Koraksan® 5 mg

INSTRUKCJA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE Koraksan® 5 mg (Coraxan® 5 mg) Koraksan® 7,5 mg (Coraxan® 7.5 mg)

Skład:

substancja czynna: ivabradyna;

1 tabletka zawiera 5 mg ivabradyny, co odpowiada 5,39 mg chlorowodorku ivabradyny, lub 7,5 mg ivabradyny, co odpowiada 8,085 mg chlorowodorku ivabradyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, maltodekstryna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

otoczka filmowa: gliceryna, hydroksypropyloza, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), makrogol 6000, stearynian magnezu, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Koraksan® 5 mg: tabletka o kształcie owalnym, powlekana, o barwie pomarańczowo-różowej, z rowkami po obu stronach i oznaczeniem tłoczonym „5” po jednej stronie oraz „” po drugiej.

Koraksan® 7,5 mg: tabletka o kształcie trójkątnym, powlekana, o barwie pomarańczowo-różowej, z oznaczeniem tłoczonym „7.5” po jednej stronie oraz „” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki kardiologiczne. Inne środki kardiologiczne.
Kod ATX C01E B17.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Iwabradyna to substancja, która wyłącznie obniża częstość rytmu serca (HR), działając na węzeł zatokowy poprzez selektywne i specyficzne hamowanie prądu If, kontrolującego spontaniczną depolaryzację diastoliczną węzła zatokowego, regulującą HR. Iwabradyna działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzprzedsionkowe, przedsionkowo-komorowe ani wewnątrzkomorowe, kurczliwość mięśnia sercowego ani repolaryzację komór.

Iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih siatkówki oka, który strukturalnie przypomina prąd If węzła zatokowego serca. Jest to podstawa rozwoju tymczasowych zaburzeń percepcji światła, wynikających ze zmniejszonej reakcji siatkówki na intensywne bodźce świetlne. W przypadku wystąpienia czynników wyzwalających (nagła zmiana oświetlenia) częściowe hamowanie prądu Ih przez iwabradynę może prowadzić do nagłego pojawienia się u pacjentów zjawisk wzrokowych. Zjawiska wzrokowe (foczki) opisywane są jako tymczasowe zwiększenie jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Skutki farmakodynamiczne.

Główną właściwością farmakodynamiczną iwabradyny jest wybiórcze, zależne od dawki obniżenie HR. Analiza zmniejszenia HR po zastosowaniu iwabradyny w dawkach < 20 mg dwa razy dziennie wykazała tendencję do osiągnięcia efektu plateau, co zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii < 40 uderzeń/min (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Po zastosowaniu iwabradyny w zalecanych dawkach terapeutycznych (5–7,5 mg dwa razy dziennie) HR obniża się o około 10 uderzeń/min w stanie spoczynku i podczas obciążenia. Powoduje to zmniejszenie pracy serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość mięśnia sercowego (brak negatywnego efektu inotropowego) ani repolaryzację komór:

• w klinicznych badaniach elektrofizjologicznych iwabradyna nie wpływała na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe ani wewnątrzkomorowe ani na skorygowany interwał QT;
• u pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutu lewej komory [LVEF] wynosząca 30–45 %) iwabradyna nie wykazywała żadnego negatywnego wpływu na parametry LVEF.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Skuteczność przeciwzawałową i przeciwpochławną iwabradyny potwierdzono w pięciu podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach (w trzech porównano z placebo, a po jednym – z atenololem i amlodypiną). W badaniach wzięło udział 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z których 2617 przyjmowało iwabradynę.

Iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy dziennie wykazała skuteczność w badaniach z obciążeniem fizycznym po 3–4 tygodniach leczenia. Dodatkowe korzyści zwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy dziennie potwierdzono w kontrolowanym badaniu porównawczym z atenololem: czas trwania testu z obciążeniem fizycznym wydłużył się o 1 minutę po miesiącu leczenia iwabradyną w dawce 5 mg dwa razy dziennie; po trzech miesiącach od zwiększenia dawki do 7,5 mg dwa razy dziennie zaobserwowano dalszy wzrost czasu obciążenia o kolejne około 25 sekund. W trakcie tego badania potwierdzono właściwości przeciwzawałowe i przeciwpochławne iwabradyny u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Skuteczność iwabradyny w dawkach 5 i 7,5 mg dwa razy dziennie była stabilna we wszystkich badaniach pod względem wyników testów z obciążeniem fizycznym (całkowity czas obciążenia, czas do pojawienia się dławicy ograniczającej, czas do wystąpienia napadu dławicy, czas do rozwoju depresji odcinka ST o 1 mm) i wiązała się ze zmniejszeniem liczby napadów dławicy o około 70 %. Schemat dawkowania iwabradyny dwa razy dziennie zapewniał stabilny efekt terapeutyczny przez 24 godziny.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 889 pacjentów iwabradyna podawana dodatkowo do atenolu w dawce 50 mg na dobę wykazała dodatkową skuteczność we wszystkich parametrach testów z obciążeniem fizycznym w okresie międzynawykowym (12 godzin po podaniu).

Badania wykazały, że skuteczność iwabradyny jest w pełni zachowana przez 3–4 miesiące leczenia. W trakcie tych badań nie zaobserwowano przypadków tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) ani efektu odstawienia po nagłym zakończeniu leczenia. Skuteczność przeciwzawałową i przeciwpochławną iwabradyny wiązano z zależnym od dawki zmniejszeniem HR i istotnym statystycznie obniżeniem podwójnego iloczynu (PI), który odzwierciedla zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, w stanie spoczynku i podczas obciążenia fizycznego (PI = HR × skurczowe ciśnienie tętnicze [SBP]). Wpływ iwabradyny na ciśnienie tętnicze (BP) i opór naczyń obwodowych był minimalny i nie miał znaczenia klinicznego.

Badanie trwające 1 rok z udziałem 713 pacjentów potwierdziło trwały efekt iwabradyny w zakresie obniżenia HR i wykazało brak wpływu iwabradyny na metabolizm glukozy i lipidów.

U pacjentów z cukrzycą (n = 457) potwierdzono skuteczność przeciwpochławną i przeciwpochławną oraz bezpieczeństwo stosowania iwabradyny.

W dużym badaniu BEAUTIFUL oceniającym zachorowalność i śmiertelność z udziałem 10 917 osób z chorobą niedokrwienną serca i dysfunkcją lewej komory (LVEF < 40 %) iwabradynę podawano w połączeniu z optymalną terapią podstawową (86,9 % pacjentów przyjmowało β-blokery). Głównym kryterium skuteczności (pierwotnym punktem końcowym kombinowanym) była całkowita liczba przypadków zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego (MI) oraz hospitalizacji z powodu wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca (HF). Badanie wykazało brak istotnej różnicy w redukcji pierwotnego punktu końcowego kombinowanego między grupami iwabradyny i placebo zarówno w populacji ogólnej (względne ryzyko [RR] 1,00; p = 0,94), jak i w analizie podgrupy pacjentów z HR ≥ 70 uderzeń/min (RR 0,91; p = 0,17). Jednak u pacjentów z HR ≥ 70 uderzeń/min przyjmujących iwabradynę częstość hospitalizacji z powodu śmiertelnego i nieśmiertelnego MI zmniejszyła się o 36 % (p = 0,001), a rewalwaryzacja naczyń wieńcowych – o 30 % (p = 0,016).

Subanaliza danych w podgrupie pacjentów z objawową dławicą piersiową (n = 1507) wykazała, że pierwotny punkt końcowy zmniejszył się o 24 % w grupie iwabradyny (p = 0,05). Ta przewaga wynikała głównie ze znaczącego zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu MI (42 %; p = 0,021). Redukcja częstości hospitalizacji z powodu śmiertelnego i nieśmiertelnego MI była jeszcze bardziej znacząca (73 %; p = 0,002) u pacjentów z dławicą ograniczającą i HR ≥ 70 uderzeń/min.

W dużym badaniu SIGNIFY oceniającym zachorowalność i śmiertelność z udziałem 19 102 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez objawów klinicznych niewydolności serca (LVEF > 40 %) iwabradynę podawano w połączeniu z optymalną terapią podstawową. W tym badaniu stosowano schemat terapeutyczny o wyższej dawce niż zalecana (dawka początkowa – 7,5 mg dwa razy dziennie [5 mg dwa razy dziennie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat] i dalsze tycowanie dawki do 10 mg dwa razy dziennie). Głównym kryterium skuteczności był kombinowany pierwotny punkt końcowy, obejmujący całkowitą liczbę przypadków zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania kombinowanego pierwotnego punktu końcowego między grupami iwabradyny i placebo (RR 1,08; p = 0,197). Bradykardia występowała u 17,9 % pacjentów w grupie iwabradyny (2,1 % w grupie placebo). W trakcie badania 7,1 % pacjentów przyjmowało werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4.

Obserwowano niewielki, ale istotny statystycznie wzrost częstości występowania kombinowanego pierwotnego punktu końcowego w wcześniej zdefiniowanej podgrupie pacjentów z dławicą klasy II lub wyższej według klasyfikacji Canadian Cardiovascular Society (CCS) (n = 12 049) (3,4 % przypadków rocznie vs. 2,9 %, RR 1,18; p = 0,018); jednak w podgrupie ogólnej populacji pacjentów z dławicą klasy CCS ≥ I nie zaobserwowano takiego efektu (n = 14 286) (RR 1,11; p = 0,110).

Zastosowanie w badaniu dawki wyższej niż zalecana częściowo wyjaśnia otrzymane wyniki.

SHIFT – to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie oceniające zachorowalność i śmiertelność, w którym wzięło udział 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą HF (CHF) i dysfunkcją lewej komory (LVEF ≤ 35 %). W badaniu uczestniczyli pacjenci z CHF typu skurczowego w klasach czynnościowych II–IV (według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) trwającej ≥ 4 tygodnie i HR ≥ 70 uderzeń/min w stanie spoczynku.

Pacjenci otrzymywali standardową terapię, w tym β-blokery (89 %), inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91 %), diuretyki (83 %) i antagonistów aldosteronu (60 %). W grupie iwabradyny 67 % pacjentów przyjmowało lek w dawce 7,5 mg dwa razy dziennie. Mediana czasu obserwacji wyniosła 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnią redukcją HR o 15 uderzeń/min w porównaniu z wartością wyjściową 80 uderzeń/min. Różnica w HR między grupami iwabradyny i placebo wynosiła 10,8 uderzeń/min po 28 dniach przyjmowania, 9,1 uderzeń/min – po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń/min – po 24 miesiącach.

Badanie to wykazało klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania kombinowanego pierwotnego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia HF) o 18 % (RR 0,82, 95 % przedział ufności [CI] 0,75–0,90; p < 0,0001). Bezwzględne zmniejszenie RR wyniosło 4,2 %. Efekt leczenia iwabradyną był widoczny już w pierwszych 3 miesiącach terapii. Wynik kombinowanego pierwotnego punktu końcowego był przede wszystkim uzależniony od punktów końcowych HF, hospitalizacji z powodu nasilenia HF (bezwzględne zmniejszenie RR – 4,7 %) i zgonów z powodu HF (bezwzględne zmniejszenie RR – 1,1 %).

Wpływ terapii iwabradyną na kombinowany pierwotny punkt końcowy, jego składowe oraz wtórne punkty końcowe

Zmniejszenie częstości występowania połączonego punktu końcowego pierwotnego obserwowano niezależnie od płci, klasy NYHA, etiologii ischemicznej lub nieischemicznej niewydolności serca oraz obecności chorób współistniejących (cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego) w wywiadzie pacjenta.

W podgrupie pacjentów z częstością skurczów serca ≥ 75 uderzeń/min (n = 4150) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania punktu końcowego pierwotnego o 24% (HR 0,76, 95% CI 0,68–0,85; p < 0,0001) oraz innych punktów końcowych wtórnych, w tym śmierci z dowolnej przyczyny (HR 0,83, 95% CI 0,72–0,96; p < 0,0109) i śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,83, 95% CI 0,71–0,97; p < 0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów odpowiadał profilowi w populacji ogólnej.

Badanie to wykazało istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania połączonego punktu końcowego pierwotnego w ogólnej grupie pacjentów leczonych beta-blokerami (HR 0,85, 95% CI 0,76–0,94). W podgrupie pacjentów z częstością skurczów serca ≥ 75 uderzeń/min przyjmujących beta-blokery w dawkach zalecanych nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na połączony punkt końcowy pierwotny (HR 0,97, 95% CI 0,74–1,28) ani inne punkty końcowe wtórne, w tym hospitalizację z powodu pogorszenia niewydolności serca (HR 0,79, 95% CI 0,56–1,10) lub śmierć z powodu niewydolności serca (HR 0,69, 95% CI 0,31–1,53).

U 887 (28%) pacjentów z grupy leczonej iwabradyną zaobserwowano istotne poprawienie klasy funkcjonalnej (według klasyfikacji NYHA) w porównaniu z 776 (24%) pacjentami z grupy placebo (p = 0,001).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 97 pacjentów dane uzyskane podczas specjalistycznych badań okulistycznych, których celem była dokumentacyjna ocena funkcji układów czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (za pomocą analizy elektroretynogramu, pól widzenia statycznego i kinetycznego, widzenia barw, ostrości wzroku) u pacjentów stosujących iwabradynę w leczeniu przewlekłego stabilnego dławicy piersiowej przez 3 lata, nie potwierdziły żadnej toksyczności siatkówki.

Farmakokinetyka.

W warunkach fizjologicznych iwabradyna szybko uwalnia się i charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością w wodzie (> 10 mg/ml). Iwabradyna jest S-enancjomerem, który in vivo nie ulega biokonwersji. Głównym aktywnym metabolitem iwabradyny jest pochodna N-desmetylowana.

Wchłanianie i dostępność biologiczna. Po doustnym podaniu iwabradyna jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana. Po podaniu na czczo maksymalne stężenie (Cmax) we krwi osiągane jest po około 1 godzinie. Bezwzględna biodostępność iwabradyny wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia przez przewód pokarmowy i wątrobę. Podawanie leku razem z posiłkiem opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększa stężenie we krwi o 20–30%. Aby uniknąć wewnątrzosobniczych wahań stężenia iwabradyny we krwi, zaleca się podawanie leku podczas posiłku (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Rozkład. Oколо 70% iwabradyny wiąże się z białkami osocza. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi około 100 l. Przy długotrwałym stosowaniu zalecanej dawki początkowej 5 mg dwa razy dziennie Cmax we krwi wynosi około 22 ng/ml (CV = 29%). Średnie stężenie we krwi w stanie stacjonarnym wynosi 10 ng/ml (CV = 38%).

Biota transformacja. Iwabradyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie i jelitach poprzez utlenianie przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem iwabradyny jest jej pochodna N-desmetylowana (S18982), której stężenie wynosi 40% stężenia iwabradyny hydrochloranu. Główny aktywny metabolit również ulega metabolizmowi przez układ cytochromu CYP3A4. Iwabradyna ma niską powinność do CYP3A4, nie aktywuje ani nie hamuje tego enzymu, a zatem prawdopodobnie nie wpływa na metabolizm CYP3A4 ani jego stężenie we krwi. Jednak inhibitory i induktory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenie iwabradyny we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie. Główny okres półtrwania iwabradyny wynosi 2 godziny (70–75% powierzchni pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu [AUC]), efektywny okres półtrwania – 11 godzin. Całkowity klirens iwabradyny wynosi 400 ml/min, a klirens nerkowy – 70 ml/min. Wydalanie metabolitów odbywa się w równym stopniu z moczem i kałem. Oколо 4% substancji czynnej wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Liniowość/nieliniowość. Kinetyka iwabradyny w zakresie dawek 0,5–24 mg jest liniowa.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym (65–75 lat): parametry farmakokinetyczne (AUC i Cmax) u pacjentów tej grupy wiekowej nie różnią się od parametrów farmakokinetycznych w populacji ogólnej pacjentów.

Niewydolność nerek: wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/min) na kinetykę iwabradyny jest minimalny ze względu na niewielki udział klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym klirensie iwabradyny i jej głównego metabolitu S18982 (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Niewydolność wątroby: u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim AUC iwabradyny i głównego aktywnego metabolitu niezwiązanych z białkami osocza były o 20% wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Dane dotyczące farmakokinetyki iwabradyny u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu umiarkowanym są niewystarczające; brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” i „Przeciwwskazania”).

Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika. Analiza zależności farmakokinetyki i farmakodynamiki wykazała liniową zależność zmniejszenia częstości skurczów serca od wzrostu stężenia iwabradyny i jej aktywnego metabolitu we krwi dla dawek 15–20 mg dwa razy dziennie. Przy stosowaniu wyższych dawek zmniejszenie częstości skurczów serca staje się niewspółmierne do stężenia iwabradyny we krwi i ma tendencję do osiągania plateau. Wysokie stężenie iwabradyny we krwi może być spowodowane stosowaniem iwabradyny w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, co może prowadzić do istotnego zmniejszenia częstości skurczów serca, jednak ryzyko to maleje przy stosowaniu iwabradyny w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile działania (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Koraksan® jest wskazany w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, z normalnym rytem zatokowym i częstością skurczów serca ≥ 70 uderzeń/min. Lek należy stosować:

• u pacjentów, u których istnieją przeciwwskazania lub ograniczenia dotyczące stosowania β-blokerów;
• w połączeniu z β-blokerami u pacjentów, u których stan nie jest wystarczająco kontrolowany przy optymalnej dawce β-blokerów.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmierci sercowo-naczyniowej lub hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca) u dorosłych pacjentów z objawową przewlekłą niewydolnością serca, rytem zatokowym i częstością skurczów serca ≥ 70 uderzeń/min.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

• Częstość skurczów serca w stanie spoczynku < 70 uderzeń/min przed rozpoczęciem leczenia.

• Szok kardiogenny.

• Ostry zawał mięśnia sercowego.

• Ciężka hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze < 90/50 mm Hg).

• Ciężka niewydolność wątroby.

• Zespół słabości węzła zatokowego.

• Blokada węzła zatokowego.

• Niestabilna lub ostra niewydolność serca.

• Obecność u pacjenta sztucznego stymulatora serca (częstość skurczów serca kontrolowana wyłącznie przez sztuczny stymulator serca).

• Niestabilna choroba wieńcowa.

• Blokada AV III stopnia.

• Połączenie z silnymi inhibitorami CYP3A4: leki przeciwgrzybicze – pochodne azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nefinafiry, rytonawir) i nefazodon (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakokinetyka”).

• Jednoczesne stosowanie z werapamylem lub dyltiazemem, należącymi do inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanym działaniu, które mają właściwości obniżania częstości skurczów serca (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

• Ciąża, okres karmienia piersią oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Oddziaływania farmakodynamiczne.

Niezalecane połączenia.

Leki wydłużające odcinek QT:

• Kardiologiczne: chinidyna, dysopyramid, beprydyl, sotalol, ibutylyd, amiodaron.
• Pozakardiologiczne: pimozyd, ziprazidon, sertindol, meflokwina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryda, erytromycyna do wstrzykiwania dożylnej.

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwerapidy i leków kardiologicznych oraz pozakardiologicznych wydłużających odcinek QT, ponieważ obniżenie częstości skurczów serca może nasilić wydłużenie odcinka QT. W razie konieczności takiego połączenia należy zapewnić dokładne monitorowanie czynności serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Połączenia wymagające zachowania ostrożności przy stosowaniu.

Środki moczopędne (tiazydowe i pętlowe). Hipokaliemia może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii. Iwerapida może powodować wystąpienie bradykardii, której połączenie z hipokaliemią może sprowokować arytmie ciężkiego stopnia, szczególnie u pacjentów z zespołem wydłużonego odcinka QT, zarówno wrodzonym, jak i wywołanym lekami.

Oddziaływania farmakokinetyczne.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Iwerapida metabolizowana jest wyłącznie przez cytochrom CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego cytochromu. Potwierdzono, że iwerapida nie wpływa na metabolizm i stężenie w osoczu innych pochodnych CYP3A4 (słabych, umiarkowanych i silnych). Inhibitory i induktory CYP3A4 mają tendencję do oddziaływania z iwerapidą, co ma klinicznie istotny wpływ na jej metabolizm i farmakokinetykę. Badania dotyczące interakcji leków potwierdziły, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwerapidy w osoczu krwi, podczas gdy induktory CYP3A4 je obniżają. Zwiększenie stężenia iwerapidy w osoczu krwi może zwiększyć ryzyko wystąpienia nadmiernej bradykardii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Przeciwwskazane połączenia.

Jednoczesne stosowanie iwerapidy i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak leki przeciwgrzybicze należące do pochodnych azolu (ketoconazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna do doustnego stosowania, dżozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nefinafiry, rytonawir) i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Takie silne inhibitory CYP3A4, jak ketoconazol (200 mg/dobę) i dżozamycyna (1 g dwa razy dziennie) zwiększają średnie stężenie iwerapidy w osoczu krwi 7–8-krotnie.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu. Specjalne badania z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów wykazały, że połączenie iwerapidy z lekami obniżającymi częstość skurczów serca, takimi jak dyltiazem i werapamil, prowadzi do zwiększenia stężenia iwerapidy (2–3-krotnie według parametru AUC) oraz dodatkowego obniżenia częstości skurczów serca o 5 uderzeń/min. Jednoczesne stosowanie iwerapidy i tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niezalecane połączenia.

Sok grejpfrutowy. Jednoczesne przyjmowanie soku grejpfrutowego i iwerapidy dwukrotnie zwiększa stężenie tego ostatniego w osoczu krwi. Dlatego należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Połączenia wymagające zachowania ostrożności przy stosowaniu.

Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanym działaniu (np. fluconazol). Jednoczesne stosowanie z iwerapidą można rozpocząć od dawki 2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli częstość skurczów serca w stanie spoczynku > 70 uderzeń/min. Konieczne jest monitorowanie częstości skurczów serca.

Induktory CYP3A4 – ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, dziurawiec (Hypericum perforatum). Jednoczesne stosowanie tych leków z iwerapidą może prowadzić do zmniejszenia stężenia i jej skuteczności, co może wymagać korekty dawki iwerapidy. Przy jednoczesnym stosowaniu iwerapidy w dawce 10 mg dwa razy dziennie i dziurawca stężenie iwerapidy zmniejsza się dwukrotnie. Dlatego należy unikać stosowania dziurawca podczas leczenia iwerapidą.

Inne połączenia.

Specjalne badania dotyczące interakcji leków wykazały brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę iwerapidy następujących leków: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol), syldenafil, inhibitory HMG-CoA reduktazy (symwatyna), blokery kanałów wapniowych dihydropirydynowe (amlodypina, lakidypina), cyfroszyd i warfaryna. Badania potwierdziły również, że iwerapida nie wywiera żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę symwatyny, amlodypiny, lakidypiny, farmakokinetykę i farmakodynamikę cyfroszydu i warfaryny, a także farmakodynamikę aspiryny.

Badania kliniczne fazy III potwierdziły możliwość stosowania iwerapidy w połączeniu z inhibitorami ACE, antagonistami angiotensyny II, β-blokerami, diuretykami, antagonistami aldosteronu, nitratami krótko- i długodziałającymi, inhibitorami HMG-CoA reduktazy, fibratami, inhibitorami pompy protonowej, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, aspiryną i innymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia szczególne.

Niewystarczająca korzystna wpływ na kliniczne następstwa choroby u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową. Ivabradyna jest wskazana wyłącznie do leczenia objawowego przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ leczenie ivabradyną nie wykazało korzystnego wpływu na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (takich jak zawał mięśnia sercowego lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pomiar częstości rytmu serca (HR). Ze względu na możliwość istotnych wahań częstości rytmu serca, u pacjentów przyjmujących ivabradynę przed rozpoczęciem leczenia oraz w razie potrzeby dopasowania dawki należy przeprowadzić serię pomiarów HR w stanie spoczynku, EKG lub ambulatoryjne monitorowanie przez 24 godziny. Dotyczy to również pacjentów z niską częstością rytmu serca, szczególnie gdy HR spada poniżej 50 uderzeń/min lub po zmniejszeniu dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Arystmologie. Ivabradyna nie jest stosowana w celu zapobiegania ani leczenia zaburzeń rytmu serca. Jeśli podczas terapii ivabradyną u pacjenta wystąpi tachyarytmia (komorowa lub nadkomorowa), przyjmowanie ivabradyny nie jest już uzasadnione. Dlatego ivabradyna nie jest zalecana pacjentom z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami zaburzeń rytmu wpływającymi na funkcję węzła zatokowego.

U pacjentów przyjmujących ivabradynę zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Migotanie przedsionków występuje częściej u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Podczas leczenia ivabradyną zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów w celu wczesnej diagnostyki migotania przedsionków (paroksysmalnego lub utrzymującego się), wraz z monitorowaniem EKG, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (nasilenie objawów dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularny puls). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i objawach migotania przedsionków oraz o konieczności powiadomienia lekarza o ich wystąpieniu. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy dokładnie ocenić celowość kontynuowania terapii ivabradyną, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Pacjenci z niewydolnością serca (HF), zaburzeniami przewodnictwa wewnątrzkomorowego (blokada lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa) oraz desynchronizacją komorową powinni być poddawani ścisłej obserwacji.

Pacjenci z blokadą przedsionkowo-komorową II stopnia. Ivabradyna nie jest zalecana tym pacjentom.

Pacjenci z niską częstością rytmu serca. Ivabradyna nie powinna być przepisywana pacjentom, u których częstość rytmu serca w stanie spoczynku przed rozpoczęciem leczenia wynosi poniżej 70 uderzeń/min (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli podczas terapii częstość rytmu serca w spoczynku spadnie poniżej 50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy bradykardii (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć lub przerwać leczenie, jeśli HR pozostaje poniżej 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Łączenie z blokerami kanałów wapniowych. Stosowanie ivabradyny w połączeniu z blokerami kanałów wapniowych obniżającymi częstość rytmu serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie zgłaszano niebezpieczeństwa stosowania ivabradyny z nitratami krótko- i długodziałającymi ani z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych (amlodypina). Dodatkowa skuteczność ivabradyny w połączeniu z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych nie była badana (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przewlekła niewydolność serca. Przed rozpoczęciem terapii ivabradyną u pacjentów z niewydolnością serca należy ocenić ich stan kliniczny. Leczenie może być stosowane wyłącznie w przypadku stabilnej niewydolności serca. Pacjentom z niewydolnością serca klasy IV funkcjonalnej (według klasyfikacji NYHA) ivabradynę należy stosować ostrożnie ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących tej grupy populacyjnej.

Udar. Ivabradyna nie jest zalecana do stosowania bezpośrednio po przebytym udarze, ponieważ badania z udziałem tej grupy pacjentów nie były prowadzone.

Funkcja wzroku. Ivabradyna wpływa na funkcję siatkówki oka. Nie ma dowodów na toksyczny wpływ długotrwałego leczenia ivabradyną na siatkówkę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W przypadku wystąpienia nieprzewidzianego zaburzenia funkcji wzroku należy przerwać leczenie. Ivabradynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom z retinopatią pigmentową.

Środki ostrożności stosowania.

Pacjenci z hipotensją tętniczą. Ze względu na brak wystarczającej liczby danych dotyczących stosowania ivabradyny u pacjentów z łagodną i umiarkowaną hipotensją tętniczą, należy stosować ją ostrożnie. Ivabradyna jest przeciwwskazana pacjentom z ciężką hipotensją tętniczą (ciśnienie tętnicze < 90/50 mmHg) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Migotanie przedsionków. Arytmie serca. Nie ma dowodów na ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego w trakcie farmakologicznej kardiowersji u pacjentów leczonych ivabradyną. Jednakże ze względu na brak wystarczającej liczby danych, przeprowadzenie kardiowersji elektrycznej (niepilną) zaleca się nie wcześniej niż 24 godziny po ostatnim przyjęciu ivabradyny.

Pacjenci z wrodzonym wydłużeniem odcinka QT lub przyjmujący leki wydłużające odcinek QT. Takim pacjentom należy unikać stosowania ivabradyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W przypadku konieczności przepisania ivabradyny tym pacjentom zaleca się ścisły monitoring kardiologiczny. Obniżenie częstości rytmu serca w wyniku stosowania ivabradyny może nasilić wydłużenie odcinka QT, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu, szczególnie tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający zmian w leczeniu. W trakcie badania SHIFT u pacjentów przyjmujących ivabradynę obserwowano więcej epizodów wzrostu ciśnienia tętniczego (7,1%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej krótko po zmianach w leczeniu nadciśnienia tętniczego, były tymczasowe i nie wpływały na efekt terapeutyczny ivabradyny. W przypadku wprowadzania zmian w terapii pacjentów z niewydolnością serca podczas stosowania ivabradyny należy okresowo kontrolować ciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem niedoboru glukozy i galaktozy, niedoborem laktazy Lappego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia.

Ciąża. Brakuje danych lub są one ograniczone co do stosowania ivabradyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ ivabradyny na funkcję rozrodczą oraz obecność działania embryotoksycznego i teratogennego. Ryzyko potencjalne dla ludzi jest nieznane. Dlatego stosowanie ivabradyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że ivabradyna przenika do mleka matki. Dlatego stosowanie ivabradyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Kobietom wymagającym leczenia ivabradyną należy przerwać karmienie piersią i wybrać inną metodę odżywiania dziecka.

Plodność. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu ivabradyny na płodność samic i samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

W celowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że ivabradyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jednak w okresie pogromadzania danych po rejestracji zgłaszano przypadki zaburzeń prowadzenia samochodu z powodu zaburzeń wzroku. Stosowanie ivabradyny może powodować tymczasowe występowanie zjawisk wzrokowych, najczęściej w postaci feny fenów, które pojawiają się zazwyczaj w wyniku nagłej zmiany intensywności światła. Należy to uwzględnić podczas prowadzenia samochodu, szczególnie w nocy, oraz pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Koraksan® należy stosować dorosłym.

Tabletki przyjmuje się doustnie dwa razy dziennie: rano i wieczorem podczas jedzenia.

Tabletkę leku Koraksan® 5 mg można podzielić na równe dawki.

Tabletka leku Koraksan® 7,5 mg nie nadaje się do dzielenia.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej choroby wieńcowej.

Decyzję o rozpoczęciu leczenia lub o dobowaniu dawki zaleca się podejmować na podstawie wyników serii pomiarów częstości rytmu serca (RRS), EKG lub dobowego monitorowania ambulatoryjnego.

U pacjentów w wieku do 75 roku życia początkowa dawka iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg dwa razy dziennie. Jeśli u pacjentów przyjmujących iwabradynę w dawce 2,5 lub 5 mg dwa razy dziennie po 3–4 tygodniach leczenia nadal występują objawy stabilnej choroby wieńcowej, dawkę iwabradyny można zwiększyć do następnej, pod warunkiem dobrej tolerancji dawki początkowej oraz jeśli częstość rytmu serca w spoczynku pozostaje > 60 uderzeń/min. Dawka utrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg dwa razy dziennie.

W przypadku braku poprawy objawów choroby wieńcowej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia należy przerwać przyjmowanie iwabradyny.

Należy również rozważyć możliwość przerwania terapii, jeśli odpowiedź na leczenie objawowe jest niewielka i nie stwierdza się klinicznie istotnego obniżenia częstości rytmu serca w spoczynku w ciągu 3 miesięcy leczenia.

Jeśli podczas leczenia częstość rytmu serca spadnie do < 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza), dawkę należy stopniowo zmniejszyć, w tym również możliwość zastosowania najniższej dawki 2,5 mg dwa razy dziennie (1/2 tabletka leku Koraksan® 5 mg dwa razy dziennie). Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować częstość rytmu serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy przerwać przyjmowanie leku, jeśli częstość rytmu serca pozostaje na poziomie < 50 uderzeń/min lub jeśli objawy bradykardii utrzymują się pomimo zmniejszenia dawki.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Leczenie może być rozpoczynane wyłącznie u pacjentów ze stabilną niewydolnością serca przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy dziennie. Po 2-tygodniowym okresie leczenia dawkę można zwiększyć do 7,5 mg dwa razy dziennie, jeśli podczas leczenia iwabradyną częstość rytmu serca w spoczynku pozostaje > 60 uderzeń/min; lub dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy dziennie (½ tabletka leku Koraksan® 5 mg dwa razy dziennie), jeśli częstość rytmu serca pozostaje < 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią (zawroty głowy, osłabienie, hipotensja tętnicza). Jeśli częstość rytmu serca mieści się w przedziale 50–60 uderzeń/min, dawkę iwabradyny 5 mg dwa razy dziennie pozostawia się bez zmian.

Jeśli podczas leczenia częstość rytmu serca spadnie do < 50 uderzeń/min w spoczynku lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, przy stosowaniu iwabradyny w dawce 7,5 lub 5 mg dwa razy dziennie należy stopniowo zmniejszyć dawkę do następnej niższej. Jeśli częstość rytmu serca jest stale > 60 uderzeń/min w spoczynku, pacjentom przyjmującym iwabradynę w dawce 2,5 lub 5 mg dwa razy dziennie należy stopniowo zwiększyć dawkę do następnej wyższej.

Stosowanie leku należy przerwać, jeśli podczas leczenia częstość rytmu serca pozostaje < 50 uderzeń/min lub objawy bradykardii utrzymują się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku od 75 roku życia leczenie rozpoczyna się od niższej dawki początkowej (2,5 mg dwa razy dziennie, tj. ½ tabletka leku Koraksan® 5 mg dwa razy dziennie). W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększyć.

Zaburzenia funkcji nerek. Pacjenci z klirem kreatyniny > 15 ml/min nie wymagają korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Ze względu na brak wystarczającej liczby danych, iwabradynę należy stosować z ostrożnością u chorych z klirem kreatyniny < 15 ml/min.

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie wymagają korekty dawki. Iwabradynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ze względu na brak badań u tej grupy chorych oraz możliwość istotnego wzrostu stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania iwabradyny u dzieci (< 18 lat) nie zostały zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie iwabradyny może prowadzić do ciężkiej i długotrwałej bradykardii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Ciężkie postacie bradykardii wymagają leczenia objawowego w specjalistycznych ośrodkach. W przypadku wystąpienia bradykardii z zaburzeniami wskaźników hemodynamicznych zaleca się stosowanie dożylnej terapii β-stymulującej, takiej jak izoprenalina. W skrajnie ciężkich przypadkach można rozważyć tymczasowe zastosowanie elektrokardiostymulatora.

Działania niepożądane.

Iwabradyna była badana w badaniach klinicznych z udziałem około 45 000 osób.

Najczęstsze działania niepożądane związane z iwabradyną – zjawiska wzrokowe (fotopsje) i bradykardia – są zależne od dawki i wynikają z jej mechanizmu działania farmakologicznego.

Podczas leczenia lekiem mogą wystąpić poniższe działania niepożądane, które podzielono według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego. Rzadko: eozynofilia.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu. Rzadko: podwyższenie stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi.

Zaburzenia neurologiczne. Często: ból głowy, zwykle w pierwszym miesiącu leczenia; zawroty głowy, prawdopodobnie związane z bradykardią. Rzadko*: omdlenia, prawdopodobnie związane z bradykardią.

Ze strony narządów wzroku. Bardzo często: zjawiska wzrokowe (fotopsje). Często: rozmyte widzenie. Rzadko*: podwójne widzenie, zaburzenia widzenia.

Ze strony narządów słuchu i aparatu przedsionkowego. Rzadko: zawroty głowy.

Zaburzenia serca. Często: bradykardia; blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (na EKG – wydłużenie odcinka PQ); ekstrasystolia komorowa; migotanie przedsionków. Rzadko: kołatanie serca, nadkomorowa ekstrasystolia. Bardzo rzadko: blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia; zespół słabej funkcji węzła zatokowego.

Ze strony układu naczyniowego. Często: niekontrolowana ciśnienie krwi. Rzadko*: hipotensja tętnicza, prawdopodobnie związana z bradykardią.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia. Rzadko: duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego. Rzadko: nudności, zaparcia, biegunka, ból w okolicy brzusznej*.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej. Rzadko*: obrzęk naczynioruchowy; wysypka. Bardzo rzadko*: rumień, świąd, pokrzywka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: skurcze mięśni.

Zaburzenia ogólne. Rzadko*: osłabienie, prawdopodobnie związane z bradykardią; zmęczenie, prawdopodobnie związane z bradykardią. Bardzo rzadko*: niedobór samopoczucia, prawdopodobnie związany z bradykardią.

Badania. Rzadko: podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu krwi; wydłużenie odcinka QT na EKG.

* Częstość występowania działań niepożądanych, o których zgłoszono na podstawie spontanicznych doniesień, obliczono na podstawie danych z badań klinicznych.

Opis niektórych działań niepożądanych.

Zjawiska wzrokowe (fotopsje) występowały u 14,5 % pacjentów w postaci tymczasowego zwiększenia jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia. Zwykle ich pojawienie się jest spowodowane nagłą zmianą intensywności światła. Fotopsje opisywane są również jako aureole, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy i kalejdoskopowy), jasne kolorowe błyski lub wielokrotne obrazy (trwałość siatkówki). Fotopsje pojawiają się głównie w ciągu dwóch pierwszych miesięcy leczenia i mogą powtarzać się później. Zwykle dotyczyły one lekkiego lub umiarkowanego nasilenia. Wszystkie fotopsje ustępowały podczas leczenia lub po jego zakończeniu, większość (77,5 %) – podczas terapii. Mniej niż 1 % pacjentów wymagało zmiany w codziennej aktywności lub odstawienia leku z powodu wystąpienia fotopsji.

Bradykardia występowała u 3,3 % pacjentów, szczególnie w pierwszych 2–3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Ciężką formę bradykardii (z częstością akcji serca ≤ 40 uderzeń/min) stwierdzono u 0,5 % pacjentów.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków występowało u 5,3 % pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8 % pacjentów w grupie placebo. Zestawiona analiza wyników wszystkich podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań klinicznych II i III fazy trwających co najmniej 3 miesiące z udziałem ponad 40 000 pacjentów wykazała, że częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 4,86 % u pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 4,08 % u pacjentów w grupie placebo, co odpowiada względnemu ryzyku 1,26, 95 % przedział ufności 1,15–1,39.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z jego stosowaniem. Osoby pracujące w ochronie zdrowia są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze z folii aluminiowej i folii z tworzywa sztucznego (PVC); po 2 lub 4 blisterów w pudełku z tektury pakowej.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francja / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Producent.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlandia / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Wnioskodawca.

Les Laboratoires Servier.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francja / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

W celu uzyskania wszelkich informacji dotyczących leku prosimy kontaktować się z spółką „Servier Ukraina” pod numerem telefonu (044) 490 3441, faks: (044) 490 3440.