Микардислюс®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИКАРДИСПЛЮС® (MICARDISPLUS®)

Состав:

действующие вещества: телмисартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка содержит телмисартана 80 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: повидон (Е 1201); меглюмин; натрия гидроксид; сорбит (Е 420); магния стеарат (Е 470b); целлюлоза микрокристаллическая; оксид железа красный (Е 172); натрия крахмалгликолят; лактоза моногидрат; крахмал кукурузный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: продолговатые бело-красные двояковыпуклые двухслойные таблетки с возможными красными вкраплениями в белом слое. Белая сторона имеет тиснение «Н8» и логотип компании Берингер Ингельхайм.

Фармакотерапевтическая группа.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и диуретики. Код АТХ С09D А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

МИКАРДИСПЛЮС — это комбинация блокатора рецепторов ангиотензина II (телмисартана) и тиазидного диуретика (гидрохлортиазида). Комбинация этих компонентов оказывает дополнительный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности. При применении препарата МИКАРДИСПЛЮС, таблетки, один раз в сутки в пределах терапевтических доз наблюдается эффективное и плавное снижение артериального давления.

Механизм действия.

Телмисартан эффективен при пероральном применении; он является специфическим блокатором рецепторов ангиотензина II подтипа 1 (АТ₁). Обладая очень высокой аффинностью к данному подтипу рецепторов, телмисартан вытесняет ангиотензин II из его связей с АТ₁-рецепторами. Не проявляет никакого частичного агонистического действия на АТ₁-рецепторы. Телмисартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет аффинности к другим рецепторам, включая АТ₂ и другие менее характеризованные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, как и неизвестно действие их возможной «сверхстимуляции» ангиотензином II, уровень которого повышается под влиянием телмисартана. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин плазмы крови человека и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (киназу II), фермент, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования брадикинин-опосредованных побочных эффектов.

У здоровых добровольцев телмисартан в дозе 80 мг почти полностью подавляет гипертензивное действие ангиотензина II у человека. Ингибирующее действие препарата продолжается более 24 часов и сохраняется до 48 часов.

Гидрохлортиазид — это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не выяснен. Тиазидные диуретики влияют на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, тем самым непосредственно повышают экскрецию натрия и хлора в приблизительно эквивалентных объемах. Благодаря диуретическому действию гидрохлортиазида уменьшается объем плазмы, повышается активность ренина в плазме, повышается секреция альдостерона с соответствующим увеличением выведения калия и бикарбонатов с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. Возможно, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы совместное назначение телмисартана способствует обратимому процессу потери калия, связанному с этими диуретиками. При применении гидрохлортиазида начало диуреза наступает через 2 часа, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, тогда как действие продолжается приблизительно 6–12 часов.

Фармакодинамические эффекты.

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления обычно проявляется через 4–8 недель после начала лечения и сохраняется при длительной терапии. Гипотензивный эффект сохраняется стабильно в течение 24 часов после приема препарата, включая последние 4 часа перед приемом следующей дозы. Это подтверждается измерениями артериального давления в точке максимального эффекта и непосредственно перед приемом следующей дозы (соотношение минимальных и максимальных показателей выше 80 % после приема доз 40 мг и 80 мг телмисартана в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований).

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с таковой других классов антигипертензивных препаратов (продемонстрировано в ходе клинических исследований при сравнении телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлортиазидом и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно возвращается к параметрам, предшествовавшим лечению, в течение нескольких дней, без признаков синдрома отмены.

В ходе клинических исследований сравнения двух схем антигипертензивной терапии случаи сухого кашля были значительно реже у пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с теми, кто принимал ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

В ходе исследования «Профилактическое лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, недавно перенесших инсульт, чаще отмечалось развитие сепсиса при применении телмисартана (0,70 %) по сравнению с плацебо (0,49 %) [RR 1,43 (доверительный интервал 95 % 1,00–2,06)]; частота сепсиса со смертельным исходом была выше у пациентов, принимавших телмисартан (0,33 %), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,16 %) [RR 2,07 (95 % доверительный интервал 1,14–3,76)].

Установленное повышение частоты проявлений сепсиса на фоне приема телмисартана может носить случайный характер или зависеть от до сих пор не установленного механизма.

Эпидемиологические испытания выявили, что длительное лечение гидрохлортиазидом уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.

Влияние комбинации с фиксированной дозой телмисартан/гидрохлортиазид на смертность и сердечно-сосудистые заболевания неизвестно.

Немеланомный рак кожи

Доступные данные эпидемиологических исследований продемонстрировали связь между кумулятивной дозой гидрохлортиазида и немеланомным раком кожи.

Фармакокинетика.

Совместное применение гидрохлортиазида и телмисартана не влияет на фармакокинетику этих препаратов у здоровых добровольцев.

Всасывание.

Телмисартан. После перорального применения пик концентрации телмисартана достигается через 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность телмисартана в дозах 40 мг и 160 мг составляет 42 % и 58 % соответственно. Пища незначительно снижает биодоступность телмисартана, снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для телмисартана варьируется от приблизительно 6 % (доза 40 мг) до приблизительно 19 % (доза 160 мг). Через 3 часа после применения концентрация в плазме схожа при приеме телмисартана натощак и при приеме с пищей. Считается, что небольшое снижение AUC не приводит к уменьшению терапевтической эффективности. Телмисартан не накапливается в плазме в значительной степени при повторных применениях.

Гидрохлортиазид. После перорального применения комбинации с фиксированной дозой пик концентрации гидрохлортиазида достигается через 1–3 часа. Через совокупную почечную экскрецию гидрохлортиазида абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60 %.

Распределение.

Телмисартан сильно связывается с белками плазмы (> 99,5 %), главным образом с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объем распределения составляет приблизительно 500 л, что указывает на повышенное связывание с тканями.

Гидрохлортиазид связывается с белками плазмы на 64 %, объем распределения составляет 0,8 ± 0,3 л/кг.

Биотрансформация.

Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, который был идентифицирован у человека. После применения одной дозы 14С-меченного телмисартана глюкуронид демонстрирует приблизительно 11 % измеренной радиоактивности в плазме. Цитохром Р450 изоферменты не участвуют в метаболизме телмисартана.

Гидрохлортиазид не метаболизируется у человека.

Выведение.

Телмисартан. После внутривенного или перорального применения 14С-меченного телмисартана большая часть дозы (> 97 %) выводится с калом путем билиарной экскреции. Только незначительный объем был обнаружен в моче. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального назначения составляет > 1500 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет более 20 часов.

Гидрохлортиазид выводится почти полностью в неизмененной форме с мочой. Приблизительно 60 % пероральной дозы выводится в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет приблизительно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения — 10–15 часов.

Линейность/нелинейность.

Телмисартан. Фармакокинетика телмисартана, применяемого перорально, нелинейна в дозах от 20 до 160 мг с более чем пропорциональным повышением концентрации в плазме (Cmax и AUC) с увеличением дозы. Телмисартан не накапливается в плазме в значительной степени при повторных применениях.

Гидрохлортиазид демонстрирует линейную фармакокинетику.

Фармакокинетика особых категорий пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов.

Пол. Концентрация телмисартана в плазме у женщин в целом в 2–3 раза выше, чем у мужчин. Однако, по данным клинических исследований, уровень снижения артериального давления, а также количество случаев ортостатической гипотензии у женщин существенно не возрастает. Необходимости в коррекции дозы нет. У женщин наблюдается тенденция к более высокой, чем у мужчин, концентрации гидрохлортиазида в плазме, но клинического значения это не имеет.

Пациенты с нарушениями функции почек. Более низкие концентрации в плазме наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью на диализе. У пациентов с почечной недостаточностью телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с помощью диализа. Период полувыведения не изменяется у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлортиазида снижается. В типичном исследовании у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл/мин период полувыведения гидрохлортиазида возрастал. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой период полувыведения составляет приблизительно 34 часа.

Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями печени выявили рост абсолютной биодоступности почти до 100 %. Период полувыведения у этих пациентов не изменяется.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия.

МИКАРДИСПЛЮС, таблетки, в фиксированной дозовой комбинации (80 мг телмисартана / 12,5 мг гидрохлортиазида) показан для применения взрослым пациентам, если прием телмисартана в качестве монотерапии не обеспечивает достаточный контроль артериального давления.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из действующих веществ или к любому из компонентов препарата (см. раздел «Состав»).
• Повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида (поскольку гидрохлортиазид является производным сульфонамида).
• Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение при беременности или в период грудного вскармливания»).
• Холестаз и билиарные обструктивные нарушения.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), анурия.
• Рефрактерная гипокалиемия/гипонатриемия, гиперкальциемия.
• Грудное вскармливание.
• Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
• Детский возраст (до 18 лет).

Одновременное применение телмисартана/гидрохлортиазида и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и усиление его токсичности. О единичных случаях взаимодействия сообщалось при применении блокаторов рецепторов ангиотензина II (включая телмисартан/гидрохлортиазид). Одновременное применение лития и телмисартана/гидрохлортиазида не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»). Если необходимость такой комбинации доказана, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови при совместном применении.

Лекарственные средства, ассоциированные с потерей калия и гипокалиемией (например, другие калий-выводящие диуретики, слабительные, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, натриевый пенициллин G, салициловая кислота и её производные). При применении этих лекарственных средств совместно с комбинацией гидрохлортиазид-телмисартан рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Указанные лекарственные средства могут усиливать влияние гидрохлортиазида на уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особые меры предосторожности при применении»).

Йодсодержащие контрастные средства.

При диуретик-индуцированной дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Пациентам требуется регидратация до введения йодсодержащих препаратов.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия и вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, циклоспорин или другие лекарственные средства, такие как гепарин натрия). При применении этих лекарственных средств совместно с комбинацией гидрохлортиазид-телмисартан рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме. С учётом опыта применения других лекарственных средств, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, одновременное применение указанных препаратов может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и поэтому не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие нарушения уровня калия в сыворотке. Рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ при применении телмисартана/гидрохлортиазида с нижеперечисленными препаратами, которые вызывают нарушения уровня калия в сыворотке крови (например, с гликозидами наперстянки, антиаритмическими препаратами) и лекарственными средствами, которые способствуют желудочковой фибрилляции (включая некоторые антиаритмические препараты), гипокалиемию, являющуюся провоцирующим фактором желудочковой фибрилляции:

• антиаритмические лекарственные средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические лекарственные средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левопромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин IV).

Гликозиды наперстянки. Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, способствуют возникновению сердечной аритмии, вызванной наперстянкой (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении телмисартана с дигоксином отмечалось повышение средних значений пиковой (49 %) и минимальной (20 %) концентрации дигоксина в плазме крови. В начале терапии, при коррекции дозы и при отмене терапии телмисартаном необходимо контролировать уровни дигоксина, чтобы поддерживать его в терапевтических пределах.

Другие антигипертензивные препараты. Телмисартан может усиливать гипотензивное действие других антигипертензивных препаратов.

Клинические данные показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с помощью комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного РААС-действующего агента (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антидиабетического средства (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактоацидоза, вызванного возможной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлортиазида.

Холестираминовая и холестиполовая смолы. Абсорбция гидрохлортиазида ослабляется в присутствии ионообменных смол.

Нестероидные противовоспалительные препараты. НПВП (в частности: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВП) могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков и антигипертензивное действие блокаторов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или пожилых пациентов с нарушением функции почек) одновременное применение блокаторов рецепторов ангиотензина II и агентов, подавляющих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. После начала терапии комбинацией лекарственных средств и периодически в ходе лечения пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию и проводить тщательный контроль функции почек.

В ходе одного из исследований одновременное применение телмисартана и рамиприла привело к увеличению в 2,5 раза площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) рамиприла и рамиприлата. Клиническая значимость этого наблюдения остаётся неизвестной.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин). Действие вазопрессорных аминов может быть ослаблено.

Недеполяризующие миорелаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин). Действие недеполяризующих миорелаксантов скелетных мышц может быть усилено гидрохлортиазидом.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (например, пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазида может увеличить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повысить уровень кальция в сыворотке крови вследствие снижения экскреции. При необходимости назначения добавок кальция или лекарственных средств, сохраняющих кальций (например, терапия витамином D), следует проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Бета-блокаторы и диазоксид. Гипергликемическое действие бета-блокаторов и диазоксида может быть усилено тиазидами.

Антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, бипериден) могут увеличить биодоступность тиазидных диуретиков за счёт повышения гастроинтестинальной моторики и степени опорожнения желудка.

Амантадин. Тиазиды могут увеличить риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Цитотоксические лекарственные средства (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут снизить почечную экскрецию цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивный эффект.

С учётом фармакологических свойств ожидается, что баклофен и амифостин могут усиливать гипотензивное действие всех антигипертензивных лекарственных средств, включая телмисартан. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться при применении алкоголя, барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин. В связи с риском симптоматической гипонатриемии необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные средства. Гидрохлортиазид усиливает нарушения электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Особенности применения.

Беременность. Не следует начинать терапию блокаторами рецепторов ангиотензина II во время беременности. Если терапия блокаторами рецепторов ангиотензина II считается необходимой, пациенткам, планирующим беременность, следует заменить лечение на альтернативную антигипертензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При установлении беременности прием блокаторов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Нарушения функции печени. Телмисартан/гидрохлортиазид нельзя назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»), поскольку телмисартан выводится преимущественно с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени.

Телмисартан/гидрохлортиазид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже незначительные изменения водно-солевого баланса могут привести к печеночной коме. Клинический опыт применения телмисартана/гидрохлортиазида у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует.

Реноваскулярная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности при применении препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. Телмисартан/гидрохлортиазид нельзя назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Отсутствует опыт применения телмисартана/гидрохлортиазида у пациентов с недавно трансплантированной почкой. Ограниченный опыт применения телмисартана/гидрохлортиазида у пациентов со слабой и умеренной почечной недостаточностью, поэтому рекомендуется периодический мониторинг уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функции почек может развиться азотемия, связанная с тиазидными диуретиками.

Телмисартан не удаляется из крови при гемофильтрации и не подвергается диализу.

Пациенты со сниженным внутрисосудистым объемом жидкости и/или натрия. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов со сниженным объемом жидкости и/или натрия в результате диуретической терапии, ограничения соли в диете, диареи или рвоты. Перед применением лекарственного средства МИКАРДИСПЛЮС такие состояния, особенно снижение внутрисосудистого объема жидкости и/или натрия, необходимо скорректировать.

При применении гидрохлортиазида отмечались единичные случаи гипонатриемии, сопровождавшиеся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, требующие стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых в основном зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на РААС, может быть связано с острым артериальным гипотонусом, гиперазотемией, олигурией или редко — острой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путем блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение телмисартана/гидрохлортиазида не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, требуется особая осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Метаболическое и эндокринное действие. Терапия тиазидом может снизить толерантность к глюкозе, тогда как у пациентов с диабетом, принимающих инсулин или антидиабетическую терапию и лечение телмисартаном, может развиться гипогликемия. Поэтому у этих пациентов следует контролировать уровень глюкозы в крови; может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или гипогликемических препаратов. При терапии тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов связано с диуретической терапией тиазидами; однако при применении препарата, содержащего 12,5 мг гидрохлортиазида, наблюдалось минимальное повышение уровня холестерина и триглицеридов или не наблюдалось вообще. У некоторых пациентов, получающих тиазидную терапию, может развиться гиперурикемия или явная подагра.

Нарушения электролитного баланса. Всем пациентам, получающим терапию диуретиками, следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке. Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут вызвать нарушения водно-солевого баланса (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушения водно-солевого баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, утомляемость мышц, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»).

• Гипокалиемия. Несмотря на то, что при применении тиазидных диуретиков может развиться гипокалиемия, сопутствующая терапия телмисартаном может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, у пациентов со значительным диурезом, у пациентов, получающих неадекватные пероральные дозы электролитов, и у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Гиперкалиемия. Напротив, вследствие антагонизма рецепторов ангиотензина II (АТ1), вызванного телмисартаном — компонентом препарата, может возникнуть гиперкалиемия. Однако клинически значимая гиперкалиемия при приеме телмисартана/гидрохлортиазида не была документально подтверждена; факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность и/или сердечную недостаточность и сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители соли, содержащие калий, следует с осторожностью назначать одновременно с телмисартаном/гидрохлортиазидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Гипохлоремический алкалоз. Дефицит хлоридов, как правило, легкий и обычно не требует лечения.
• Гиперкальциемия. Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и способствовать незначительному повышению уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением анализов функции паращитовидной железы.
• Гипомагниемия. Тиазиды продемонстрировали повышение выведения магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расовая принадлежность. Как и при применении других блокаторов рецепторов ангиотензина II, телмисартан менее эффективен для снижения артериального давления у пациентов с темным цветом кожи, очевидно, из-за распространенного низкого уровня ренина в этой популяции пациентов с артериальной гипертензией.

Ишемическая болезнь сердца. Как и при применении любых других антигипертензивных препаратов, значительное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Общие сведения. Возникновение реакций гиперчувствительности к гидрохлортиазиду возможно у пациентов с наличием аллергии или бронхиальной астмой или без таковых, но более вероятно у пациентов с такими заболеваниями в анамнезе. Обострение или активация системной красной волчанки наблюдалась при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид.

При применении тиазидных диуретиков отмечались случаи реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если реакции фоточувствительности возникают во время лечения, рекомендуется прекратить применение препарата. Если считается необходимым повторное применение диуретиков, рекомендуется защищать открытые участки от действия солнечного или искусственного ультрафиолетового излучения.

Хориоидальный выпот, острая миопия и закрытоугольная глаукома. Гидрохлортиазид, сульфонамид, может вызвать реакцию повышенной чувствительности и, как следствие, хориоидальный выпот с дефектом поля зрения, острый переходный миопию и острый закрытоугольную глаукому.

Симптомы включают резкое начало падения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, наблюдаются от нескольких часов до недель после начала лечения. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Необходимо отменить лечение гидрохлортиазидом как можно быстрее. Может возникнуть необходимость в неотложном медицинском или хирургическом лечении в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Немеланомный рак кожи. В двух эпидемиологических исследованиях на базе Датского Национального Регистра Рака наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи (НМРК) (базальноклеточный рак (БКР) и плоскоклеточный рак (ПКР)) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлортиазида (см. раздел «Побочные реакции»). Фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазида может быть механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлортиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК и должны регулярно проверять свою кожу на наличие новых поражений и своевременно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Возможны профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей. Необходимо рекомендовать пациентам адекватную защиту от такого воздействия, чтобы минимизировать риск возникновения рака кожи. Подозрительные поражения кожи необходимо немедленно обследовать, в том числе и путем гистологического исследования биоптата. Применение гидрохлортиазида также необходимо пересмотреть у пациентов, которые ранее имели НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность. После приема гидрохлортиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Обычно отек легких развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлортиазида. На начальной стадии заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение функции легких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, применение препарата МИКАРДИСПЛЮС следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует применять пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Ангионевротический отек кишечника. Известны случаи ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения применения блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, лечение телмисартаном следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Лактоза. Каждая таблетка содержит лактозу (препарат содержит 112 мг лактозы моногидрата, что эквивалентно 107 мг безводной лактозы в каждой таблетке). Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот лекарственный препарат.

Сорбит. МИКАРДИСПЛЮС (таблетки по 80 мг / 12,5 мг) содержит 338 мг сорбита в каждой таблетке. Пациенты с наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Каждая таблетка препарата содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), что позволяет считать его безнатриевым.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов:

• препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
• лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;
• препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение при беременности или кормлении грудью.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нет данных о применении телмисартана/гидрохлортиазида беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не окончательны; однако небольшое увеличение риска исключить нельзя. Хотя нет контролируемых эпидемиологических данных о риске применения блокаторов рецепторов ангиотензина II, подобные риски возможны для этого класса лекарственных средств. Пока не будет считаться целесообразной терапия блокаторами рецепторов ангиотензина II, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов, имеющих установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При установлении беременности прием блокаторов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксичность у людей (ослабление функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если применение блокаторов рецепторов ангиотензина II происходило со II триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковую проверку функции почек и состояния черепа плода. За новорожденными, матери которых принимали блокаторы рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ограниченный опыт применения гидрохлортиазида во время беременности, особенно в I триместре. Исследований на животных недостаточно. Гидрохлортиазид проникает через плацентарный барьер. В связи с фармакологическим механизмом действия гидрохлортиазида, применение препарата во II и III триместрах может нарушить перфузию плод-плацента и привести к таким внутриутробным и неонатальным эффектам, как желтуха, нарушение электролитного равновесия у плода и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при отеках, артериальной гипертензии, вызванных беременностью, или преэклампсии из-за риска уменьшения объема плазмы и плацентарной гипоперфузии без положительного эффекта на течение заболевания.

Гидрохлортиазид не следует применять при значительной артериальной гипертензии беременным, за исключением редких случаев, когда невозможно применить другое лечение.

Кормление грудью

В связи с отсутствием информации о применении телмисартана/гидрохлортиазида во время кормления грудью, не рекомендуется принимать телмисартан/гидрохлортиазид в период кормления грудью; и следует отдать предпочтение альтернативной терапии с применением препаратов с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлортиазид в незначительных количествах выделяется с грудным молоком. Тиазиды в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять образование грудного молока. Применение телмисартана/гидрохлортиазида в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность

Исследований о влиянии на фертильность человека при применении комбинации фиксированных доз или отдельных компонентов не проводилось.

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартана и гидрохлортиазида на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

МИКАРДИСПЛЮС может влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении антигипертензивными препаратами, в частности телмисартаном/гидрохлортиазидом, может возникать головокружение, синкопе или вертиго.

Пациентам, у которых возникают эти побочные явления, следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Комбинация с фиксированной дозой назначается пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении телмисартана в отдельности. Перед переходом на комбинацию с фиксированной дозой следует определить дозу каждого из компонентов. Может рассматриваться непосредственная замена монотерапии на фиксированные комбинации, если это клинически обосновано. МИКАРДИСПЛЮС, 80 мг/12,5 мг, можно назначать один раз в сутки пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении таблеток МИКАРДИС, 80 мг.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. Опыт лечения пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек ограничен, однако не указывает на побочные эффекты со стороны почек, поэтому коррекция дозы не считается необходимой. Рекомендуется проводить периодический мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»). В связи с содержанием гидрохлортиазида комбинация с фиксированной дозой противопоказана пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Телмисартан не удаляется из крови при гемофильтрации и не поддаётся диализу.

Нарушение функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени МИКАРДИСПЛЮС следует применять с осторожностью. Доза телмисартана не должна превышать 40 мг один раз в сутки. Комбинация с фиксированной дозой противопоказана пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). С осторожностью следует назначать тиазиды пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения.

МИКАРДИСПЛЮС следует принимать перорально один раз в сутки, проглатывая таблетку целиком и запивая жидкостью. МИКАРДИСПЛЮС можно принимать независимо от приёма пищи.

Меры предосторожности перед применением лекарственного средства.

МИКАРДИСПЛЮС следует хранить в запаянной блистерной упаковке из-за гигроскопичных свойств таблеток. Таблетки необходимо извлекать из блистера непосредственно перед применением.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МИКАРДИСПЛЮС у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Применение лекарственного средства МИКАРДИСПЛЮС детям не рекомендуется.

Передозировка.

Информация о передозировке телмисартаном у людей ограничена. Степень удаления гидрохлортиазида при гемодиализе неизвестна.

Симптомы. Наиболее вероятными ожидаемыми проявлениями передозировки телмисартана являются артериальная гипотензия и тахикардия; также наблюдались брадикардия, головокружение, рвота, повышение креатинина сыворотки крови и острая почечная недостаточность. Передозировка гидрохлортиазидом связана с дефицитом электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее распространёнными симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазму мышц и/или усугублению сердечной аритмии, особенно при одновременном применении сердечных гликозидов дигиталиса или определённых антиаритмических препаратов.

Лечение. Телмисартан не удаляется при гемофильтрации и не поддаётся диализу. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Лечение при возникновении симптомов передозировки должно быть симптоматическим и поддерживающим. Терапия зависит от времени приёма таблетки и тяжести симптомов. Поддерживающие мероприятия включают индукцию рвоты и/или промывание желудка. При лечении передозировки может быть полезным применение активированного угля. Следует часто проводить мониторинг уровня электролитов и креатинина в сыворотке крови. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и проводить терапию, направленную на быстрое восполнение солей и объёма жидкости в организме.

Побочные реакции.

Характеристика профиля безопасности. Наиболее частой побочной реакцией является головокружение. Серьёзный ангионевротический отёк возможен редко (≥1/10000 – < 1/1000).

В целом частота сообщений о побочных реакциях при применении телмисартана/гидрохлортиазида сопоставима с частотой сообщений при применении телмисартана отдельно в ходе рандомизированного контролируемого исследования с участием 1471 пациента, получавших комбинацию телмисартана и гидрохлортиазида (835 пациентов) или телмисартан отдельно (636 пациентов). Количество побочных эффектов не является дозозависимым и не связано с полом, возрастом или расой пациентов.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, о которых сообщалось во всех клинических исследованиях и которые возникали чаще (p ≤ 0,05) при применении телмисартана плюс гидрохлортиазид по сравнению с плацебо, приведены ниже по системам органов. Побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, могут возникать при лечении телмисартаном/гидрохлортиазидом и основаны на опыте применения телмисартана или гидрохлортиазида по отдельности.

Известные побочные реакции, возникающие при применении каждого компонента по отдельности, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата МИКАРДИСПЛЮС, могут быть потенциальными побочными реакциями при его применении.

Побочные реакции, классифицированные по частоте возникновения, определяются следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 – < 1/10), нечасткие (≥ 1/1000 – < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и неизвестные (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1

Побочные реакции (согласно MedDRA, по данным плацебо-контролируемых исследований и сообщений при постмаркетинговом применении)

1 На основании сообщений в ходе постмаркетингового применения.

2 См. нижеследующие подразделы с дополнительной информацией.

а Побочные реакции возникали с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо и телмисартан. Общая частота побочных реакций, о которых сообщалось при применении телмисартана (41,4 %), обычно была сопоставима с таковой при применении плацебо (43,9 %) в плацебо-контролируемых исследованиях. Указанные выше побочные реакции были зарегистрированы во всех клинических исследованиях с участием пациентов, получавших телмисартан по причине гипертензии, либо пациентов в возрасте от 50 лет с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушения функции печени/расстройства функции печени. Большинство случаев нарушений функции печени/расстройств функции печени, о которых сообщалось в постмаркетинговый период при применении телмисартана, наблюдались у пациентов японской национальности. Последние более склонны к этим побочным реакциям.

Сепсис. В ходе исследования PRoFESS у пациентов, принимавших телмисартан, чаще наблюдались случаи сепсиса, чем у тех, кто получал плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, механизм которого в настоящее время неизвестен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Интерстициальное заболевание лёгких. О случаях интерстициального заболевания лёгких, связанного во времени с приёмом телмисартана, сообщалось в ходе постмаркетингового применения. Однако причинно-следственная связь не была установлена.

Немеланомный рак кожи. На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований, наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлортиазидом и немеланомным раком кожи (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Ангионевротический отёк кишечника. Известны случаи ангионевротического отёка кишечника после применения блокаторов рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ/
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

или

Берингер Ингельхайм Хеллас Сингл Мембер С.А./
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany

или

5-й км Пайания-Маркопуло, Коропи Аттика, 19441, Греция/
5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.