Micardisplus®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÍCARDDISPLUS® (MICARDISPLUS®)

Composición:

Principios activos: telmisartán, hidroclorotiazida;

1 tableta contiene telmisartán 80 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Sustancias auxiliares: povidona (E 1201); meglumina; hidróxido de sodio; sorbitol (E 420); estearato de magnesio (E 470b); celulosa microcristalina; óxido de hierro rojo (E 172); carboximetilalmidón sódico; lactosa monohidrato; almidón de maíz.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas bicapa, biconvexas, alargadas, blancas y rojas, con posibles inclusiones rojas en la capa blanca. El lado blanco lleva grabado «H8» y el logotipo de la empresa Boehringer Ingelheim.

Grupo farmacoterapéutico.

Bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (BRA) y diuréticos. Código ATC C09D A07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

MİCARDISPLUS es una combinación de un bloqueador de los receptores de angiotensina II (telmizartán) y un diurético tiazídico (hidroclorotiazida). La combinación de estos componentes produce un efecto antihipertensivo adicional, reduciendo la presión arterial en mayor grado que cada uno de los componentes por separado. Tras la administración del medicamento MİCARDISPLUS, comprimidos, una vez al día en el rango de dosis terapéuticas, se observa una reducción eficaz y gradual de la presión arterial.

Mecanismo de acción.

El telmizartán es eficaz por vía oral; es un bloqueador específico de los receptores de angiotensina II del subtipo 1 (AT1). Debido a su alta afinidad por este subtipo de receptores, el telmizartán desplaza a la angiotensina II en sus uniones con los receptores AT1. No presenta ningún efecto agonista parcial sobre los receptores AT1. El telmizartán se une selectivamente a los receptores AT1. La unión es prolongada. El telmizartán no presenta afinidad por otros receptores, incluyendo los AT2 y otros receptores AT menos caracterizados. La función de estos receptores no está clara, ni tampoco el posible efecto de su "hiperestimulación" por la angiotensina II, cuyo nivel aumenta bajo la influencia del telmizartán. El telmizartán reduce el nivel de aldosterona en el plasma sanguíneo. El telmizartán no inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos. El telmizartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECI), enzima que también degrada la bradiquinina. Por tanto, no se espera potenciación de efectos adversos mediados por bradiquinina.

En voluntarios sanos, el telmizartán en dosis de 80 mg inhibe casi completamente el efecto hipertensivo de la angiotensina II en humanos. El efecto inhibitorio dura más de 24 horas y se mantiene hasta 48 horas.

La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo de acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos aún no está completamente esclarecido. Los diuréticos tiazídicos afectan los mecanismos de reabsorción de electrolitos en los túbulos renales, aumentando directamente la excreción de sodio y cloro en volúmenes aproximadamente equivalentes. Debido al efecto diurético de la hidroclorotiazida, disminuye el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona y, consecuentemente, aumenta la excreción urinaria de potasio y bicarbonatos, así como disminuye el nivel sérico de potasio. Posiblemente, debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración conjunta de telmizartán favorezca un proceso reversible de pérdida de potasio asociado con estos diuréticos. Tras la administración de hidroclorotiazida, el inicio del efecto diurético se produce a las 2 horas, el efecto máximo se alcanza aproximadamente a las 4 horas, mientras que la duración del efecto es de aproximadamente 6–12 horas.

Efectos farmacodinámicos.

Tras la primera dosis de telmizartán, la actividad antihipertensiva se manifiesta progresivamente en un plazo de 3 horas. La reducción máxima de la presión arterial generalmente se observa entre las 4 y 8 semanas tras el inicio del tratamiento y se mantiene durante la terapia prolongada. El efecto hipotensor se mantiene de forma constante durante 24 horas tras la administración del medicamento, incluyendo las últimas 4 horas antes de la siguiente dosis. Esto se confirma mediante mediciones de la presión arterial en el punto de efecto máximo y justo antes de la siguiente dosis (la relación entre los valores mínimos y máximos supera el 80 % tras la administración de dosis de 40 mg y 80 mg de telmizartán en estudios clínicos controlados con placebo).

En pacientes con hipertensión arterial, el telmizartán reduce tanto la presión sistólica como la diastólica sin afectar la frecuencia del pulso. La eficacia antihipertensiva del telmizartán es comparable a la de otras clases de medicamentos antihipertensivos (demostrado en estudios clínicos comparando telmizartán con amlodipino, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida y lisinopril).

Tras la interrupción repentina del tratamiento con telmizartán, la presión arterial vuelve gradualmente a los niveles previos al tratamiento en varios días, sin signos de síndrome de retirada.

En estudios clínicos comparando dos esquemas de tratamiento antihipertensivo, los casos de tos seca fueron significativamente menos frecuentes en pacientes que tomaban telmizartán que en aquellos que tomaban inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

En el estudio «Prevención del ictus con tratamiento eficaz para prevenir recurrencias» (PRoFESS), en pacientes de 50 años o más que recientemente habían sufrido un ictus, se observó una mayor incidencia de sepsis con telmizartán (0,70 %) en comparación con placebo (0,49 %) [RR 1,43 (intervalo de confianza del 95 %: 1,00–2,06)]; la frecuencia de sepsis con desenlace letal fue mayor en pacientes que tomaban telmizartán (0,33 %) en comparación con los que tomaban placebo (0,16 %) [RR 2,07 (intervalo de confianza del 95 %: 1,14–3,76)].

El aumento observado en la frecuencia de sepsis con telmizartán podría deberse a un factor aleatorio o a un mecanismo aún no establecido.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento prolongado con hidroclorotiazida reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad.

El efecto de la combinación de dosis fija telmizartán/hidroclorotiazida sobre la mortalidad y las enfermedades cardiovasculares no es conocido.

Cáncer de piel no melanoma

Los datos disponibles de estudios epidemiológicos han demostrado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma.

Farmacocinética.

La administración conjunta de hidroclorotiazida y telmizartán no afecta la farmacocinética de estos medicamentos en voluntarios sanos.

Absorción.

Telmisartán. Tras la administración oral, la concentración máxima del telmizartán se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta del telmizartán en dosis de 40 mg y 160 mg es del 42 % y 58 %, respectivamente. La comida reduce ligeramente la biodisponibilidad del telmizartán, con una disminución del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) del telmizartán que varía aproximadamente del 6 % (dosis de 40 mg) al 19 % (dosis de 160 mg). A las 3 horas tras la administración, la concentración en plasma es similar tras la toma de telmizartán en ayunas o con comida. Se considera que la ligera reducción de la AUC no provoca una disminución de la eficacia terapéutica. El telmizartán no se acumula significativamente en el plasma tras administraciones repetidas.

Hidroclorotiazida. Tras la administración oral de la combinación de dosis fija, la concentración máxima de hidroclorotiazida se alcanza entre 1 y 3 horas. Debido a la excreción renal total de la hidroclorotiazida, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60 %.

Reparto.

Telmisartán se une intensamente a las proteínas plasmáticas (> 99,5 %), principalmente a la albúmina y al alfa-1-glicoproteína ácida. El volumen de distribución es de aproximadamente 500 L, lo que indica una elevada unión a los tejidos.

Hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 64 %, y su volumen de distribución es de 0,8 ± 0,3 L/kg.

Biocatálisis.

Telmisartán se metaboliza mediante conjugación, formando un acilglucurónido farmacológicamente inactivo. El glucurónido del compuesto original es el único metabolito identificado en humanos. Tras la administración de una dosis única de telmizartán marcado con 14C, el glucurónido representa aproximadamente el 11 % de la radiactividad medida en el plasma. Los isoenzimas del citocromo P450 no participan en el metabolismo del telmizartán.

Hidroclorotiazida no se metaboliza en humanos.

Eliminación.

Telmisartán. Tras la administración intravenosa u oral de telmizartán marcado con 14C, la mayor parte de la dosis (> 97 %) se elimina por heces mediante excreción biliar. Solo una cantidad insignificante se detecta en la orina. El aclaramiento plasmático total del telmizartán tras la administración oral es > 1500 mL/min. El periodo final de semivida es superior a 20 horas.

Hidroclorotiazida se excreta casi completamente sin cambios en la orina. Aproximadamente el 60 % de la dosis oral se elimina en 48 horas. El aclaramiento renal es de aproximadamente 250–300 mL/min. El periodo final de semivida es de 10–15 horas.

Linealidad/no linealidad.

Telmisartán. La farmacocinética del telmizartán administrado por vía oral es no lineal en dosis de 20 a 160 mg, con un aumento más que proporcional de la concentración en plasma (Cmax y AUC) al aumentar la dosis. El telmizartán no se acumula significativamente en el plasma tras administraciones repetidas.

Hidroclorotiazida presenta farmacocinética lineal.

Farmacocinética en categorías especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética del telmizartán no difiere entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Sexo. La concentración de telmizartán en plasma es generalmente 2–3 veces mayor en mujeres que en hombres. Sin embargo, según los datos de estudios clínicos, la reducción de la presión arterial y la frecuencia de hipotensión ortostática no aumentan significativamente en mujeres. No es necesaria la corrección de la dosis. En mujeres se observa una tendencia a concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida más altas que en hombres, aunque esto no tiene relevancia clínica.

Pacientes con alteración de la función renal. Se observaron concentraciones más bajas en plasma en pacientes con insuficiencia renal en diálisis. En pacientes con insuficiencia renal, el telmizartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y no se elimina mediante diálisis. El periodo de semivida no cambia en pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la velocidad de eliminación de hidroclorotiazida disminuye. En un estudio típico en pacientes con aclaramiento de creatinina medio de 90 mL/min, el periodo de semivida de hidroclorotiazida aumentó. En pacientes con riñón ausente o extirpado, el periodo de semivida es de aproximadamente 34 horas.

Pacientes con alteración de la función hepática. Los estudios farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática mostraron un aumento de la biodisponibilidad absoluta de hasta casi el 100 %. El periodo de semivida en estos pacientes no cambia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial.

MİCARDİS PLUS, comprimidos, en combinación fija (80 mg de telmisartán / 12,5 mg de hidroclorotiazida) está indicado para su uso en adultos cuando la administración de telmisartán como monoterapia no proporciona un control adecuado de la presión arterial.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos o a alguno de los excipientes del medicamento (ver sección «Composición»).
• Hipersensibilidad a otros derivados de las sulfonamidas (debido a que la hidroclorotiazida es un derivado de las sulfonamidas).
• Embarazo o intención de quedarse embarazada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Colestasis y alteraciones obstructivas biliares.
• Alteraciones graves de la función hepática.
• Alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min), anuria.
• Hipokalemia/hiponatremia refractaria, hipercalcemia.
• Lactancia.
• Hiperuricemia sintomática (gota).
• Edad pediátrica (menores de 18 años).

La administración concomitante de telmisartán/hidroclorotiazida y medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Farmacodinámica»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Litio. Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) se han observado aumentos reversibles en la concentración sérica de litio y un incremento de su toxicidad. Se han notificado casos aislados de interacción con los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (incluyendo telmisartán/hidroclorotiazida). No se recomienda la administración concomitante de litio y telmisartán/hidroclorotiazida (ver sección «Contraindicaciones»). Si se considera imprescindible combinar ambos medicamentos, se recomienda un seguimiento cuidadoso de los niveles séricos de litio durante su administración conjunta.

Medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, otros diuréticos potásicos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbinoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico y sus derivados). Se recomienda realizar un monitoreo del nivel de potasio en plasma durante la administración conjunta de estos medicamentos con la combinación hidroclorotiazida-telmisartán. Dichos medicamentos pueden potenciar el efecto de la hidroclorotiazida sobre el nivel sérico de potasio (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Agentes de contraste yodados.

En caso de deshidratación inducida por diuréticos, aumenta el riesgo de desarrollar insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de altas dosis de agentes de contraste yodados. Los pacientes deben ser rehidratados antes de la administración de agentes yodados.

Medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio y provocar hiperkalemia (por ejemplo, inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, ciclosporina u otros medicamentos como heparina sódica). Se recomienda realizar un monitoreo del nivel de potasio en plasma durante la administración conjunta de estos medicamentos con la combinación hidroclorotiazida-telmisartán. Debido a la experiencia con otros medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina, la administración concomitante de estos medicamentos puede provocar un aumento en los niveles séricos de potasio y, por tanto, no se recomienda (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan alteraciones en el nivel sérico de potasio. Se recomienda realizar un monitoreo periódico del nivel de potasio en suero y del ECG durante la administración de telmisartán/hidroclorotiazida junto con los siguientes medicamentos que provocan alteraciones en el nivel sérico de potasio (por ejemplo, con glicósidos digitálicos, antiarrítmicos) y medicamentos que favorecen la taquicardia ventricular (incluyendo ciertos antiarrítmicos), siendo la hipokalemia un factor desencadenante de taquicardia ventricular:

• antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• algunos antipsicóticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levopromacina, trifluoperacina, ciocamidina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• otros (por ejemplo, bepridilo, cizaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincaína IV).

Glicósidos digitálicos. La hipokalemia o hipomagnesemia provocada por los tiazidas favorece la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digoxina (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina. Durante la administración concomitante de telmisartán con digoxina se ha observado un aumento en los valores medios de la concentración máxima (49 %) y mínima (20 %) de digoxina en plasma. Al inicio del tratamiento, durante el ajuste de la dosis y al suspender el tratamiento con telmisartán, es necesario controlar los niveles de digoxina para mantenerlos dentro del rango terapéutico.

Otros medicamentos antihipertensivos. El telmisartán puede potenciar el efecto hipotensor de otros medicamentos antihipertensivos.

Datos clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Precauciones de uso», «Contraindicaciones» y «Farmacodinámica»).

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina). Puede ser necesaria la corrección de la dosis del medicamento antidiabético (ver sección «Precauciones de uso»).

Metformina. La metformina debe administrarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por una posible insuficiencia renal asociada al uso de hidroclorotiazida.

Resinas de colestiramina y colestipol. La absorción de hidroclorotiazida se reduce en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los AINE (específicamente: ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la COX-2, AINE no selectivos) pueden reducir el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y el efecto antihipertensivo de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. En algunos pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con disfunción renal), la administración concomitante de bloqueadores de los receptores de angiotensina II y agentes que inhiben la ciclooxigenasa puede provocar un deterioro adicional de la función renal, incluyendo posible insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. Por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Tras iniciar la terapia combinada y periódicamente durante el tratamiento, debe asegurarse una hidratación adecuada y realizarse un control cuidadoso de la función renal.

En un estudio, la administración concomitante de telmisartán y ramipril provocó un aumento de 2,5 veces del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC0-24) y de la concentración máxima en plasma (Cmax) de ramipril y ramiprilato. La relevancia clínica de esta observación permanece desconocida.

Aminas vasoconstrictoras (por ejemplo, noradrenalina). El efecto de las aminas vasoconstrictoras puede reducirse.

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina). El efecto de los relajantes musculares no despolarizantes puede potenciarse por la hidroclorotiazida.

Medicamentos utilizados para el tratamiento de la gota (por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y alopurinol). Puede ser necesaria la corrección de la dosis de medicamentos que favorecen la excreción de ácido úrico, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecida o sulfinpirazona. La administración concomitante de tiazidas puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad a la alopurinol.

Sales de calcio. Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el nivel sérico de calcio debido a la reducción de su excreción. En caso de necesidad de suplementos de calcio o medicamentos que conservan calcio (por ejemplo, terapia con vitamina D), debe realizarse monitoreo del nivel sérico de calcio y ajustar la dosis en consecuencia.

Betabloqueadores y diazóxido. El efecto hiperglucemiante de los betabloqueadores y el diazóxido puede potenciarse por los tiazídicos.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos mediante el aumento de la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gástrico.

Amantadina. Los tiazídicos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.

Medicamentos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato). Los tiazídicos pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos y potenciar su efecto mielosupresor.

Debido a las propiedades farmacológicas, se espera que el baclofeno y el amifostina potencien el efecto hipotensor de todos los medicamentos antihipertensivos, incluyendo el telmisartán. Además, la hipotensión ortostática puede potenciarse con el consumo de alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos.

Salicilatos. Con dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Metildopa. Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica con la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Ciclosporina. La administración concomitante de ciclosporina puede potenciar la hiperuricemia y aumentar el riesgo de complicaciones como la gota.

Efecto de los medicamentos sobre los resultados de análisis de laboratorio. Debido al efecto sobre el metabolismo del calcio, los tiazídicos pueden influir en los resultados de la evaluación de la función de las glándulas paratiroides (ver sección «Precauciones de uso»).

Carbamazepina. Debido al riesgo de hiponatremia sintomática, es necesario realizar un monitoreo clínico y biológico.

Anfotericina B (para administración parenteral), corticosteroides, ACTH y laxantes estimulantes. La hidroclorotiazida potencia las alteraciones del equilibrio electrolítico, principalmente la hipokalemia.

Características de uso.

Embarazo. No se debe iniciar la terapia con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Si se considera necesaria la terapia con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, a las pacientes que planean quedar embarazadas se les debe sustituir por un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. En cuanto se confirme el embarazo, se debe suspender inmediatamente el uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciar una terapia alternativa (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones hepáticas. Telmisartán/hidroclorotiazida no debe administrarse a pacientes con colestasis, alteraciones obstructivas biliares o insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»), ya que el telmisartán se elimina principalmente por la bilis. En estos pacientes se espera una reducción del aclaramiento hepático del telmisartán.

Telmisartán/hidroclorotiazida debe utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que incluso pequeños cambios en el equilibrio hidroelectrolítico pueden provocar coma hepático. No existe experiencia clínica sobre el uso de telmisartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática.

Hipertensión renovascular. Existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal cuando se administran medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona a pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Insuficiencia renal y trasplante renal. Telmisartán/hidroclorotiazida no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»). No existe experiencia sobre la administración de telmisartán/hidroclorotiazida a pacientes con trasplante renal reciente. La experiencia con telmisartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada es limitada; por lo tanto, se recomienda realizar un monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con alteraciones de la función renal puede desarrollarse azotemia relacionada con diuréticos tiazídicos.

El telmisartán no se elimina de la sangre mediante hemofiltración ni es susceptible de diálisis.

Pacientes con volumen intravascular y/o sodio reducidos. Puede presentarse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis, en pacientes con volumen reducido de líquidos y/o sodio debido a terapia diurética, restricción dietética de sal, diarrea o vómitos. Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento MİCARDISPLUS, deben corregirse estos estados, especialmente la reducción del volumen intravascular y/o sodio.

Durante el uso de hidroclorotiazida se han observado casos aislados de hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda).

Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén no se recomienda (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si se considera absolutamente necesario el bloqueo dual, este debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo constante y cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Otras afecciones que requieren estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad renal grave, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que actúan sobre este sistema puede asociarse con hipotensión arterial aguda, hiperazotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda (véase la sección «Reacciones adversas»).

Aldosteronismo primario. Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a medicamentos antihipertensivos que actúan mediante bloqueo del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de telmisartán/hidroclorotiazida.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Como con otros vasodilatadores, se debe tener especial precaución al tratar pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Efecto metabólico y endocrino. La terapia con tiazidas puede reducir la tolerancia a la glucosa, mientras que en pacientes diabéticos que reciben insulina o tratamiento antidiabético y telmisartán puede desarrollarse hipoglucemia. Por lo tanto, en estos pacientes debe controlarse el nivel de glucosa en sangre; puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de fármacos hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede revelarse diabetes mellitus latente.

El aumento del colesterol y los triglicéridos se ha asociado con la terapia diurética con tiazidas; sin embargo, con el uso de un fármaco que contiene 12,5 mg de hidroclorotiazida, se ha observado un aumento mínimo o nulo en los niveles de colesterol y triglicéridos. En algunos pacientes que reciben terapia tiazídica puede desarrollarse hiperuricemia o gota manifiesta.

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Todos los pacientes que reciben terapia con diuréticos deben tener un control periódico de los niveles séricos de electrolitos. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico (incluyendo hipopotasemia, hiponatremia e hipocloremia alcalosis). Los signos de alteración del equilibrio hidroelectrolítico incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos (véase la sección «Reacciones adversas»).

• Hipopotasemia. Aunque la hipopotasemia puede desarrollarse con el uso de diuréticos tiazídicos, la terapia concomitante con telmisartán puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con diuresis significativa, en pacientes que reciben dosis orales inadecuadas de electrolitos y en aquellos que reciben terapia concomitante con corticosteroides o ACTH (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Hiperpotasemia. Por el contrario, debido al antagonismo de los receptores de angiotensina II (AT1) provocado por el telmisartán, componente del fármaco, puede ocurrir hiperpotasemia. Sin embargo, la hiperpotasemia clínicamente significativa con telmisartán/hidroclorotiazida no ha sido documentada; los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus. Los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio deben administrarse con precaución junto con telmisartán/hidroclorotiazida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Alcalosis hipoclorémica. La deficiencia de cloruros suele ser leve y generalmente no requiere tratamiento.
• Hipercalcemia. Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento en los niveles séricos de calcio en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia significativa puede ser un indicio de hipoparatiroidismo encubierto. Se debe suspender el uso de tiazidas antes de realizar pruebas de función paratiroidea.
• Hipomagnesemia. Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pertenencia étnica. Como con otros bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, el telmisartán es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de piel oscura, aparentemente debido al estado frecuente de baja renina en esta población de pacientes con hipertensión arterial.

Enfermedad coronaria isquémica. Como con cualquier otro medicamento antihipertensivo, una reducción significativa de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o isquemia miocárdica puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Información general. Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con antecedentes de estas enfermedades. Se ha observado empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida.

Con el uso de diuréticos tiazídicos se han observado casos de reacciones de fotosensibilidad (véase la sección «Reacciones adversas»). Si ocurren reacciones de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspender el fármaco. Si se considera necesario reanudar el uso de diuréticos, se recomienda proteger las áreas expuestas de la luz solar o de la radiación ultravioleta artificial.

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado. La hidroclorotiazida, un sulfonamida, puede provocar una reacción de hipersensibilidad y, como consecuencia, efusión coroidea con defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Los síntomas incluyen inicio brusco de pérdida de agudeza visual o dolor ocular y generalmente ocurren desde unas horas hasta semanas después del inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede conducir a pérdida irreversible de la visión. Se debe suspender el tratamiento con hidroclorotiazida tan pronto como sea posible. Puede ser necesario un tratamiento médico o quirúrgico de emergencia si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Cáncer de piel no melanoma. En dos estudios epidemiológicos basados en el Registro Nacional de Cáncer de Dinamarca, se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CCE]) con el aumento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida (véase la sección «Reacciones adversas»). El efecto fotosensibilizante de la hidroclorotiazida puede ser el mecanismo del desarrollo de CPNM.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de CPNM y deben examinar regularmente su piel en busca de nuevas lesiones y notificar oportunamente cualquier lesión sospechosa. Se pueden tomar medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta. Se debe recomendar a los pacientes protección adecuada contra esta exposición para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente, incluyendo el estudio histológico de la biopsia. También debe reconsiderarse el uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de CPNM (véase la sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad respiratoria aguda. Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Generalmente, el edema pulmonar se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al inicio de la enfermedad, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse el uso del medicamento MİCARDISPLUS y se debe iniciar el tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan sufrido SDRA tras la ingestión de hidroclorotiazida.

Angioedema intestinal. Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que toman bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (véase la sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observó dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, debe suspenderse el tratamiento con telmisartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Lactosa. Cada tableta contiene lactosa (el medicamento contiene 112 mg de lactosa monohidrato, equivalente a 107 mg de lactosa anhidra en cada tableta). Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Sorbitol. MİCARDISPLUS (tabletas de 80 mg / 12,5 mg) contiene 338 mg de sorbitol en cada tableta. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Cada tableta del medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que puede considerarse como un medicamento sin sodio.

El medicamento puede afectar los resultados de los siguientes análisis de laboratorio:

• El medicamento puede reducir los niveles de yodo ligado a proteínas en el plasma sanguíneo.
• El tratamiento con el medicamento debe suspenderse antes de realizar análisis de laboratorio para evaluar la función de las glándulas paratiroides.
• El medicamento puede aumentar la concentración de bilirrubina libre en el suero sanguíneo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, debe suspenderse su uso y sustituirse por otro medicamento autorizado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

No existen datos sobre el uso de telmisartán/hidroclorotiazida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva.

Las evidencias epidemiológicas sobre el riesgo de teratogenicidad tras el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no existen datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo del uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, riesgos similares son posibles para esta clase de medicamentos. Hasta que no se considere adecuada la terapia con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Al confirmarse el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

El tratamiento con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca fetotoxicidad en humanos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia). Si se ha usado un bloqueador de los receptores de la angiotensina II desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el estado del cráneo fetal. Los recién nacidos cuyas madres han tomado bloqueadores de los receptores de la angiotensina II deben vigilarse cuidadosamente por la posibilidad de hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

La experiencia limitada con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Debido al mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede alterar la perfusión placentaria-fetal y provocar efectos intrauterinos y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico en el feto y trombocitopenia.

No debe usarse hidroclorotiazida para tratar edemas o hipertensión arterial relacionados con el embarazo o la preeclampsia, debido al riesgo de reducción del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria sin efecto positivo sobre la evolución de la enfermedad.

La hidroclorotiazida no debe usarse en embarazadas con hipertensión arterial significativa, excepto en casos raros cuando no sea posible usar otro tratamiento.

Lactancia

Debido a la falta de información sobre el uso de telmisartán/hidroclorotiazida durante la lactancia, no se recomienda tomar telmisartán/hidroclorotiazida durante este período; se debe preferir un tratamiento alternativo con medicamentos con un perfil de seguridad mejor conocido, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.

La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Las tiazidas en dosis altas, al provocar un diuresis intensa, pueden suprimir la producción de leche materna. El uso de telmisartán/hidroclorotiazida durante la lactancia está contraindicado.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la fertilidad humana con la combinación de dosis fijas o con los componentes individuales.

Los estudios preclínicos no han demostrado efecto del telmisartán ni de la hidroclorotiazida sobre la fertilidad de hombres y mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

MİCARDISPLUS puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con medicamentos antihipertensivos, especialmente con telmisartán/hidroclorotiazida, pueden presentarse mareos, síncope o vértigo.

Los pacientes que experimenten estos efectos adversos deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

La combinación con dosis fija está indicada para pacientes en los que la presión arterial no está suficientemente controlada con telmisartán en monoterapia. Antes de pasar a la combinación con dosis fija, se debe determinar la dosis adecuada de cada uno de los componentes. Puede considerarse el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas si está clínicamente justificado. MICARDISPLUS 80 mg/12,5 mg puede administrarse una vez al día a pacientes cuya presión arterial no esté suficientemente controlada con los comprimidos de MICARDIS 80 mg.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Alteración de la función renal. La experiencia en el tratamiento de pacientes con alteración renal leve o moderada es limitada, pero no indica efectos adversos renales, por lo que no se considera necesario el ajuste de la dosis. Se recomienda realizar un monitoreo periódico de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). Debido a la presencia de hidroclorotiazida, la combinación con dosis fija está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).

La telmisartán no se elimina de la sangre mediante hemofiltración ni es susceptible de diálisis.

Alteración de la función hepática. MICARDISPLUS debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La dosis de telmisartán no debe exceder los 40 mg una vez al día. La combinación con dosis fija está contraindicada en pacientes con alteraciones hepáticas graves (ver sección «Contraindicaciones»). Debe tenerse precaución al administrar tiazidas a pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración.

Debe tomarse MICARDISPLUS por vía oral una vez al día, tragando el comprimido entero con líquido. MICARDISPLUS puede tomarse con o sin alimentos.

Medidas de seguridad antes de la administración del medicamento.

MICARDISPLUS debe conservarse en el blíster sellado debido a las propiedades higroscópicas de los comprimidos. Los comprimidos deben extraerse del blíster inmediatamente antes de su administración.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento MICARDISPLUS en pacientes menores de 18 años. No se recomienda el uso de MICARDISPLUS en niños.

Sobredosis

La información sobre sobredosis con telmisartán en humanos es limitada. No se conoce el grado de eliminación de la hidroclorotiazida mediante hemodiálisis.

Síntomas. Las manifestaciones más probables esperadas en caso de sobredosis con telmisartán son hipotensión arterial y taquicardia; también se han observado bradicardia, mareo, vómitos, aumento de la creatinina sérica y fallo renal agudo. La sobredosis con hidroclorotiazida está asociada con alteraciones electrolíticas (hipokalemia, hipocloremia) y hipovolemia debido a un exceso de diuresis. Los síntomas más frecuentes son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o agravar arritmias cardíacas, especialmente si se están tomando digitálicos o ciertos antiarrítmicos.

Tratamiento. La telmisartán no se elimina mediante hemofiltración ni es susceptible de diálisis. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso del estado del paciente. El tratamiento ante la aparición de síntomas de sobredosis debe ser sintomático y de soporte. La terapia dependerá del momento de la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas de soporte incluyen inducción del vómito y/o lavado gástrico. En el tratamiento de la sobredosis puede ser útil la administración de carbón activado. Se debe realizar monitoreo frecuente de los niveles séricos de electrolitos y creatinina. En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y se debe iniciar una terapia dirigida a la rápida reposición de sales y volumen de líquidos en el organismo.

Reacciones adversas.

Caracterización del perfil de seguridad. La reacción adversa más frecuente es el vértigo. Es raro (≥1/10000 – < 1/1000) que se presente un angioedema grave.

En general, la frecuencia de notificación de reacciones adversas para telmisartán/hidroclorotiazida puede compararse con la cantidad de notificaciones para telmisartán solo en el transcurso de un estudio controlado aleatorizado que incluyó a 1471 pacientes que recibieron la combinación de telmisartán e hidroclorotiazida (835 pacientes) o telmisartán solo (636 pacientes). La cantidad de efectos adversos no es dependiente de la dosis y no tiene relación con el sexo, la edad o la raza de los pacientes.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas notificadas en todos los estudios clínicos y que ocurrieron más frecuentemente (p ≤ 0,05) con telmisartán más hidroclorotiazida que con placebo se indican a continuación, clasificadas por órganos y sistemas. Las reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos podrían ocurrir durante el tratamiento con telmisartán/hidroclorotiazida y se basan en la experiencia con el uso de telmisartán o hidroclorotiazida por separado.

Las reacciones adversas conocidas que ocurren con cada componente por separado, pero que no se observaron en los estudios clínicos con el medicamento MİCARDİS PLUS, podrían ser reacciones adversas potenciales durante su uso.

Las reacciones adversas clasificadas según la frecuencia de aparición se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 - < 1/100), raras (≥ 1/10 000 - < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y desconocidas (no se puede estimar con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

Reacciones adversas (según MedDRA, basadas en estudios controlados con placebo y notificaciones durante el uso poscomercialización)

1 Sobre la base de notificaciones durante la utilización poscomercialización.

2 Véanse las secciones siguientes para obtener información adicional.

a Se notificaron reacciones adversas con frecuencia similar en pacientes que recibieron placebo y telmisartán. La frecuencia general de reacciones adversas notificadas con telmisartán (41,4 %) fue generalmente comparable a la del grupo que recibió placebo (43,9 %) en estudios controlados con placebo. Las reacciones adversas indicadas anteriormente se observaron en todos los estudios clínicos con participación de pacientes que recibieron telmisartán por hipertensión, o pacientes de 50 años o más con alto riesgo cardiovascular.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Alteraciones/ trastornos de la función hepática. La mayoría de los casos de alteraciones/trastornos de la función hepática notificados durante el período poscomercialización con telmisartán se observaron en pacientes de nacionalidad japonesa. Estos pacientes son más propensos a presentar estas reacciones adversas.

Sepsis. Durante el estudio PRoFESS, se observaron casos de sepsis con mayor frecuencia en pacientes que tomaban telmisartán que en aquellos que recibieron placebo. Esto podría deberse a una casualidad o bien a un indicio de un proceso cuyo mecanismo aún se desconoce (véase la sección «Farmacodinámia»).

Enfermedad pulmonar intersticial. Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial temporalmente asociados con la administración de telmisartán durante el período poscomercialización. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

Cáncer de piel no melanoma. Basándose en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, existe una asociación acumulativa y dependiente de la dosis entre hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma (véanse las secciones «Precauciones de utilización» y «Farmacodinámia»).

Angioedema intestinal. Se han notificado casos de angioedema intestinal tras la administración de antagonistas de los receptores de la angiotensina II (véase la sección «Precauciones de utilización»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 comprimidos por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Beringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG /
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

o

Beringer Ingelheim Hellas Sociedad Unipersonal S.A. /
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany

o

5 km de la carretera Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Grecia /
5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.