Кораксан® 5 мг

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кораксан® 5 мг (Coraxan® 5 mg) Кораксан® 7,5 мг (Coraxan® 7.5 mg)

Состав:

действующее вещество: ivabradine;

1 таблетка содержит 5 мг ивабрадина, что соответствует 5,39 мг ивабрадина гидрохлорида, или 7,5 мг ивабрадина, что соответствует 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, диоксид кремния коллоидный безводный;

пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172), макрогол 6000, магния стеарат, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Кораксан® 5 мг: таблетка удлиненной формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с насечками на обоих краях и тиснением «5» с одной стороны и «» — с другой.

Кораксан® 7,5 мг: таблетка треугольной формы, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с тиснением «7.5» с одной стороны и «» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Код АТХ С01Е В17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Ивабрадин — вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-тока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию в области синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-током сетчатки глаза, структурно схожим с If-током синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временных нарушений световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При возникновении триггерных факторов (внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином Ih-тока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является избирательное, зависящее от дозы снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития тяжелой брадикардии < 40 уд./мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 0,8 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корригированный интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30–45 %) ивабрадин не оказывал никакого негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина подтвердили в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований (в трёх — по сравнению с плацебо и по одному — с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, из которых 2617 получали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки продемонстрировал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в течение 3–4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг дважды в сутки были подтверждены в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки почти на 25 с. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до появления ограничивающей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась снижением количества приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, назначавшийся дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в сутки, продемонстрировал дополнительную эффективность по всем показателям тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после приема).

Исследования показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3–4 месяцев лечения. В ходе этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была связана с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ДП), отражающего потребность миокарда в кислороде, в покое и при физической нагрузке (ДП = ЧСС × систолическое артериальное давление [САД]). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и периферическое сосудистое сопротивление было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило стойкий эффект ивабрадина в отношении снижения ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

У пациентов с сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В масштабном исследовании BEAUTIFUL, изучавшем заболеваемость и смертность, с участием 10 917 лиц с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %), ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали β-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) была общая частота случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу развития или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо как в общей популяции (относительный риск [ОР] 1,00; p = 0,94), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥ 70 уд./мин (ОР 0,91; p = 0,17). Однако у пациентов с ЧСС ≥ 70 уд./мин, принимавших ивабрадин, частота госпитализаций вследствие летального и нелетального ИМ снизилась на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов — на 30 % (p = 0,016).

Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n = 1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24 % в группе ивабрадина (p = 0,05). Это преимущество было обусловлено в основном значительным снижением частоты госпитализаций вследствие ИМ (42 %; p = 0,021). Снижение частоты госпитализаций вследствие летального и нелетального ИМ было ещё более выраженным (73 %; p = 0,002) в группе пациентов с ограничивающей стенокардией и ЧСС ≥ 70 уд./мин.

В масштабном исследовании SIGNIFY, изучавшем заболеваемость и смертность, с участием 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40 %), ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании использовалась терапевтическая схема с более высокой дозировкой, чем утверждённая (начальная доза — 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте старше 75 лет] и титрация дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, включавшая общую частоту случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило различий по частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо (ОР 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9 % пациентов в группе ивабрадина (2,1 % в группе плацебо). В ходе исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в заранее определённой подгруппе пациентов со стенокардией II класса и выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (3,4 % случаев в год против 2,9 %, ОР 1,18; р = 0,018); однако в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта выявлено не было (n = 14 286) (ОР 1,11; р = 0,110).

Применение в исследовании дозы, превышающей утверждённую, частично объясняет полученные результаты.

SHIFT — многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование заболеваемости и смертности, включавшее 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической СН (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %). В исследовании участвовали пациенты с систолической ХСН II–IV функциональных классов (по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) продолжительностью ≥ 4 недель и ЧСС ≥ 70 уд./мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89 %), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Медиана наблюдения — 22,9 месяца. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд./мин по сравнению с исходным значением 80 уд./мин. Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд./мин через 28 дней приема, 9,1 уд./мин — через 12 месяцев и 8,3 уд./мин — через 24 месяца.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых событий и госпитализация вследствие ухудшения СН) на 18 % (ОР 0,82, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,75–0,90; p < 0,0001). Абсолютное снижение ОР составило 4,2 %. Эффект от лечения ивабрадином был очевиден уже в первые 3 месяца терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками СН, госпитализациями вследствие ухудшения СН (абсолютное снижение ОР — 4,7 %) и смертями от СН (абсолютное снижение ОР — 1,1 %).

Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, её компоненты и вторичные конечные точки

Снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд./мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24 % (ОР 0,76, 95 % ДИ 0,68–0,85; p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть от любой причины (ОР 0,83, 95 % ДИ 0,72–0,96; p < 0,0109) и смерть вследствие сердечно-сосудистых событий (ОР 0,83, 95 % ДИ 0,71–0,97; p < 0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствовал таковому в общей популяции.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (ОР 0,85, 95 % ДИ 0,76–0,94). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд./мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку (ОР 0,97, 95 % ДИ 0,74–1,28) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу ухудшения СН (ОР 0,79, 95 % ДИ 0,56–1,10) или смерть от СН (ОР 0,69, 95 % ДИ 0,31–1,53).

У 887 (28 %) пациентов группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24 %) пациентами группы плацебо (р = 0,001).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные, полученные при специальных офтальмологических обследованиях, целью которых была документальная фиксация функции системы колбочек и палочек и восходящего зрительного пути (с помощью анализа электроретинограммы, статических и кинетических полей зрения, цветового зрения, остроты зрения), у пациентов, принимавших ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не подтвердили наличия какой-либо ретинальной токсичности.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo не показал биоконверсии. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный производный.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет около 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через ЖКТ и печень. Прием препарата одновременно с едой замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20–30 %. Чтобы избежать интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, рекомендуется принимать препарат во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Около 70 % ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в состоянии стационарного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг дважды в сутки Cmax в плазме составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме в состоянии стационарной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин широко метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный производный (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации гидрохлорида ивабрадина. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, следовательно, вероятно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70–75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения — 11 часов. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин, почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Примерно 4 % активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5–24 мг является линейной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65 до 75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров в общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально с учетом небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита была на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость снижения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15–20 мг дважды в сутки. При применении более высоких доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию выходить на плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному снижению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Кораксан® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин. Препарат следует назначать:

• пациентам, у которых имеются противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов;
• в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным компонентам.

• ЧСС в покое < 70 уд./мин до начала лечения.

• Кардиогенный шок.

• Острый инфаркт миокарда.

• Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.).

• Тяжелая печеночная недостаточность.

• Синдром слабости синусового узла.

• Синоатриальная блокада.

• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.

• Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

• Нестабильная стенокардия.

• AV-блокада III степени.

• Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимися к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• Беременность, период грудного вскармливания и женщины репродуктивного возраста, не применяющие надлежащие методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Не рекомендуемые комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

• Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.
• Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных, а также некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку снижение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. При необходимости такой комбинации необходимо обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмий. Ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание которой с гипокалиемией может спровоцировать тяжелую аритмию, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется исключительно с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и индукторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, изучавшие взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают её. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (по 1 г дважды в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуемые комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина удваивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином можно начинать с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в покое > 70 уд./мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Индукторы CYP3A4 – рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению его концентрации и эффективности, в результате чего возникнет необходимость корректировки дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, изучавшие взаимодействие препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также подтвердили, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования III фазы подтвердили возможность применения ивабрадина в сочетании с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными гипогликемическими средствами, аспирином и другими антиагрегантами.

Особенности применения.

Особые предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистых событий) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС. В связи с возможностью существенных колебаний ЧСС при определении частоты сердечных сокращений в состоянии покоя перед началом лечения и при необходимости титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или суточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд./мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента развивается тахиаритмия (желудочковая или наджелудочковая), прием ивабрадина уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, влияющими на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно применяющих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический контроль за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, сердцебиение, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу об их появлении. Если во время лечения развивается фибрилляция предсердий, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с AV-блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендуется.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд./мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до < 50 уд./мин или пациент испытывает симптомы, являющиеся проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд./мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применение ивабрадина одновременно с блокаторами кальциевых каналов, уменьшающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений о небезопасности применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не изучалась (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, что СН является стабильной. Пациентам с ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по этой популяции.

Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесенного инсульта, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипотензией, таким больным следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Нет данных о риске развития тяжелой брадикардии при восстановлении синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, получавших ивабрадин. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проведение DC-кардиоверсии (не являющейся неотложной) рекомендуется проводить не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты с удлиненным интервалом QT врожденного происхождения или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT. Таким больным следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости назначения ивабрадина вышеуказанным пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг. Снижение ЧСС при применении ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с развитием аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменения в лечении. В ходе исследования SHIFT у пациентов, принимавших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При внесении изменений в терапию пациентов с ХСН во время применения ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные средства контрацепции.

Беременность. Данные о применении ивабрадина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое влияние ивабрадина на репродуктивную функцию, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.

Кормление грудью. Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано.

Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ вскармливания ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияние ивабрадина на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

В ходе целенаправленного исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако в пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Кораксан® назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально два раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Кораксан® 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетка препарата Кораксан® 7,5 мг не подлежит делению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или проведении титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серии измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного мониторирования.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, через 3–4 недели лечения симптомы стабильной стенокардии сохраняются, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остаётся > 60 уд./мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения приём ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается до < 50 уд./мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, проявляющиеся брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения минимальной дозы 2,5 мг дважды в сутки (1/2 таблетки препарата Кораксан® 5 мг дважды в сутки). После снижения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Приём препарата следует прекратить, если ЧСС остаётся на уровне < 50 уд./мин или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на снижение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно начинаться только у пациентов со стабильной ХСН по назначению врача, имеющего опыт лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг дважды в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если во время лечения ЧСС остаётся > 60 уд./мин в состоянии покоя; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг дважды в сутки (½ таблетки препарата Кораксан® 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остаётся < 50 уд./мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд./мин, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки оставляют без изменений.

Если во время лечения ЧСС снижается до < 50 уд./мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно остаётся > 60 уд./мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остаётся < 50 уд./мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, то есть ½ таблетки препарата Кораксан® 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Нарушение функции почек. Пациенты с клиренсом креатинина > 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием достаточного количества данных ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Нарушение функции печени. Пациенты с лёгкой печеночной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы пациентов, а также из-за возможного значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у детей (< 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Передозировка ивабрадина может привести к тяжёлой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При возникновении брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применение внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжёлых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции.

Ивабрадин изучался в ходе клинических исследований с участием приблизительно 45 000 человек.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина — зрительные феномены (фосфены) и брадикардия — являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут возникать нижеперечисленные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно в течение первого месяца лечения; головокружение, вероятно связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, вероятно связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: нечеткость зрения. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АV-блокада I степени (на ЭКГ — удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АV-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое артериальное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно связанная с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангионевротический отек; сыпь. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно связанная с брадикардией; утомляемость, вероятно связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно связанное с брадикардией.

Исследования. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QT на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных по данным спонтанных сообщений, рассчитана по результатам клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости в ограниченной области поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, разложение изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или множественное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. В основном сообщалось о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены исчезали во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) — в ходе терапии. Менее чем у 1 % пациентов потребовалось изменение обычной деятельности или отмена лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2–3 месяцев после начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд./мин имели 0,5 % пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15–1,39.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ-пленки; по 2 или 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лаборатории Сервье Индастри / Les Laboratoires Servier Industrie.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

905 рю де Саран, 45520 Жиди, Франция / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Производитель.

Сервье (Ирландия) Индастриз Лтд / Servier (Ireland) Industries Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Манилендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Уиклоу, Ирландия / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявитель.

Ле Лаборатори Сервье / Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франция / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Для получения любой информации о лекарственном средстве просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.