INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Bravadyn® (Bravadin®)

Skład:

substancja czynna: iwabradyna;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny, co odpowiada 5,39 mg chlorku iwabradyny, lub 7,5 mg iwabradyny, co odpowiada 8,085 mg chlorku iwabradyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, maltodekstryna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, hipromeloza;

warstwa powlekająca: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, glikol propylenowy, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

5 mg: blado pomarańczowo-różowe, prostokątne, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane z ryflowaniem po jednej stronie;

7,5 mg: blado pomarańczowo-różowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki powlekane z ściętym brzegiem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kardiologiczne. Inne leki kardiologiczne.
Kod ATX C01E B17.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Iwabradyna to substancja obniżająca częstość rytmu serca (HR), działając selektywnie i specyficznie na węzeł zatokowy poprzez hamowanie prądu If, który kontroluje spontaniczną depolaryzację diastoliczną węzła zatokowego, regulując HR. Iwabradyna działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie wpływa na przewodzenie wewnątrzprzedsionkowe, przedsionkowo-komorowe ani wewnątrzkątowe, kurczliwość mięśnia sercowego ani repolaryzację komór.

Iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih siatkówki oka, który strukturalnie przypomina prąd If węzła zatokowego serca. Jest to podstawa rozwoju tymczasowych zaburzeń percepcji światła spowodowanych zmniejszoną reakcją siatkówki na jasne bodźce świetlne. W przypadku wystąpienia czynników wyzwalających (nagła zmiana oświetlenia) częściowe hamowanie prądu Ih przez iwabradynę może prowadzić do nagłego pojawienia się u pacjentów zjawisk wzrokowych. Zjawiska wzrokowe (foczne) objawiają się tymczasowym zwiększeniem jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Właściwości farmakodynamiczne

Główną właściwością farmakodynamiczną iwabradyny jest selektywne, zależne od dawki obniżenie HR. Analiza zmniejszenia HR przy stosowaniu iwabradyny w dawkach < 20 mg 2 razy na dobę wykazała tendencję do osiągnięcia efektu plateau, co zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii < 40 uderzeń/min (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Po zastosowaniu iwabradyny w zalecanych dawkach terapeutycznych (5–7,5 mg 2 razy na dobę) HR zmniejsza się o około 10 uderzeń/min w stanie spoczynku i podczas wysiłku. Skutkuje to zmniejszeniem obciążenia serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość mięśnia sercowego (brak ujemnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór:

w badaniach elektrofizjologicznych klinicznych iwabradyna nie wpływała na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe ani wewnątrzkątowe ani na skorygowany odstęp QT;
u pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] 30–45 %) iwabradyna nie wykazywała żadnego negatywnego wpływu na parametry LVEF.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

W trakcie badań potwierdzono działanie przeciwkołcowe i przeciwdławicowe iwabradyny.

Te właściwości iwabradyny zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Skuteczność iwabradyny w dawkach 5 i 7,5 mg 2 razy na dobę była stabilna we wszystkich badaniach pod względem testów wysiłkowych (całkowity czas wysiłku, czas do pojawienia się bólu dławicowego ograniczającego wysiłek, czas do wystąpienia napadu dławicy, czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm) i była towarzyszone zmniejszeniem liczby napadów dławicy o około 70 %. Schemat dawkowania iwabradyny 2 razy na dobę zapewniał stabilne działanie przez 24 godziny.

W badaniu, w którym iwabradynę podawano dodatkowo do atenololu w dawce 50 mg na dobę, zaobserwowano dodatkową skuteczność wszystkich parametrów testów wysiłkowych 12 godzin po przyjęciu.

Badania oceniające skuteczność wykazały, że skuteczność iwabradyny jest w pełni zachowana przez 3 lub 4 miesiące leczenia. W trakcie tych badań nie zaobserwowano przypadków tolerancji farmakologicznej (utrata skuteczności) ani efektu „odstawienia” po nagłym zakończeniu leczenia. Działanie przeciwkołcowe i przeciwdławicowe iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem HR i istotnym statystycznie obniżeniem podwójnego iloczynu (PI), który odzwierciedla zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen w stanie spoczynku i podczas wysiłku fizycznego (PI = HR × skurczowe ciśnienie krwi). Wpływ iwabradyny na ciśnienie tętnicze (CT) i opór naczyń obwodowych był minimalny i nie miał znaczenia klinicznego.

Długotrwałe badanie potwierdziło trwałe działanie iwabradyny w zakresie obniżania HR i wykazało brak wpływu iwabradyny na metabolizm glukozy i lipidów.

Potwierdzono działanie przeciwdławicowe i przeciwdławicowe oraz bezpieczeństwo stosowania iwabradyny u chorych na cukrzycę.

W dużym badaniu oceniającym zachorowalność i śmiertelność pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i dysfunkcją lewej komory (LVEF < 40 %), iwabradynę podawano na tle optymalnej terapii podstawowej (86,9 % pacjentów przyjmowało beta-blokery). Głównym kryterium skuteczności (pierwotny punkt końcowy złożony) była całkowita liczba przypadków śmiertelności sercowo-naczyniowej, hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego oraz hospitalizacji z powodu wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca (NS). Badanie wykazało brak istotnej różnicy w zmniejszeniu pierwotnego punktu końcowego złożonego między grupami iwabradyny i placebo.

W dużym badaniu oceniającym zachorowalność i śmiertelność pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez objawów klinicznych niewydolności serca (LVEF > 40 %), iwabradynę podawano na tle optymalnej terapii podstawowej. W tym badaniu stosowano schemat terapeutyczny z wyższymi dawkami niż zatwierdzone (dawka początkowa – 7,5 mg 2 razy na dobę (5 mg 2 razy na dobę u pacjentów w wieku powyżej 75 lat) i dozowanie do 10 mg 2 razy na dobę). Głównym kryterium skuteczności był złożony pierwotny punkt końcowy, obejmujący całkowitą liczbę przypadków śmiertelności sercowo-naczyniowej lub nielatalnego zawału mięśnia sercowego. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu z grupą placebo. Bradykardia występowała u 17,9 % pacjentów w grupie iwabradyny (2,1 % w grupie placebo). W trakcie badania 7,1 % pacjentów przyjmowało werapamil, diltyazem lub silne inhibitory CYP3A4.

Obserwowano niewielki, ale istotny statystycznie wzrost częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego w wcześniej zdefiniowanej podgrupie pacjentów z dławicą klasy II lub wyższej według klasyfikacji Canadian Cardiovascular Society (CCS) (3,4 % przypadków rocznie vs. 2,9 %); jednak w podgrupie ogólnej populacji pacjentów z dławicą klasy CCS ≥ I nie zaobserwowano takiego efektu. Stosowanie w badaniu dawki wyższej niż zatwierdzona częściowo wyjaśnia otrzymane wyniki.

W badaniu oceniającym zachorowalność i śmiertelność uczestniczyli pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) klas II–IV funkcjonalnych [według klasyfikacji przewlekłej niewydolności serca New York Heart Association (NYHA)] trwającą ≥ 4 tygodnie, z dysfunkcją lewej komory (LVEF ≤ 35 %) i HR ≥ 70 uderzeń/min w stanie spoczynku.

Pacjenci otrzymywali standardową terapię, w tym beta-blokery (89 %), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i/lub antagonistów angiotensyny II (91 %), diuretyki (83 %) i antagonistów aldosteronu (60 %). W grupie iwabradyny 67 % pacjentów otrzymywało lek w dawce 7,5 mg 2 razy na dobę. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnią redukcją HR o 15 uderzeń/min w porównaniu z początkową wartością 80 uderzeń/min.

Badanie to wykazało klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca już w pierwszych 3 miesiącach terapii.

Zmniejszenie częstości występowania ryzyka śmiertelności obserwowano niezależnie od płci, klasy NYHA, etiologii niedokrwotnej lub nie-niedokrwotnej NS oraz obecności chorób współistniejących (cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego) w wywiadzie pacjenta.

Badanie to wykazało istotne zmniejszenie częstości występowania ryzyka śmiertelności w ogólnej grupie pacjentów otrzymujących terapię beta-blokerami. W podgrupie pacjentów z HR ≥ 75 uderzeń/min przyjmujących beta-blokery w zalecanych dawkach nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na złożony pierwotny punkt końcowy ani inne wtórne punkty końcowe, w tym hospitalizację z powodu nasilenia NS lub śmiertelny skutek NS.

U 28 % chorych w grupie iwabradyny zaobserwowano istotne poprawienie klasy funkcjonalnej (według klasyfikacji NYHA) w porównaniu z 24 % pacjentów w grupie placebo.

Kontrolowane badania okulistyczne układu fotoreceptorów i drogi przewodzenia wzrokowego (elektroretynogramy, statyczne i dynamiczne pola widzenia, percepcja kolorów i ostrość wzroku) u 97 pacjentów stosujących iwabradynę przy przewlekłej stabilnej dławicy przez 3 lata nie wykazały żadnej toksyczności iwabradyny dla siatkówki oka.

Farmakokinetyka.

W warunkach fizjologicznych iwabradyna szybko uwalnia się i charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością w wodzie (> 10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S, który nie wykazuje biokonwersji in vivo. Głównym aktywnym metabolitem iwabradyny jest pochodna N-desmetylowana.

Absorpcja i biodostępność

Po doustnym podaniu iwabradyna jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana. Po podaniu na czczo maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest po około 1 godzinie. Absolutna biodostępność iwabradyny wynosi około 40 %, co wynika z efektu pierwszego przejścia przez przewód pokarmowy i wątrobę. Podawanie leku razem z posiłkiem opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększa stężenie w osoczu o 20–30 %. Aby uniknąć wahania stężenia iwabradyny w osoczu, zaleca się przyjmowanie leku podczas posiłku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Około 70 % iwabradyny wiąże się z białkami osocza. Objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi około 100 l. Po długotrwałym stosowaniu zalecanej dawki początkowej 5 mg 2 razy na dobę Cmax w osoczu wynosi około 22 ng/ml (CV = 29 %). Średnie stężenie w osoczu w stanie równowagi wynosi 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformacja

Iwabradyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie i jelitach poprzez utlenianie przez system cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem iwabradyny jest jej pochodna N-desmetylowana (S18982), której stężenie wynosi 40 % stężenia iwabradyny chlorowodoranu. Główny aktywny metabolit jest również metabolizowany przez system cytochromu CYP3A4. Iwabradyna ma niską powinowactwo do CYP3A4, nie aktywuje ani nie hamuje go, a zatem prawdopodobnie nie zmienia metabolizmu CYP3A4 ani jego stężenia w osoczu. Jednak inhibitory i induktory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenie iwabradyny w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie

Podstawowy okres półtrwania iwabradyny wynosi 2 godziny (70–75 % AUC), a efektywny okres półtrwania – 11 godzin. Całkowity klirens iwabradyny wynosi 400 ml/min, a klirens nerkowy – 70 ml/min. Wydalanie metabolitów odbywa się w równym stopniu z moczem i kałem. Około 4 % substancji czynnej wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Liniowość/nieliniowość

Kinetyka iwabradyny w dawkach 0,5–24 mg jest liniowa.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (65–75 lat): parametry farmakokinetyczne (AUC i Cmax) u pacjentów tej grupy wiekowej nie różnią się od parametrów farmakokinetycznych ogólnej populacji pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
Niewydolność nerek: wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny ze względu na niewielki udział klirensu nerkowego (około 20 %) w całkowitym klirensie iwabradyny i jej głównego metabolitu S18982 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
Niewydolność wątroby: u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim (do 7 według skali Childa-Pugha) niezwiązane AUC iwabradyny i głównego aktywnego metabolitu były o 20 % wyższe niż u chorych z normalną funkcją wątroby. Dane dotyczące farmakokinetyki iwabradyny u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby są ograniczone; brak danych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika

Analiza zależności farmakokinetyki i farmakodynamiki wykazała liniową zależność zmniejszenia HR od wzrostu stężenia iwabradyny i jej aktywnego metabolitu w osoczu przy stosowaniu dawek 15–20 mg 2 razy na dobę. Po zastosowaniu wyższych dawek zmniejszenie HR staje się niewspółmierne do stężenia iwabradyny w osoczu i ma tendencję do osiągnięcia plateau. Wysokie stężenie iwabradyny w osoczu może być spowodowane stosowaniem iwabradyny w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, co może prowadzić do istotnego zmniejszenia HR, jednak ryzyko to zmniejsza się przy stosowaniu iwabradyny w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanym działaniu (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne wskazania”).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytem zatokowym i częstością skurczów serca ≥ 70 uderzeń na minutę (ud/min).

Lek należy stosować:

pacjentom, u których występują przeciwwskazania lub ograniczenia dotyczące stosowania beta-blokerów;
w połączeniu z beta-blokerami u pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany mimo stosowania optymalnej dawki beta-blokera.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca klasy II–IV (według klasyfikacji NYHA) z dysfunkcją skurczową u dorosłych pacjentów z rytem zatokowym i częstością skurczów serca ≥ 75 ud/min, w połączeniu ze standardową terapią, w tym terapią beta-blokerami, lub u pacjentów z przeciwwskazaniami lub złą tolerancją beta-blokerów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.
Odczynienie serca w spoczynku < 70 ud/min przed rozpoczęciem leczenia.
Szok kardiogenny.
Ostry zawał mięśnia sercowego.
Ciężka hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze < 90/50 mm Hg).
Ciężka niewydolność wątroby.
Zespół słabości węzła zatokowego.
Blok sinoatrialny.
Niestabilna lub ostra niewydolność serca.
Obecność u pacjenta sztucznego stymulatora serca (rytm kontrolowany wyłącznie za pomocą sztucznego stymulatora serca).
Niestabilna dławica piersiowa.
Blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.
Połączone stosowanie z silnymi inhibitorami P450 3A4: leki przeciwgrzybicze – pochodne azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nefynawir, rytonawir) oraz nefazodon (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Jednoczesne stosowanie z werapamylem lub dyltiazemem, należącymi do inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanym działaniu, które mają właściwości obniżania częstości skurczów serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Ciąża, okres karmienia piersią. Przeciwwskazane jest również stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Niepolecane kombinacje

Leki wydłużające interwał QT

Kardiologiczne: chinidyna, dysopiryd, beprydyl, sotalol, ibutilid, amiodaron.
Pozakardiologiczne: pimozyd, ziprazidon, sertindol, meflokwina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna dożylne.

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny z lekami kardiologicznymi i pozakardiologicznymi wydłużającymi interwał QT, ponieważ obniżenie częstości skurczów serca może nasilić wydłużenie interwału QT. W przypadku konieczności takiej kombinacji należy zapewnić dokładne monitorowanie czynności serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje wymagające ostrożności

Śmigacze (tiazydowe i pętlowe)

Hipokaliemia zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii. Iwabradyna może powodować wystąpienie bradykardii, która na tle hipokaliemii może sprowokować ciężką arytsię, szczególnie u pacjentów z zespołem wydłużonego interwału QT, zarówno wrodzonego, jak i wywołanego lekami.

Interakcje farmakokinetyczne

Iwabradyna metabolizowana jest wyłącznie przez cytochrom CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego cytochromu. Potwierdzono, że iwabradyna nie wpływa na metabolizm i stężenie w osoczu innych pochodnych CYP3A4 (słabych, umiarkowanych i silnych). Inhibitory i induktory CYP3A4 mogą oddziaływać na iwabradynę, co ma klinicznie istotny wpływ na jej metabolizm i farmakokinetykę. Badania dotyczące interakcji leków potwierdziły, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, natomiast induktory CYP3A4 je obniżają. Zwiększenie stężenia iwabradyny w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia nadmiernej bradykardii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazane kombinacje

Silne inhibitory CYP3A4

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak leki przeciwgrzybicze – pochodne azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nefynawir, rytonawir) oraz nefazodon (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Takie silne inhibitory CYP3A4 jak ketoconazol (200 mg na dobę) i dżozamycyna (1 g 2 razy na dobę) zwiększają średnie stężenie iwabradyny w osoczu 7–8-krotnie.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Specjalne badania u pacjentów wykazały, że kombinacja iwabradyny z lekami obniżającymi częstość skurczów serca, takimi jak dyltiazem i werapamil, prowadzi do zwiększenia stężenia iwabradyny (2–3-krotnie według parametru AUC) oraz dodatkowego obniżenia częstości skurczów serca o 5 ud/min. Jednoczesne stosowanie iwabradyny z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niepolecane kombinacje

Jednoczesne spożycie soku grejpfrutowego i iwabradyny zwiększa stężenie ostatniego w osoczu 2-krotnie. Dlatego należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Kombinacje wymagające ostrożności

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. fluconazol) Jednoczesne stosowanie z iwabradyną i innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. fluconazolem) może być rozpoczynane od dawki 2,5 mg 2 razy na dobę, jeśli częstość skurczów serca w spoczynku > 70 ud/min. Konieczne jest monitorowanie częstości skurczów serca. Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, ziele św. Jana [Hypericum perforatum])

Jednoczesne stosowanie tych leków z iwabradyną może prowadzić do zmniejszenia jej stężenia i obniżenia skuteczności, co może wymagać korekty dawki iwabradyny. Przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny w dawce 10 mg 2 razy na dobę i zioła św. Jana stężenie iwabradyny obniża się 2-krotnie. Dlatego należy unikać stosowania zioła św. Jana podczas leczenia iwabradyną.

Inne kombinacje

Zgłaszano brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę iwabradyny następujących leków: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol), syldenafil, inhibitory HMG-CoA reduktazy (symwastatyna), blokery kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn (amlodypina, lakdydypina), cyklosporyna, digoksyna i warfaryna. Udowodniono, że iwabradyna nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę symwastatyny, amlodypiny, lakdydypiny, na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny i warfaryny, jak również na farmakodynamikę kwasu acetylosalicylowego.

Potwierdzono możliwość stosowania iwabradyny z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami angiotensyny II, beta-blokerami, diuretykami, antagonistami aldosteronu, nitratami o krótkim i długim działaniu, inhibitorami HMG-CoA reduktazy, fibrami, inhibitorami pompy protonowej, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, kwasem acetylosalicylowym i innymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Szczególne środki ostrożności

Szczególne ostrzeżenia

Niewystarczająca korzyść terapeutyczna w odniesieniu do klinicznych skutków choroby u pacjentów z przewlekłą, stabilną dławicą piersiową

Iwabradyna jest wskazana wyłącznie do leczenia objawowego przewlekłej, stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ leczenie iwabradyną nie wykazało zmniejszenia ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pomiar częstości rytmu serca (HR)

Ze względu na możliwość istotnych wahania HR należy mierzyć tętno w spoczynku przed rozpoczęciem leczenia, a w razie potrzeby dobowania dawki iwabradyny należy przeprowadzać powtarzane pomiary HR, EKG lub dobowe monitorowanie ambulatoryjne. Dotyczy to również pacjentów z niskim poziomem HR, szczególnie jeśli HR spada poniżej 50 uderzeń/min lub po zmniejszeniu dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyny nie należy stosować w celu zapobiegania ani leczenia zaburzeń rytmu serca. Jeśli podczas terapii iwabradyną u pacjenta wystąpi tachyarytmia (komorowa lub nadkomorowa), przyjmowanie iwabradyny nie jest już uzasadnione. Z tego powodu iwabradyna nie jest zalecana pacjentom z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami zaburzeń rytmu serca wpływającymi na funkcję węzła zatokowego.

U pacjentów przyjmujących iwabradynę zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Migotanie przedsionków występuje częściej u pacjentów jednoczesnie przyjmujących amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Podczas leczenia iwabradyną zaleca się regularne kliniczne monitorowanie pacjentów w celu wczesnej diagnostyki migotania przedsionków (paroksystycznego lub utrwalonego), w tym wykonanie EKG, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (nasilenie objawów dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno). Pacjentów należy poinformować o objawach migotania przedsionków i o konieczności powiadomienia lekarza w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy dokładnie ocenić celowość kontynuacji terapii iwabradyną, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Pacjenci z niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa wewnątrzkomorowego (blokada lewej lub prawej nogi pęczka Hisa) oraz desynchronizacją komorową powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi.

Pacjenci z blokadą przedsionkowo-komorową II stopnia

Iwabradyna nie jest zalecana tym pacjentom.

Pacjenci z niskim HR

Nie należy przepisywać iwabradyny pacjentom, u których HR w stanie spoczynku przed rozpoczęciem leczenia wynosi poniżej 70 uderzeń/min (patrz sekcja „Przeciowskazania”). Jeśli podczas terapii HR w spoczynku spadnie poniżej 50 uderzeń/min lub u pacjenta pojawią się objawy bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć lub przerwać przyjmowanie leku, jeśli HR pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Łączenie z blokerami kanałów wapniowych

Stosowanie iwabradyny w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych obniżającymi HR, takimi jak werapamil lub dyltiazem, jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciowskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie stwierdzono niebezpieczeństwa stosowania iwabradyny z nitratami krótko- i długodziałającymi oraz z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych (np. amlodypina). Dodatkowej skuteczności iwabradyny w połączeniu z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych nie badano (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przewlekła niewydolność serca

Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu terapii iwabradyną u pacjentów z niewydolnością serca należy ocenić stan pacjenta. Leczenie jest możliwe wyłącznie wtedy, gdy niewydolność serca jest stabilna. Pacjentom z niewydolnością serca klasy IV funkcjonalnej (według klasyfikacji NYHA) iwabradynę należy stosować ostrożnie ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących tej grupy pacjentów.

Udar

Iwabradyny nie zaleca się przepisywać pacjentom bezpośrednio po przebytym udarze, ponieważ badania z udziałem tej grupy pacjentów nie były prowadzone.

Wpływ na narząd wzroku

Dostępne dane wskazują, że iwabradyna wpływa na funkcję siatkówki oka. Nie ma dowodów na toksyczne działanie długotrwałego stosowania iwabradyny na siatkówkę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W przypadku wystąpienia nieoczekiwanego zaburzenia wzroku należy przerwać leczenie. Iwabradynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom z retiną pigmentową.

Pacjenci z hipotensją tętniczą

Ze względu na brak wystarczającej liczby danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z łagodną i umiarkowaną hipotensją tętniczą należy stosować ją ostrożnie. Iwabradyna jest przeciwwskazana pacjentom z ciężką hipotensją tętniczą (ciśnienie tętnicze < 90/50 mmHg) (patrz sekcja „Przeciowskazania”).

Migotanie przedsionków – kardiowersja

Nie ma dowodów na ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii w przypadku przywrócenia rytmu zatokowego podczas farmakologicznej kardiowersji u pacjentów leczonych iwabradyną. Jednakże ze względu na brak wystarczającej liczby danych zaleca się przeprowadzenie kardiowersji DC (nie będącej nagłą) nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu iwabradyny.

Pacjenci z wrodzonym wydłużeniem odcinka QT lub przyjmujący leki wydłużające odcinek QT

Tym pacjentom należy unikać stosowania iwabradyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W przypadku konieczności przepisania iwabradyny tym pacjentom zaleca się dokładne kardiologiczne monitorowanie. Obniżenie HR spowodowane stosowaniem iwabradyny może nasilić wydłużenie odcinka QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający zmian w leczeniu

U pacjentów stosujących iwabradynę obserwowano więcej epizodów podwyższenia ciśnienia tętniczego (7,1%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej krótko po zmianach w leczeniu nadciśnienia tętniczego, były tymczasowe i nie wpływały na efekt terapeutyczny iwabradyny. W przypadku wprowadzania zmian w terapii pacjentów z niewydolnością serca podczas stosowania iwabradyny należy okresowo kontrolować ciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy oraz niedoborem laktozy Lappego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Przeciowskazania”).

Ciąża

Brak lub ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ iwabradyny na rozrodczość oraz działanie embryotoksyczne i teratogenne. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Dlatego stosowanie iwabradyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciowskazania”).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że iwabradyna przenika do mleka matki. Dlatego stosowanie iwabradyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Kobietom wymagającym leczenia iwabradyną należy przerwać karmienie piersią i wybrać inną metodę odżywiania dziecka.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu iwabradyny na płodność samic i samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Specjalne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia samochodu przeprowadzone wśród zdrowych ochotników nie wykazało żadnych zmian w tej zdolności. Jednak w doświadczeniu po marketingowym zgłaszano przypadki zaburzeń prowadzenia pojazdów z powodu wystąpienia zjawisk wzrokowych. Stosowanie iwabradyny może powodować tymczasowe wystąpienie zjawisk wzrokowych, najczęściej w postaci fosfenów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich zjawisk świetlnych podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami w sytuacjach, w których możliwe są nagłe zmiany intensywności światła, szczególnie podczas jazdy w nocy.

Iwabradyna nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Bravadyn® należy stosować dorosłym.

Tabletki należy przyjmować doustnie 2 razy na dobę: rano i wieczorem podczas jedzenia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Tabletkę leku Bravadyn® 5 mg można podzielić na równe dawki.

Tabletka leku Bravadyn® 7,5 mg nie podlega dzieleniu.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej

Decyzję o rozpoczęciu leczenia lub dobowaniu dawki zaleca się podejmować na podstawie wyników serii pomiarów tętna, EKG lub dobowego ambulatoryjnego monitorowania.

U pacjentów w wieku do 75 roku życia dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg 2 razy na dobę. Jeśli u pacjentów przyjmujących iwabradynę w dawce 2,5 mg lub 5 mg 2 razy na dobę objawy stabilnej choroby wieńcowej utrzymują się po 3–4 tygodniach leczenia, dawkę iwabradyny można zwiększyć, pod warunkiem dobrej tolerancji dawki początkowej oraz jeśli częstość tętna w stanie spoczynku pozostaje na poziomie > 60 uderzeń/min. Dawka utrzymaniowa nie powinna przekraczać 7,5 mg 2 razy na dobę.

W przypadku braku zmniejszenia objawów choroby wieńcowej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia należy przerwać przyjmowanie iwabradyny.

Należy również rozważyć celowość kontynuacji terapii, jeśli odpowiedź na leczenie objawowe jest niewielka i nie występuje klinicznie istotne zmniejszenie częstości tętna w stanie spoczynku w ciągu 3 miesięcy leczenia.

Jeśli podczas leczenia częstość tętna spada < 50 uderzeń/min w stanie spoczynku lub u pacjenta pojawiają się objawy bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć, w tym możliwe jest zastosowanie najniższej dawki 2,5 mg 2 razy na dobę (1/2 tabletu leku Bravadyn® 5 mg 2 razy na dobę). Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować częstość tętna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Należy przerwać przyjmowanie leku, jeśli częstość tętna pozostaje na poziomie < 50 uderzeń/min lub jeśli objawy bradykardii utrzymują się pomimo zmniejszenia dawki.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Leczenie można rozpoczynać tylko u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca, na zlecenie lekarza z doświadczeniem w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zalecaną dawką początkową iwabradyny jest 5 mg 2 razy na dobę. Po dwutygodniowym okresie leczenia dawkę można podnieść do 7,5 mg 2 razy na dobę, jeśli podczas leczenia iwabradyną częstość tętna pozostaje na poziomie > 60 uderzeń/min w stanie spoczynku; lub dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg 2 razy na dobę (½ tabletu leku Bravadyn® 5 mg 2 razy na dobę), jeśli częstość tętna pozostaje na poziomie < 50 uderzeń/min w stanie spoczynku lub u pacjenta pojawiają się objawy bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza). Jeśli częstość tętna mieści się w zakresie 50–60 uderzeń/min, dawkę iwabradyny 5 mg 2 razy na dobę należy pozostawić bez zmian.

Jeśli podczas leczenia częstość tętna spada < 50 uderzeń/min w stanie spoczynku lub u pacjenta pojawiają się objawy bradykardii, przy stosowaniu iwabradyny w dawce 7,5 mg lub 5 mg 2 razy na dobę należy stopniowo zmniejszyć dawkę do kolejnej niższej. Jeśli częstość tętna jest stale > 60 uderzeń/min w stanie spoczynku, pacjentom przyjmującym iwabradynę w dawce 2,5 mg lub 5 mg 2 razy na dobę należy stopniowo zwiększyć dawkę do kolejnej wyższej.

Stosowanie leku należy przerwać, jeśli podczas leczenia częstość tętna pozostaje < 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku od 75 roku życia leczenie należy rozpocząć od niższej dawki początkowej (2,5 mg 2 razy na dobę, tj. ½ tabletu leku Bravadyn® 5 mg 2 razy na dobę). W razie potrzeby dalszego zmniejszenia częstości tętna dawkę można stopniowo zwiększać.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjenci, u których klirens kreatyniny > 15 ml/min, nie wymagają korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Ze względu na brak wystarczającej liczby danych iwabradynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Pacjenci z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim nie wymagają korekty dawki. Iwabradynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ze względu na brak badań z udziałem tej grupy pacjentów oraz możliwość istotnego zwiększenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwskazania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania iwabradyny u dzieci (< 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Dane dotyczące leczenia przewlekłej niewydolności serca, opisane w sekcjach „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”, są niewystarczające, aby zalecić dawkowanie. Brak danych dotyczących leczenia objawowego przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie iwabradyny może prowadzić do ciężkiej i długotrwałej bradykardii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ciężkie formy bradykardii wymagają leczenia objawowego w specjalistycznych ośrodkach. W przypadku wystąpienia bradykardii z zaburzeniami wskaźników hemodynamicznych zaleca się stosowanie wewnątrzżylowych środków beta-stymulujących, takich jak izoprenalina. W skrajnie ciężkich przypadkach można rozważyć tymczasowe zastosowanie elektrokardiostymulatora.

Efekty uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane ivabradyny – zjawiska wzrokowe (fosfeny) (14,5%) i bradykardia (3,3%) – są zależne od dawki i wynikają z jej mechanizmu działania farmakologicznego.

Podczas leczenia lekiem mogą wystąpić następujące działania niepożądane, sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego. Rzadko: eozynofilia.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń metabolicznych. Rzadko: podwyższenie stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi.

Zaburzenia neurologiczne. Często: ból głowy, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia; zawroty głowy, prawdopodobnie związane z bradykardią. Rzadko*: omdlenia, prawdopodobnie związane z bradykardią.

Ze strony narządu wzroku. Bardzo często: zjawiska wzrokowe (fosfeny). Często: rozmyte widzenie. Rzadko*: podwójne widzenie (diplopia), zaburzenia widzenia.

Ze strony narządu słuchu i narządu równowagi. Rzadko: zawroty głowy (wiry).

Zaburzenia serca. Często: bradykardia; blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (na EKG – wydłużenie odcinka PQ); ekstrasystolie komorowe; migotanie przedsionków. Rzadko: kołatanie serca, nadkomorowe ekstrasystolie. Bardzo rzadko: blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia; zespół słabości węzła zatokowego.

Ze strony naczyń krwionośnych. Często: niestabilne ciśnienie tętnicze. Rzadko*: hipotensja tętnicza, prawdopodobnie związana z bradykardią.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzyłojowej. Rzadko: duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego. Rzadko: nudności, zaparcia, biegunka, ból brzucha*.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej. Rzadko*: obrzęk naczynioruchowy (angioedem); wysypka. Bardzo rzadko*: rumień, świąd, pokrzywka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: skurcze mięśni.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych. Rzadko: podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu krwi.

Zaburzenia ogólne. Rzadko*: osłabienie (astenia), prawdopodobnie związane z bradykardią; zmęczenie, prawdopodobnie związane z bradykardią. Bardzo rzadko*: niedobór samopoczucia, prawdopodobnie związany z bradykardią.

Badania. Rzadko: wydłużenie odcinka QT na EKG.

*Częstość występowania działań niepożądanych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń została oszacowana na podstawie danych z badań klinicznych.

Opis niektórych działań niepożądanych

Zjawiska wzrokowe (fosfeny) obserwowano u 14,5% pacjentów w postaci przejściowego nasilenia jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia. Zazwyczaj ich pojawienie się jest spowodowane nagłą zmianą intensywności światła. Fosfeny opisywane są również jako halo, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy i kalejdoskopowy), jasne barwne błyski lub wielokrotne obrazy (persystencja siatkówki). Fosfeny pojawiają się głównie w ciągu dwóch pierwszych miesięcy leczenia i mogą powtarzać się później. Zazwyczaj były lekkiego lub umiarkowanego nasilenia. Wszystkie fosfeny ustępowały podczas leczenia lub po jego zakończeniu, większość (77,5%) – w trakcie terapii. Mniej niż 1% pacjentów wymagało zmiany w codziennej aktywności lub przerwania leczenia z powodu fosfenów.

Bradykardia występowała u 3,3% pacjentów, szczególnie w pierwszych 2–3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Ciężką formę bradykardii z częstością skurczów serca ≤ 40 uderzeń/min odnotowano u 0,5% pacjentów.

Migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących ivabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie są wymagane szczególne warunki przechowywania leku. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze; po 2, 4 lub 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.