ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Бравадин® (Bravadin®)

Состав:

действующее вещество: ивабрадин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг ивабрадина, что эквивалентно 5,39 мг ивабрадина гидрохлорида, или 7,5 мг ивабрадина, что эквивалентно 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза;

пленочная оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, пропиленгликоль, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: бледно-розовато-оранжевые, прямоугольные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с риской с одной стороны;

7,5 мг: бледно-розовато-оранжевые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенным краем.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Код АТХ С01Е В17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ивабрадин — вещество, снижающее частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического угнетения If-тока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию в области синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih-током сетчатки глаза, который структурно схож с If-током синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временных нарушений световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При возникновении провоцирующих факторов (внезапная смена освещения) частичное угнетение ивабрадином Ih-тока может привести к неожиданному появлению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) проявляются как временное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является избирательное, дозозависимое снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг 2 раза в сутки показал тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой брадикардии < 40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг 2 раза в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корригированный интервал QT;
у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30–45 %) ивабрадин не оказывал никакого негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе исследований была подтверждена антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина.

Эти свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте старше 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям проб с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до появления ограничивающей стенокардию, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась снижением количества приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В исследовании ивабрадина, который назначали дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в сутки, наблюдалась дополнительная эффективность по всем показателям проб с физической нагрузкой через 12 часов после приема.

Исследования по оценке эффективности продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3 или 4 месяцев лечения. В ходе этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была связана с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным уменьшением двойного произведения (ДП), отражающего потребность миокарда в кислороде в покое и при физической нагрузке (ДП = ЧСС × систолическое артериальное давление). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и периферическое сосудистое сопротивление было минимальным и не имело клинического значения.

Длительным исследованием подтверждено стойкое действие ивабрадина по снижению ЧСС и показана отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

Подтверждены антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина у пациентов с сахарным диабетом.

В крупном исследовании по оценке заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали бета-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) была общая частота случаев сердечно-сосудистой смертности, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда, а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо.

В крупном исследовании по оценке заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с более высокими дозами, чем утверждено (начальная доза — 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте от 75 лет) и титрование дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, включающая общую частоту случаев сердечно-сосудистой смертности или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило различий в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась у 17,9 % пациентов группы ивабрадина (2,1 % в группе плацебо). В ходе исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса и выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (3,4 % случаев в год против 2,9 %); однако в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта выявлено не было. Применение в исследовании дозы, превышающей утвержденную, частично объясняет полученные результаты.

В исследовании по оценке заболеваемости и смертности участвовали пациенты с хронической систолической сердечной недостаточностью (ХСН) II–IV функциональных классов [по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)] продолжительностью ≥ 4 недель, дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение бета-блокаторов (89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с исходным значением 80 уд/мин.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения риска летальности от сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации по поводу усугубления сердечной недостаточности уже в первые 3 месяца терапии.

Снижение частоты возникновения риска летальности наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующих заболеваний (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения риска летальности в общей группе пациентов, получавших терапию бета-блокаторами. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших бета-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу усугубления СН или летальный исход от СН.

У 28 % пациентов группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 24 % пациентов группы плацебо.

Контролируемые офтальмологические исследования системы фоторецепторов и зрительного проводящего пути (электроретинограммы, статические и динамические поля, цветовое восприятие и визуальная активность) у 97 пациентов, принимавших ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не выявили какой-либо токсичности ивабрадина для сетчатки глаза.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo не показал биоконверсии. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный производный.

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через ЖКТ и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на

20–30 %. Чтобы избежать колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Около 70 % ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в состоянии равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки Cmax в плазме крови составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови в состоянии равновесной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин широко метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный производный (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации гидрохлорида ивабрадина. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, следовательно, вероятно, не изменяет метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70–75 % показателя площади под кривой концентрации препарата в крови во времени [AUC]), а эффективный период полувыведения — 11 часов. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Примерно 4 % активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Кинетика ивабрадина в дозах 0,5–24 мг является линейной.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65–75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов этой возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально с учетом небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 по шкале Child–Pugh) несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита была на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничено; данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость снижения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови при применении доз 15–20 мг 2 раза в сутки. При применении более высоких доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к достижению плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному снижению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд/мин).

Препарат следует назначать:

пациентам, у которых имеются противопоказания или ограничения к применению бета-адреноблокаторов;
в комбинации с бета-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы бета-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Ивабрадин показан при хронической сердечной недостаточности II–IV класса (по классификации NYHA) со систолической дисфункцией у взрослых пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд/мин в сочетании со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, либо при противопоказаниях или плохой переносимости бета-блокаторов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным компонентам.
ЧСС в покое < 70 уд/мин до начала лечения.
Кардиогенный шок.
Острый инфаркт миокарда.
Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.).
Тяжелая печеночная недостаточность.
Синдром слабости синусового узла.
Синоатриальная блокада.
Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).
Нестабильная стенокардия.
АВ-блокада III степени.
Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты — производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимися к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающими свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Беременность, период грудного вскармливания. Также противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Нерекомендуемые комбинации

Препараты, удлиняющие интервал QT

Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.
Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенно.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных, а также некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку снижение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. При необходимости такой комбинации необходимо обеспечить тщательное наблюдение за сердечной деятельностью (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Диуретики (тиазидные и петлевые)

Гипокалиемия повышает риск развития аритмий. Ивабрадин может вызвать брадикардию, которая на фоне гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия

Ивабрадин метаболизируется исключительно с участием цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут взаимодействовать с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия препаратов подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 снижают её. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови увеличивает риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Сильные ингибиторы CYP3A4

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг в сутки) и джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия

Специальные исследования у пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нерекомендуемые комбинации

Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина увеличивает концентрацию последнего в плазме крови в 2 раза. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол) Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в покое > 70 уд/мин. Необходимо проводить наблюдение за ЧСС.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4 (рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой [Hypericum perforatum])

Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению его концентрации и уменьшению эффективности, в результате чего может возникнуть необходимость коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается в 2 раза. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации

Сообщалось об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Доказано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Подтверждена возможность применения ивабрадина в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина II, бета-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными гипогликемическими средствами, аспирином и другими антикоагулянтами.

Особенности применения.

Особые предостережения

Недостаточное благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда или летальный исход вследствие сердечно-сосудистых осложнений (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС

С учётом возможного существенного колебания ЧСС следует определять ЧСС в состоянии покоя до начала лечения, а при необходимости титрования дозы ивабрадина — проводить последовательные измерения ЧСС, ЭКГ или суточное амбулаторное мониторирование. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии

Ивабрадин не следует назначать для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента развивается тахиаритмия (желудочковая или наджелудочковая), приём ивабрадина уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, влияющими на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ, если это клинически обосновано (усугубление симптомов стенокардии, сердцебиение, нерегулярный пульс). Пациентов следует предупредить о симптомах фибрилляции предсердий и необходимости сообщать своему врачу при их возникновении. Если во время лечения развивается фибрилляция предсердий, необходимо тщательно оценить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учётом соотношения польза/риск.

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с АВ-блокадой II степени

Таким пациентам ивабрадин не рекомендуется.

Пациенты с низкой ЧСС

Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до < 50 уд/мин или у пациента появляются симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить приём препарата, если ЧСС остаётся < 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

Применение ивабрадина одновременно с блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений о небезопасности применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не изучалась (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность

Принимая решение о начале терапии ивабрадином при СН, необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, что СН является стабильной. Пациентам с ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой группе пациентов.

Инсульт

Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесённого инсульта, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Влияние на органы зрения

Имеются данные, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического действия длительного применения ивабрадина на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредвиденного нарушения зрения лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Пациенты с артериальной гипотензией

Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентам с артериальной гипотензией лёгкой и умеренной степени тяжести таким больным следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий — кардиоаритмия

Нет доказательств риска развития тяжёлой брадикардии при восстановлении синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, получавших ивабрадин. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проведение DC-кардиоверсии (не являющейся неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приёма ивабрадина.

Пациенты с врождённым удлинением интервала QT или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT

Таким пациентам следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости назначения ивабрадина вышеуказанным пациентам рекомендуется тщательное кардиологическое наблюдение. Снижение ЧСС при применении ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с развитием аритмий тяжёлой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение в лечении

У пациентов, принимавших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При внесении изменений в терапию пациентов с ХСН во время применения ивабрадина АД следует контролировать через определённые промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врождённой непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа его применять не следует.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность

Данные о применении ивабрадина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое действие ивабрадина на репродуктивную функцию, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применение ивабрадина в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина в период кормления грудью противопоказано.

Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ вскармливания ребёнка.

Фертильность

В ходе исследований на животных влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов не выявлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальное исследование для оценки возможного влияния ивабрадина на способность управлять автомобилем, проведённое с участием здоровых добровольцев, не выявило никаких изменений в способности управлять автомобилем. Однако в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за возникновения зрительных феноменов. Применение ивабрадина может вызвать временное появление зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов (см. раздел «Побочные реакции»). Следует учитывать возможное появление таких световых явлений при управлении автомобилем или работе с механизмами в ситуациях, когда возможны внезапные колебания интенсивности света, особенно при управлении автомобилем в ночное время.

Ивабрадин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Бравадин® назначать взрослым.

Таблетки принимать перорально 2 раза в сутки: утром и вечером во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблетку препарата Бравадин® 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетка препарата Бравадин® 7,5 мг не подлежит делению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Решение о начале лечения или титровании дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серии измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного наблюдения.

Для пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг 2 раза в сутки, через 3–4 недели лечения сохраняются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно увеличить при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остаётся > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки.

В случае отсутствия уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения приём ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/мин в состоянии покоя или у пациента появляются симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения минимальной дозы 2,5 мг 2 раза в сутки (1/2 таблетки препарата Бравадин® 5 мг 2 раза в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Приём препарата следует прекратить, если ЧСС остаётся < 50 уд/мин или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на снижение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Начинать лечение можно только пациентам со стабильной ХСН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг 2 раза в сутки, если во время лечения ивабрадином ЧСС остаётся > 60 уд/мин в состоянии покоя; или дозу необходимо уменьшить до 2,5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки препарата Бравадин® 5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС остаётся < 50 уд/мин в состоянии покоя или у пациента появляются симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд/мин, дозу ивабрадина 5 мг 2 раза в сутки оставляют без изменений.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/мин в покое или у пациента появляются симптомы брадикардии, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг 2 раза в сутки необходимо постепенно уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно остаётся > 60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остаётся < 50 уд/мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте от 75 лет лечение следует начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг 2 раза в сутки, т.е. ½ таблетки препарата Бравадин® 5 мг 2 раза в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациенты с клиренсом креатинина > 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за отсутствия достаточного количества данных ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с лёгкой степенью печеночной недостаточности не нуждаются в коррекции дозы. Ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам со средней степенью печеночной недостаточности. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований у этой группы пациентов, а также из-за возможного значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у детей (< 18 лет) не установлена.

Данных по лечению хронической сердечной недостаточности, описанных в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», недостаточно для рекомендаций по дозированию. Данных по симптоматическому лечению хронической стабильной стенокардии нет.

Передозировка.

Передозировка ивабрадина может привести к тяжёлой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При возникновении брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применение внутривенных бета-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжёлых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина — зрительные феномены (фосфены) (14,5 %) и брадикардия (3,3 %) — являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут проявляться нижеперечисленные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации).

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ и метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно в течение первого месяца лечения; головокружение, вероятно, связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, вероятно, связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: нечеткость зрения. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АВ-блокада I степени (на ЭКГ — удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АВ-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое артериальное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно, связанная с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангионевротический отек; сыпь. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови.

Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно, связанная с брадикардией; утомляемость, вероятно, связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно, связанное с брадикардией.

Исследования. Нечасто: удлинение интервала QT на ЭКГ.

*Частота проявлений побочных реакций, выявленных по данным спонтанных сообщений, рассчитана по результатам клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости в ограниченной области поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, разложение изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или множественное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены исчезали во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) — в ходе терапии. Менее чем у 1 % пациентов потребовалось изменение обычной деятельности или отмена лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2–3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5 % пациентов.

Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.