Mikardisplus®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Mikardisplus® (MICARDISPLUS®)

Skład:

substancje czynne: telmisartan, hydrochlorothiazid;

1 tabletka zawiera telmisartanu 80 mg oraz hydrochlorothiazidu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: powidon (E 1201); meglumina; sodu wodorotlenek; sorbitol (E 420); magnezu stearynian (E 470b); celuloza mikrokryształowa; tlenek żelaza czerwony (E 172); sodu skrobioglikolan; laktoza jednowodna; skrobia kukurydziana.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: wydłużone biało-czerwone, dwuwypukłe, dwuwarstwowe tabletki, możliwe obecność czerwonych plamek w warstwie białej. Strona biała posiada wytłoczenie „H8” oraz logo firmy Boehringer Ingelheim.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Blokery receptorów angiotensyny II (BRA) i leki moczopędne. Kod ATC C09D A07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mikardisplus® to kombinacja blokera receptorów angiotensyny II (telmiszartanu) i diuretyku tiazydowego (hydrochlorotiazydu). Kombinacja tych składników wykazuje addytywny efekt przeciwciśnieniowy, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy z tych składników stosowany oddzielnie. Po zastosowaniu leku Mikardisplus®, tabletki, raz na dobę w zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się skuteczne i stopniowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Mechanizm działania.

Telmiszartan jest skuteczny po podaniu doustnym; jest on specyficznym blokerem receptorów angiotensyny II podtypu 1 (AT1). Charakteryzuje się bardzo wysokim powinowactwem do tego podtypu receptorów i wypiera angiotensynę II z jej wiązań z receptorami AT1. Nie wykazuje żadnego częściowego wpływu agonystycznego na receptory AT1. Telmiszartan wiąże się selektywnie z receptorami AT1. Wiązanie to jest długotrwałe. Telmiszartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do AT2 oraz innych mniej scharakteryzowanych receptorów AT. Funkcjonalna rola tych receptorów jest nieznana, podobnie jak nieznany jest efekt ich możliwego „nadstymulowania” przez angiotensynę II, której poziom wzrasta pod wpływem telmiszartanu. Telmiszartan obniża poziom aldosteronu w osoczu krwi. Telmiszartan nie hamuje reniny osocza krwi człowieka i nie blokuje kanałów jonowych. Telmiszartan nie hamuje enzymu przekształcającego angiotensynę (kinazy II), enzymu, który również rozkłada bradykininę. W związku z tym nie należy oczekiwać nasilenia efektów niepożądanych pośrednictwem bradykininy.

U zdrowych ochotników telmiszartan w dawce 80 mg niemal całkowicie hamuje hipertensyjne działanie angiotensyny II u człowieka. Działanie hamujące leku trwa ponad 24 godziny i utrzymuje się do 48 godzin.

Hydrochlorotiazyd to diuretyk tiazydowy. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie jest jeszcze w pełni poznany. Diuretyki tiazydowe wpływają na mechanizmy ponownej resorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chloru w mniej więcej równoważnych objętościach. Dzięki działaniu moczopędnemu hydrochlorotiazydu zmniejsza się objętość osocza, wzrasta aktywność reniny w osoczu, wzrasta wydzielanie aldosteronu, co prowadzi do zwiększonego wydalania potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżenia poziomu potasu w surowicy. Prawdopodobnie dzięki blokadzie układu renina-angiotensyna-aldosteron wspólne stosowanie telmiszartanu sprzyja odwracalnemu procesowi utraty potasu związanemu z tymi diuretykami. Po zastosowaniu hydrochlorotiazydu początek działania moczopędnego następuje po 2 godzinach, maksymalny efekt osiągany jest po około 4 godzinach, natomiast działanie trwa około 6–12 godzin.

Efekty farmakodynamiczne.

Po pierwszej dawce telmiszartanu działanie przeciwciśnieniowe stopniowo pojawia się w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego zwykle stwierdza się po 4–8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Działanie hipotensyjne utrzymuje się stabilnie przez 24 godziny po podaniu leku, w tym w ostatnich 4 godzinach przed podaniem kolejnej dawki. Jest to potwierdzone przez pomiar ciśnienia tętniczego w punkcie maksymalnego działania oraz bezpośrednio przed podaniem następnej dawki (stosunek najniższych do najwyższych wartości powyżej 80% po podaniu dawek 40 mg i 80 mg telmiszartanu w trakcie badania placebo-kontrolowanego).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmiszartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe bez wpływu na częstość tętna. Działanie przeciwciśnieniowe telmiszartanu jest porównywalne do działania innych klas leków przeciwciśnieniowych (wykazano to w badaniach klinicznych porównujących telmiszartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

Po nagłym przerwaniu leczenia telmiszartanem ciśnienie tętnicze powoli wraca do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez objawów zespołu odstawienia.

W trakcie badań klinicznych porównujących dwa schematy terapii przeciwciśnieniowej przypadki suchego kaszlu występowały znacznie rzadziej u pacjentów stosujących telmiszartan niż u tych, którzy przyjmowali inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę.

W badaniu „Preventive treatment to prevent recurrent stroke” (PRoFESS) u pacjentów w wieku powyżej 50 lat, którzy niedawno przechorowali udar mózgu, częstsze występowanie sepsy odnotowano przy stosowaniu telmiszartanu (0,70%) w porównaniu z placebo (0,49%) [RR 1,43 (95% przedział ufności 1,00–2,06)]; częstość śmiertelnej sepsy była wyższa u pacjentów przyjmujących telmiszartan (0,33%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% przedział ufności 1,14–3,76)].

Zwiększony poziom częstości występowania sepsy przy stosowaniu telmiszartanu może mieć charakter przypadkowy lub zależeć od dotychczas nieznanego mechanizmu.

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Wpływ kombinacji o stałej dawce telmiszartan/hydrochlorotiazyd na śmiertelność i choroby sercowo-naczyniowe jest nieznany.

Nieczerniakowy rak skóry

Dostępne dane z badań epidemiologicznych wykazały związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a nieczerniakowym rakiem skóry.

Farmakokinetyka.

Wspólne stosowanie hydrochlorotiazydu i telmiszartanu nie wpływa na farmakokinetykę tych leków u zdrowych ochotników.

Wchłanianie.

Telmiszartan. Po podaniu doustnym stężenie szczytowe telmiszartanu osiąga się po 0,5–1,5 godz. Absolutna biodostępność telmiszartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosi odpowiednio 42% i 58%. Pożywienie nieznacznie obniża biodostępność telmiszartanu, zmniejszenie pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) dla telmiszartanu waha się od około 6% (dawka 40 mg) do około 19% (dawka 160 mg). Po 3 godzinach od podania stężenie w osoczu jest podobne po przyjęciu telmiszartanu na czczo i po jedzeniu. Uważa się, że niewielkie zmniejszenie AUC nie powoduje zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Telmiszartan nie gromadzi się znacząco w osoczu przy wielokrotnym stosowaniu.

Hydrochlorotiazyd. Po podaniu doustnym kombinacji o stałej dawce stężenie szczytowe hydrochlorotiazydu osiąga się po 1–3 godzinach. Ze względu na całkowitą wydzielanie nerkowe hydrochlorotiazydu absolutna biodostępność wynosi około 60%.

Rozkład.

Telmiszartan silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i alfa-1-glikoproteiną kwasową. Objętość rozkładu wynosi około 500 l, co wskazuje na intensywne wiązanie z tkankami.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64%, objętość rozkładu wynosi 0,8 ± 0,3 l/kg.

Biotransformacja.

Telmiszartan metabolizuje się poprzez koniugację, tworząc farmakologicznie nieaktywny acylglukuronid. Glukuronid pierwotnej substancji jest jedynym metabolitem zidentyfikowanym u człowieka. Po podaniu pojedynczej dawki 14C-oznaczonego telmiszartanu glukuronid wykazuje około 11% zmierzonej radioaktywności w osoczu. Cytochrom P450 nie bierze udziału w metabolizmie telmiszartanu.

Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi u człowieka.

Eliminacja.

Telmiszartan. Po podaniu dożylnym lub doustnym 14C-oznaczonego telmiszartanu większość dawki (> 97%) wydala się z kałem drogą żółciową. Tylko niewielka część wydala się z moczem. Całkowity klirens osoczowy telmiszartanu po podaniu doustnym wynosi > 1500 ml/min. Okres półtrwania eliminacji wynosi ponad 20 godzin.

Hydrochlorotiazyd wydala się niemal całkowicie w niezmienionej formie z moczem. Około 60% dawki doustnej wydala się w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250–300 ml/min. Okres półtrwania eliminacji – 10–15 godzin.

Liniowość/nieliniowość.

Telmiszartan. Farmakokinetyka telmiszartanu podawanego doustnie jest nieliniowa w dawkach od 20 do 160 mg, z bardziej niż proporcjonalnym wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) wraz ze wzrostem dawki. Telmiszartan nie gromadzi się znacząco w osoczu przy wielokrotnym stosowaniu.

Hydrochlorotiazyd wykazuje liniową farmakokinetykę.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Farmakokinetyka telmiszartanu nie różni się u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych pacjentów.

<Płeć. Stężenie telmiszartanu w osoczu u kobiet jest ogólnie 2–3 razy wyższe niż u mężczyzn. Jednak dane z badań klinicznych wskazują, że poziom obniżenia ciśnienia tętniczego, jak również liczba przypadków hipotensji ortostatycznej u kobiet nie wzrasta istotnie. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. U kobiet obserwuje się tendencję do wyższego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

<Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Niższe stężenia w osoczu obserwowano u pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializie. U pacjentów z niewydolnością nerek telmiszartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie jest usuwany za pomocą dializy. Okres półtrwania nie zmienia się u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek prędkość eliminacji hydrochlorotiazydu zmniejsza się. W typowym badaniu u pacjentów ze średnią wartością klirensu kreatyniny 90 ml/min okres półtrwania hydrochlorotiazydu wzrastał. U pacjentów z usuniętą lub brakującą nerką okres półtrwania wynosi około 34 godz.

<Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby wykazały wzrost absolutnej biodostępności niemal do 100%. Okres półtrwania u tych pacjentów nie zmienia się.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze.

Mikardisplus, tabletki, w stałej dawkowej kombinacji (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) wskazane są u dorosłych pacjentów, u których leczenie monoterapią telmisartanem nie zapewnia odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik aktywny lub na którykolwiek składnik pomocniczy leku (patrz sekcja „Skład”).
• Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidów (ponieważ hydrochlorothiazid jest pochodną sulfonamidu).
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Cholestaza i zaburzenia obturacyjne dróg żółciowych.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), anuria.
• Odporność na hipokaliemię/hiponatremię, hiperkalcemia.
• Karmienie piersią.
• Przesiąknięta hiperurykemia (duszica).
• Wiek pediatryczny (do 18. roku życia).

Jednoczesne stosowanie telmisartanu/hydrochlorothiazidu i leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub z niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Lity. Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) obserwowano odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności. O pojedynczych przypadkach interakcji donoszono przy stosowaniu blokerów receptorów angiotensyny II (w tym telmisartan/hydrochlorothiazid). Jednoczesne stosowanie litu i telmisartanu/hydrochlorothiazidu nie jest zalecane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy krwi.

Leki powodujące utratę potasu i hipokaliemię (np. inne diuretyki wydalające potas, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G sodowa, kwas salicylowy i pochodne). W przypadku stosowania tych leków razem z kombinacją hydrochlorothiazid-telmisartan zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Wymienione leki mogą nasilać działanie hydrochlorothiazidu na poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Środki kontrastowe zawierające jod

W przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyki zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych zawierających jod. Pacjenci wymagają nawodnienia przed podaniem środków zawierających jod.

Leki mogące podnosić poziom potasu i powodować hiperkaliemię (np. inhibitory ACE, diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu, zastępcze sole zawierające potas, cyklosporyna lub inne leki, takie jak heparyna sodowa). W przypadku stosowania tych leków razem z kombinacją hydrochlorothiazid-telmisartan zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Ze względu na doświadczenie z innymi lekami hamującymi układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi i dlatego nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące zaburzenia poziomu potasu w surowicy. Zaleca się okresowe monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi i EKG przy stosowaniu telmisartanu/hydrochlorothiazidu w połączeniu z poniższymi lekami, które powodują zaburzenia poziomu potasu w surowicy krwi (np. z glikozydami nasierdziowymi, lekami przeciwarytmicznymi) oraz lekami, które stymulują migotanie komór serca (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), przy których hipokaliemia jest czynnikiem wyzwalającym migotanie komór:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinina, hydrochinina, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewopromazyna, trifluoperazyna, ciamemazyna, sulpiryda, sulprypid, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne (np. beprydydyl, cyzapyryda, difemanyla, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyne, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, wincamina IV).

Glikozydy nasierdziowe. Hipokaliemia lub hipomagnezemia spowodowane przez tiazydy sprzyjają wystąpieniu arytmii serca wywołanej przez nasierdzie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dygoxyna. Podczas jednoczesnego stosowania telmisartanu z dygoxydą obserwowano wzrost średnich wartości stężenia szczytowego (49%) i minimalnego (20%) dygoxyny w osoczu krwi. Na początku terapii, podczas dostosowywania dawki oraz po odstawieniu telmisartanu należy kontrolować poziomy dygoxyny, aby utrzymać je w granicach terapeutycznych.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe. Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą kombinowanego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem wiąże się z wyższą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na RAAS (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakodynamika”).

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina). Może istnieć potrzeba dostosowania dawki leku przeciwcukrzycowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metformina. Należy stosować z ostrożnością ze względu na ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej spowodowanej możliwą niewydolnością nerek związaną z zastosowaniem hydrochlorothiazidu.

Smolę cholestyraminową i cholestepolową. Wchłanianie hydrochlorothiazidu jest osłabione w obecności żywic wymiennych anionów.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe. NSAID (a mianowicie: kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselektywne NSAID) mogą zmniejszać działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych oraz działanie przeciwnadciśnieniowe blokerów receptorów angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek) jednoczesne stosowanie blokerów receptorów angiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwej ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego kombinację należy stosować z ostrożnością, szczególnie u starszych pacjentów. Po rozpoczęciu terapii kombinacją leków oraz okresowo w trakcie leczenia pacjenci powinni otrzymać odpowiednie nawodnienie i należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

W jednym z badań jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprilu doprowadziło do 2,5-krotnego zwiększenia pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC0-24) oraz maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Cmax) ramiprilu i ramiprilatu. Kliniczne znaczenie tego obserwowania pozostaje nieznane.

Aminy wazopresyjne (np. noradrenalina). Działanie amin wazopresyjnych może być osłabione.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna). Działanie niedepolaryzujących leków rozkurczających mięśnie szkieletowe może być wzmocnione przez hydrochlorothiazid.

Leki stosowane w leczeniu duszycy (np. probenecyd, sulfinpirazon i allopurinol). Może istnieć potrzeba dostosowania dawek leków sprzyjających wydalaniu kwasu moczowego, ponieważ hydrochlorothiazid może podnieść poziom kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazidu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Sole wapnia. Diuretyki tiazydowe mogą podnieść poziom wapnia w surowicy krwi w wyniku zmniejszenia wydalania. W razie potrzeby przepisywania suplementów wapnia lub leków zatrzymujących wapń (np. terapia witaminą D) należy monitorować poziom wapnia w surowicy krwi i odpowiednio dostosować dawkę.

Blokery beta i diazoksydyna. Działanie hiperglikemiczne blokerów beta i diazoksydyny może być wzmocnione przez tiazydy.

Leki przeciwbłoniaste (np. atropina, biperidyna) mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zwiększenie motoryki przewodu pokarmowego i stopnia opróżnienia żołądka.

Amantadyna. Tiazydy mogą zwiększać ryzyko działania niepożądanego wywołanego przez amantadynę.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat). Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie nerkowe leków cytotoksycznych i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Ze względu na właściwości farmakologiczne oczekuje się, że baklofen i amifostyna mogą nasilać działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu. Ponadto hipotensja ortostatyczna może być nasilana przez alkohol, barbiturany, środki odurzające lub antydepresanty.

Salicylany. W przypadku stosowania wysokich dawek salicylanów hydrochlorothiazid może nasilać ich toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa. Donoszono o pojedynczych przypadkach wystąpienia anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorothiazidu i metyldopy.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurykemia i zwiększać ryzyko powikłań, takich jak duchota.

Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych. Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji gruczołów przytarczyc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Karbamazepina. Ze względu na ryzyko objawowej hiponatremii należy prowadzić monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Amfoterycyna B (do wstrzykiwania dożylnej), kortykosteroidy, ACTH i stymulujące środki przeczyszczające. Hydrochlorothiazid nasila zaburzenia równowagi elektrolitowej, głównie hipokaliemię.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Ciąża. Nie należy rozpoczynać terapii lekami blokującymi receptory angiotensyny II w czasie ciąży. Jeśli terapia lekami blokującymi receptory angiotensyny II jest konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zastąpić leczenie alternatywnym lekiem przeciwhypertensyjnym o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać przyjmowanie leków blokujących receptory angiotensyny II i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Nie należy podawać telmizartanu/hydrochlorothiazidu pacjentom z obturacją żółciową, obturacyjnymi zaburzeniami dróg żółciowych lub ciężkim niedostatecznością wątroby (patrz rozdział „Przeciwwskazania”), ponieważ telmizartan jest wydalany głównie z żółcią. U tych pacjentów oczekuje się zmniejszenia klirensu telmizartanu w wątrobie.

Telmizartan/hydrochlorothiazid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu telmizartanu/hydrochlorothiazidu u pacjentów z niedostatecznością wątroby.

Hipertensja naczyniowo-nerek. Istnieje zwiększony ryzyko ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, którzy otrzymują leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Niewydolność nerek i przeszczepienie nerki. Telmizartan/hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Brak doświadczenia w stosowaniu telmizartanu/hydrochlorothiazidu u pacjentów po niedawnym przeszczepieniu nerki. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu telmizartanu/hydrochlorothiazidu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, dlatego zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może wystąpić azotemia związana z działaniem diuretyków tiazydowych.

Telmizartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację ani dializę.

Pacjenci z obniżoną objętością wewnątrznaczyniową płynu i/lub sodu. Objawowa hipotensja, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów z obniżoną objętością płynu i/lub sodu spowodowaną terapią moczopędną, ograniczeniem soli w diecie, biegunką lub wymiotami. Przed zastosowaniem leku Mikardisplus® należy skorygować takie stany, szczególnie obniżoną objętość wewnątrznaczyniową płynu i/lub sodu.

W pojedynczych przypadkach obserwowano hiponatremię podczas stosowania hydrochlorothiazidu, towarzyszącą objawom neurologicznym (nudności, nasilająca się dezorientacja, apatia).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko hipotensji, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Jeśli podwójna blokada jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy ciągłym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jednocześnie u pacjentów z nerczką cukrzycową.

Inne stany wymagające aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. U pacjentów, u których napięcie naczyń i funkcja nerek zależy głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z niewydolnością serca lub zaawansowaną chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron może wiązać się z ostrą hipotensją tętniczą, hiperazotemią, oligurią lub rzadko – ostrą niewydolnością nerek (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwhypertensyjne działające poprzez blokadę układu renina-angiotensyna. Dlatego stosowanie telmizartanu/hydrochlorothiazidu nie jest zalecane.

Zwężenie aorty i zastawki mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa. Jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy leczeniu pacjentów z zwężeniem aorty i zastawki mitralnej lub z obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Działanie metaboliczne i endokrynne. Terapia tiazydami może zmniejszyć tolerancję glukozy, podczas gdy u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub leki przeciwcukrzycowe i leczenie telmizartanem może rozwinąć się hipoglikemia. Dlatego u tych pacjentów należy monitorować poziom glukozy we krwi; może być konieczna korekta dawki insuliny lub leków hipoglikemicznych. Terapia tiazydami może ujawnić utajoną cukrzycę.

Podwyższenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów wiąże się z terapią moczopędną tiazydową; jednak przy stosowaniu leku zawierającego 12,5 mg hydrochlorothiazidu obserwowano minimalne podwyższenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów lub nie obserwowano go wcale. U niektórych pacjentów otrzymujących terapię tiazydową może wystąpić hiperurykemia lub jawna podagra.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej. Wszystkim pacjentom otrzymującym terapię moczopędną należy okresowo oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremię i alkaloza hipochlorymową). Objawami zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letarg, senność, niepokój, bóle mięśni lub skurcze, zmęczenie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

• Hipokaliemia. Pomimo że stosowanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do hipokaliemii, jednoczesna terapia telmizartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii jest największe u chorych na marskość wątroby, u pacjentów z intensywnym moczowaniem, u pacjentów przyjmujących niewystarczające doustne dawki elektrolitów oraz u pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię kortykosteroidami lub ACTH (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Hiperkaliemia. Z kolei z powodu antagonizmu receptorów angiotensyny II (AT1) wywołanego przez telmizartan – składnik leku – może wystąpić hiperkaliemia. Jednakże klinicznie istotna hiperkaliemia w wyniku przyjmowania telmizartanu/hydrochlorothiazidu nie została potwierdzona dokumentalnie. Czynniki ryzyka rozwoju hiperkaliemii obejmują niewydolność nerek i/lub niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas należy stosować z ostrożnością jednocześnie z telmizartanem/hydrochlorothiazidem (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Alkaloza hipochlorymowa. Niedobór chlorków jest zazwyczaj łagodny i zazwyczaj nie wymaga leczenia.
• Hiperkalcemia. Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znacząca hiperkalcemia może być objawem utajonego hiperparatyreoidyzmu. Należy przerwać stosowanie tiazydów przed przeprowadzeniem badań funkcji przytarczyc.
• Hipomagnezemia. Diuretyki tiazydowe zwiększyły wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pochodzenie rasowe. Jak w przypadku innych leków blokujących receptory angiotensyny II, telmizartan jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów o ciemnej karnacji skóry, co najprawdopodobniej wynika z powszechnego stanu niskiego reniny w tej populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym.

Choroba niedokrwienna serca. Jak w przypadku stosowania innych leków przeciwhypertensyjnych, znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z niedokrwieniem mięśnia sercowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Ogólne informacje. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid mogą wystąpić u pacjentów z istniejącą alergią lub astmą oskrzelową, ale są bardziej prawdopodobne u pacjentów z takimi chorobami w wywiadzie. Obserwowano nasilenie lub aktywację toczeń systematyczny podczas stosowania diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorothiazidu.

Obserwowano przypadki reakcji fotouczulenia podczas stosowania diuretyków tiazydowych (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Jeśli podczas leczenia wystąpią reakcje fotouczulenia, zaleca się przerwanie stosowania leku. Jeśli konieczne jest ponowne zastosowanie diuretyku, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznych promieni ultrafioletowych.

Wypot choroidalny, ostra krótkowzroczność i jaskra zamkniętostanowa. Hydrochlorothiazid, jako sulfonamid, może wywołać reakcję nadwrażliwości i, jako konsekwencja, wypot choroidalny z defektem pola widzenia, ostra przejściowa krótkowzroczność i ostra jaskra zamkniętostanowa.

Objawy obejmują nagłe pogorszenie ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się od kilku godzin do kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamkniętostanowa może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Należy jak najszybciej odstawić leczenie hydrochlorothiazidem. Może być konieczne natychmiastowe leczenie medyczne lub chirurgiczne, jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętostanowej mogą obejmować alergię na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Nieczerniakowy rak skóry. W dwóch epidemiologicznych badaniach opartych na Duńskim Rejestrze Raka zaobserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NMSC) (rak komórek podstawnych – BCC i rak płytkonabłonkowy – SCC) wraz ze wzrostem dawki skumulowanej hydrochlorothiazidu (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Działanie fotosensybilizujące hydrochlorothiazidu może być mechanizmem rozwoju NMSC.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku NMSC i należy im zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian. Możliwe są środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych. Należy zalecać pacjentom odpowiednią ochronę przed takim oddziaływaniem, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym poprzez badanie histologiczne bioptatu. Stosowanie hydrochlorothiazidu należy również przeanalizować u pacjentów, którzy wcześniej chorowali na NMSC (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa. Po przyjęciu hydrochlorothiazidu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać stosowanie leku Mikardisplus® i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nie należy stosować hydrochlorothiazidu pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Obrzęk angioneurotyczny jelita. Znane są przypadki obrzęku angioneurotycznego jelita u pacjentów przyjmujących blokery receptorów angiotensyny II (patrz rozdział „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli rozpoznano obrzęk angioneurotyczny jelita, należy przerwać leczenie telmizartanem i rozpocząć odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpienia objawów.

Laktoza. Każda tabletka zawiera laktozę (preparat zawiera 112 mg laktozy monohydrycznej, co odpowiada 107 mg bezwodnej laktozy w każdej tabletce). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, całkowitą niedostatecznością laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Sorbit. Mikardisplus® (tabletki 80 mg / 12,5 mg) zawiera 338 mg sorbitu w każdej tabletce. Pacjenci z dziedzicznymi problemami nietolerancji fruktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Każda tabletka leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co pozwala uznać go za bezsodowy.

Lek może wpływać na wyniki następujących badań laboratoryjnych:

• lek może obniżać stężenie jodu związanego z białkami w osoczu krwi;
• leczenie lekiem należy przerwać przed przeprowadzeniem badań laboratoryjnych mających na celu ocenę funkcji przytarczyc;
• lek może zwiększać stężenie wolnego bilirubiny w surowicy krwi.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym do stosowania (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Brak danych dotyczących stosowania telmizartanu/hydrochlorothiazidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są ostateczne; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania blokerów receptorów angiotensyny II, podobne ryzyko jest możliwe dla tej klasy leków. Do czasu uznania za stosowną terapię blokerami receptorów angiotensyny II, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekierowane na przyjmowanie alternatywnych leków przeciwhypertensyjnych o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży należy natychmiast przerwać przyjmowanie blokerów receptorów angiotensyny II i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne.

Leczenie blokerami receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży powoduje fetotoksyczność u ludzi (osłabienie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli stosowanie blokerów receptorów angiotensyny II miało miejsce od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego oceniającego funkcję nerek i stan czaszki płodu. Noworodki matek, które przyjmowały blokery receptorów angiotensyny II, powinny być poddane dokładnemu monitorowaniu pod kątem obecności hipotensji tętniczej (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ograniczone doświadczenie w stosowaniu hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową. Z uwagi na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu, jego stosowanie w II i III trymestrze może zaburzyć przepływ krwi łożyskowo-płodowy i prowadzić do następujących wewnątrzmacicznych i noworodkowych skutków: żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej u płodu i trombocytopenia.

Nie należy stosować hydrochlorothiazidu w przypadku obrzęków, nadciśnienia tętniczego spowodowanego ciążą lub eklampsji ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska bez pozytywnego wpływu na przebieg choroby.

Nie należy stosować hydrochlorothiazidu u ciężarnych z nasilonym nadciśnieniem tętniczym, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy niemożliwe jest zastosowanie innej terapii.

Karmienie piersią

Ze względu na brak informacji dotyczących stosowania telmizartanu/hydrochlorothiazidu w czasie karmienia piersią, nie zaleca się przyjmowania telmizartanu/hydrochlorothiazidu w tym okresie; należy preferować terapię alternatywną z wykorzystaniem leków o lepiej poznanych profilach bezpieczeństwa, szczególnie przy karmieniu noworodków lub niemowląt przedwczesnych.

Hydrochlorothiazid w niewielkich ilościach wydzielany jest z mlekiem matki. Diuretyki tiazydowe w wysokich dawkach, powodując intensywny efekt moczopędny, mogą hamować produkcję mleka. Stosowanie telmizartanu/hydrochlorothiazidu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Plodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność człowieka przy stosowaniu kombinacji dawek stałych lub pojedynczych składników.

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu telmizartanu i hydrochlorothiazidu na płodność mężczyzn i kobiet.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Mikardisplus® może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń. Leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi, w szczególności telmizartanem/hydrochlorothiazidem, może powodować zawroty głowy, omdlenia lub zawroty.

Pacjentom, u których występują te działania niepożądane, należy unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub praca z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Leczenie kombinacją o stałej dawce jest wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii telmiszartanem. Przed przejściem na kombinację o stałej dawce należy ustalić dawkę każdego składnika oddzielnie. Można rozważyć bezpośrednią zamianę monoterapii na stałe kombinacje, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Mikardisplus, 80 mg/12,5 mg, można stosować jednorazowo w ciągu doby u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane podczas stosowania tabletek Mikardis, 80 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Upośledzenie funkcji nerek. Doświadczenie leczenia pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek jest ograniczone, jednak nie wskazuje na skutki uboczne ze strony nerek, dlatego dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne. Zaleca się okresowe monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Z uwagi na zawartość hydrochlorotiazydu kombinacja o stałej dawce jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Telmiszartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie poddaje się dializie.

Upośledzenie funkcji wątroby. Mikardisplus należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia. Dawka telmiszartanu nie powinna przekraczać 40 mg raz dziennie. Kombinacja o stałej dawce jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Tiazydy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Mikardisplus należy przyjmować doustnie raz dziennie, połykając całą tabletkę i popijając płynem. Mikardisplus można przyjmować niezależnie od spożycia posiłku.

Środki ostrożności przed zastosowaniem leku.

Mikardisplus należy przechowywać w folii blisterowej, ponieważ tabletki są higroskopijne. Tabletki należy wyjmować z blistera bezpośrednio przed zastosowaniem.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Mikardisplus u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie leku Mikardisplus u dzieci nie jest zalecane.

Przedawkowanie

Informacje dotyczące przedawkowania telmizartanem u ludzi są ograniczone. Stopień usuwania hydrochlorotiazydu przez hemodializę jest nieznany.

Objawy. Najprawdopodobniejszymi objawami przedawkowania telmizartanu są hipotensja tętnicza i tachykardia; obserwowano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz ostra niewydolność nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemii spowodowanej nadmiernym działaniem moczopędnym. Najczęstsze objawy to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia arytmi serca, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu glikozydów nasierdziowych czy niektórych leków przeciwarytmicznych.

Leczenie. Telmiszartan nie jest usuwany przez hemofiltrację i nie poddaje się dializie. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta. Leczenie objawów przedawkowania powinno mieć charakter objawowy i wspierający. Terapia zależy od czasu przyjęcia tabletki oraz nasilenia objawów. Obejmuje ona środki wspierające, takie jak wywołanie wymiotów i/lub przepłukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania może być pomocne zastosowanie węgla aktywnego. Należy często monitorować poziom elektrolitów i kreatyniny w surowicy. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i rozpocząć terapię mającą na celu szybkie uzupełnienie soli i objętości płynów w organizmie.

Reakcje niepożądane.

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa. Najczęstszą reakcją niepożądaną jest zawroty głowy. Poważny obrzęk naczynioruchowy jest rzadką możliwością (≥1/10000 – < 1/1000).

Ogólnie częstość zgłoszeń reakcji niepożądanych dla telmisartanu/hydrochlorothiazidu można porównać z liczbą zgłoszeń dla telmisartanu stosowanego samodzielnie w ramach randomizowanego, kontrolowanego badania z udziałem 1471 pacjentów, którzy otrzymywali kombinację telmisartanu i hydrochlorothiazidu (835 pacjentów) lub telmisartan samodzielnie (636 pacjentów). Liczba efektów niepożądanych nie jest zależna od dawki i nie ma związku z płcią, wiekiem ani rasą pacjentów.

Wykaz reakcji niepożądanych w formie tabeli

Reakcje niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych i występujące częściej (p ≤ 0,05) przy stosowaniu telmisartanu plus hydrochlorothiazid niż przy placebo, wymienione poniżej według układów narządów. Reakcje niepożądane, których nie obserwowano w trakcie badań klinicznych, mogą wystąpić podczas leczenia telmisartanem/hydrochlorothiazidem i są oparte na doświadczeniu stosowania telmisartanu lub hydrochlorothiazidu oddzielnie.

Znane reakcje niepożądane, które występują przy stosowaniu każdego składnika oddzielnie, ale nie były obserwowane w badaniach klinicznych leku Mikardisplus®, mogą stanowić potencjalne reakcje niepożądane podczas jego stosowania.

Reakcje niepożądane sklasyfikowane według częstości występowania określone są następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 - < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 - < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznane (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie reakcje niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się powagi.

Tabela 1

Reakcje niepożądane (według MedDRA, na podstawie badań placebo-kontrolowanych oraz zgłoszeń podczas użytkowania po wprowadzeniu na rynek)

1 Na podstawie doniesień w trakcie stosowania po wyjściu na rynek.

2 Zobacz poniższe podsekcje z dodatkowymi informacjami.

a Reakcje niepożądane występowały z podobną częstością u pacjentów otrzymujących placebo i telmisartan. Ogólna częstość reakcji niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania telmisartanu (41,4%) była zazwyczaj porównywalna z taką obserwowaną przy stosowaniu placebo (43,9%) w badaniach kontrolowanych placebo. Wymienione powyżej reakcje niepożądane zostały zarejestrowane we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących telmisartan z powodu nadciśnienia tętniczego lub pacjentów w wieku powyżej 50 lat z wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego.

Opis wybranych reakcji niepożądanych.

Zaburzenia funkcji wątroby/choroby wątroby. Większość przypadków zaburzeń funkcji wątroby/chorób wątroby zgłaszanych w okresie po wyjściu na rynek przy stosowaniu telmisartanu obserwowano u pacjentów pochodzenia japońskiego. Ci ostatni są bardziej podatni na te reakcje niepożądane.

Sepsys. W trakcie badania PRoFESS częściej obserwowano przypadki sepsysu u pacjentów przyjmujących telmisartan niż u tych, którzy otrzymywali placebo. Może to być zbieg okoliczności lub objaw procesu, którego mechanizm jest obecnie nieznany (zobacz sekcję „Farmakodynamika”).

Choroba płucna międzybłoniowa. O przypadkach choroby płucnej międzybłoniowej, powiązanej czasowo z przyjmowaniem telmisartanu, donoszono w trakcie stosowania po wyjściu na rynek. Jednakże nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

Nieczerniakowy rak skóry. Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych obserwuje się skumulowaną zależność dawkowo-efektową między hydrochlorotiazydem a nieczerniakowym rakiem skóry (zobacz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Farmakodynamika”).

Obrzęk naczynioruchowy jelita. Znane są przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita po stosowaniu blokerów receptora angiotensyny II (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Donoszenie o podejrzanych reakcjach niepożądanych

Donoszenie o reakcjach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletek w blistrze; po 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Berіnger Inghelkhaym Farma HmbH i Ko. KG/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

lub

Berіnger Inghelkhaym Hellaś Singl Memer S.A./

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.

Miejsce pochodzenia producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Niemcy/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany

lub

5-й km Pajania-Markopoulo, Koropi Attyka, 19441, Grecja/

5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.