jeśli podczas leczenia występuje trwałe obniżenie częstości rytmu serca w spoczynku do < 50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią przy stosowaniu iwabradyny w dawce 7,5 lub 5 mg dwa razy dziennie, należy zmniejszyć dawkę do następnej niższej. Jeśli częstość rytmu serca jest trwale > 60 uderzeń/min w spoczynku, pacjentom przyjmującym iwabradynę w dawce 2,5 lub 5 mg dwa razy dziennie należy stopniowo zwiększyć dawkę do następnej wyższej.

Stosowanie leku należy przerwać, jeśli podczas leczenia częstość rytmu serca pozostaje < 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku powyżej 75 roku życia leczenie należy rozpocząć od niższej dawki początkowej (2,5 mg dwa razy dziennie, tj. połowa tabletki 5 mg dwa razy dziennie). W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać.

Upośledzenie funkcji nerek. Pacjenci z niewydolnością nerek i klirem kreatyniny większym niż 15 ml/min nie wymagają korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z klirem kreatyniny mniejszym niż 15 ml/min. Takim pacjentom iwabradynę należy stosować z ostrożnością.

Upośledzenie funkcji wątroby. Pacjenci z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki. Lek Rajenom należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby. Rajenom jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby ze względu na brak badań u tej grupy pacjentów oraz możliwość istotnego zwiększenia stężenia systemowego leku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy dziennie (rano i wieczorem) podczas posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania iwabradyny u dzieci (< 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i długotrwałej bradykardii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ciężkie formy bradykardii wymagają leczenia objawowego w specjalistycznych ośrodkach. W przypadku wystąpienia bradykardii z złą tolerancją hemodynamiczną można rozważyć zastosowanie wewnętrznie dożylnych środków stymulujących β, takich jak izoprenalina. W razie potrzeby można rozważyć tymczasowe zastosowanie elektrokardiostymulatora.

Efekty uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane ivabradyny – zjawiska wzrokowe (fosfeny) (14,5%) oraz bradykardia (3,3%) – są zależne od dawki i wynikają z działania farmakologicznego leku.

Podczas badań klinicznych stwierdzono poniższe działania niepożądane, które pod względem częstości występowania zostały sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1 000 do <1/100); pojedyncze (od ≥1/10 000 do <1/1 000); rzadkie (<1/10 000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

* Częstotliwość oszacowana na podstawie badań klinicznych dla niepożądanych zdarzeń farmakologicznych zgłaszanych spontanicznie.

Opis niektórych działań niepożądanych.

Zjawiska wzrokowe (foczyny) obserwowano u 14,5 % pacjentów w postaci przejściowego nasilenia jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia. Zazwyczaj ich pojawienie się jest spowodowane nagłą zmianą natężenia światła. Foczyny opisuje się również jako aureole, rozkład obrazu (efekty stroboskopowe lub kalejdoskopowe), jasne kolorowe błyski lub wielokrotne obrazy (trwanie siatkówki). Foczyny pojawiają się głównie w pierwszych dwóch miesiącach leczenia i mogą powtarzać się później. Zgłaszano głównie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Wszystkie foczyny ustępowały podczas leczenia lub po jego zakończeniu, większość (77,5 %) znikała w trakcie terapii. Mniej niż 1 % pacjentów zmieniło codzienne zajęcia lub przerwało leczenie z powodu wystąpienia foczyn.

Bradykardia występowała u 3,3 % pacjentów, szczególnie w pierwszych 2–3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Ciężką postać bradykardii z częstością rytmu serca ≤40 uderzeń/min odnotowano u 0,5 % pacjentów.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3 % pacjentów przyjmujących iwabradynę w porównaniu z 3,8 % pacjentów w grupie placebo. Uogólniona analiza wyników wszystkich podwójnie ślepych, kontrolowanych badań klinicznych II/III fazy trwających co najmniej 3 miesiące, z udziałem ponad 40 000 pacjentów, wykazała, że częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 4,86 % u pacjentów przyjmujących iwabradynę w porównaniu z 4,08 % u pacjentów w grupie kontrolnej, co odpowiada stosunkowi ryzyka 1,26 przy 95 % przedziale ufności [1,15–1,39].

W trakcie badania SHIFT u pacjentów stosujących iwabradynę obserwowano więcej epizodów podwyższenia ciśnienia tętniczego (7,1 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (6,1 %). Epizody te częściej występowały krótko po zmianach w leczeniu nadciśnienia tętniczego, były przejściowe i nie wpływały na efekt terapeutyczny iwabradyny.

W przypadku nasilenia się jakiegokolwiek działania niepożądanego wymienionego w niniejszej ulotce lub pojawienia się jakichkolwiek innych reakcji na lek, nie wymienionych w niniejszej ulotce, należy skonsultować się z lekarzem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w zastosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek powlekanych powłoką, w opakowaniu blisterowym.

Po 2 lub 4 blistery w pudełku kartonowym razem z ulotką dołączoną do leku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Gedeon Richter Rumunia A.T.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

ul. Cuza Vodă 99–105, Târgu-Mureș, okręg Mureș, 540306, Rumunia.