MicardisPlus®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MICARDISPLUS® (MICARDISPLUS®)

Composizione:

Principi attivi: telmisartan, idroclorotiazide;

1 compressa contiene telmisartan 80 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: polividone (E 1201); meglumina; idrossido di sodio; sorbitolo (E 420); stearato di magnesio (E 470b); cellulosa microcristallina; ossido di ferro rosso (E 172); sodio carbossimetilamido; lattosio monoidrato; amido di mais.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse, bicolori, allungate, bianco-rosse, con possibili inclusioni rosse nello strato bianco. Il lato bianco presenta l'incisione «H8» e il logo della società Boehringer Ingelheim.

Gruppo farmacoterapeutico.

Bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA) e diuretici. Codice ATC C09DA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

MicardisPlus® è una combinazione di un bloccante dei recettori dell'angiotensina II (telmisartan) e di un diuretico tiazidico (idroclorotiazide). La combinazione di questi componenti esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente. L'assunzione di MicardisPlus®, compresse, una volta al giorno entro i dosaggi terapeutici, determina una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa.

Meccanismo d'azione.

Il telmisartan è efficace per via orale ed è un bloccante specifico dei recettori dell'angiotensina II del sottotipo AT1. Grazie all'elevatissima affinità per questi recettori, il telmisartan sostituisce l'angiotensina II nei suoi legami con i recettori AT1. Non esercita alcun effetto agonista parziale sui recettori AT1. Il telmisartan si lega selettivamente ai recettori AT1. Il legame è di lunga durata. Il telmisartan non mostra affinità per altri recettori, inclusi i recettori AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Il ruolo funzionale di questi recettori non è noto, così come non è noto l'effetto di una loro eventuale "iperstimolazione" da parte dell'angiotensina II, il cui livello aumenta sotto l'effetto del telmisartan. Il telmisartan riduce i livelli plasmatici di aldosterone. Il telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana e non blocca i canali ionici. Il telmisartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (chinasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Pertanto, non si prevede un potenziamento degli effetti collaterali mediati dalla bradichinina.

In volontari sani, il telmisartan alla dose di 80 mg inibisce quasi completamente l'effetto ipertensivo dell'angiotensina II nell'uomo. L'effetto inibitorio persiste per oltre 24 ore ed è osservabile fino a 48 ore.

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente chiarito. I diuretici tiazidici agiscono sui meccanismi di riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloro in volumi approssimativamente equivalenti. Grazie all'effetto diuretico dell'idroclorotiazide, si riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento dell'escrezione urinaria di potassio e bicarbonati e riduzione dei livelli sierici di potassio. Probabilmente, grazie al blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di telmisartan contrasta il processo reversibile di perdita di potassio associato a questi diuretici. Dopo l'assunzione di idroclorotiazide, l'inizio del diuresi avviene entro 2 ore, l'effetto massimo si raggiunge dopo circa 4 ore, mentre l'effetto dura circa 6-12 ore.

Effetti farmacodinamici.

Dopo la prima dose di telmisartan, l'attività antipertensiva si manifesta gradualmente entro 3 ore. La massima riduzione della pressione arteriosa si verifica generalmente entro 4-8 settimane dall'inizio del trattamento e si mantiene durante una terapia prolungata. L'effetto ipotensivo rimane costante per 24 ore dopo l'assunzione del farmaco, inclusi gli ultimi 4 ore prima della dose successiva. Ciò è confermato dalle misurazioni della pressione arteriosa al picco di effetto e immediatamente prima della dose successiva (il rapporto tra valori minimi e massimi supera l'80% dopo le dosi di 40 mg e 80 mg di telmisartan negli studi clinici controllati con placebo).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, il telmisartan riduce sia la pressione sistolica che quella diastolica senza influire sulla frequenza cardiaca. L'efficacia antipertensiva del telmisartan è paragonabile a quella di altre classi di farmaci antipertensivi (dimostrata negli studi clinici di confronto tra telmisartan e amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril).

In caso di interruzione improvvisa del trattamento con telmisartan, la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai livelli precedenti il trattamento entro alcuni giorni, senza segni di sindrome da sospensione.

Negli studi clinici di confronto tra due schemi di terapia antipertensiva, gli episodi di tosse secca sono risultati significativamente meno frequenti nei pazienti trattati con telmisartan rispetto a quelli trattati con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina.

Nello studio «Prevenzione efficace del rischio di ictus ricorrente» (PRoFESS), in pazienti di età superiore ai 50 anni recentemente colpiti da ictus, l'insorgenza di sepsi è risultata più frequente con telmisartan (0,70%) rispetto al placebo (0,49%) [RR 1,43 (intervallo di confidenza 95% 1,00-2,06)]; la frequenza di sepsi con esito fatale è risultata più elevata nei pazienti trattati con telmisartan (0,33%) rispetto a quelli trattati con placebo (0,16%) [RR 2,07 (intervallo di confidenza 95% 1,14-3,76)].

L'aumento della frequenza di sepsi osservato con telmisartan potrebbe essere casuale o dipendere da un meccanismo non ancora chiarito.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che un trattamento prolungato con idroclorotiazide riduce il rischio di malattie cardiovascolari e mortalità.

L'effetto della combinazione a dose fissa telmisartan/idroclorotiazide sulla mortalità e sulle malattie cardiovascolari non è noto.

Carcinoma non melanoma della pelle

Dati disponibili da studi epidemiologici hanno dimostrato un'associazione tra dose cumulativa di idroclorotiazide e carcinoma non melanoma della pelle.

Farmacocinetica.

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e telmisartan non influenza la farmacocinetica di questi farmaci in volontari sani.

Assorbimento.

Telmsartan. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima del telmisartan viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore. La biodisponibilità assoluta del telmisartan alle dosi di 40 mg e 160 mg è rispettivamente del 42% e del 58%. L'alimento riduce lievemente la biodisponibilità del telmisartan; la riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per il telmisartan varia da circa il 6% (dose di 40 mg) a circa il 19% (dose di 160 mg). Dopo 3 ore dall'assunzione, la concentrazione plasmatica è simile sia dopo assunzione a digiuno che con cibo. Si ritiene che la lieve riduzione dell'AUC non comporti una riduzione dell'efficacia terapeutica. Il telmisartan non si accumula in misura significativa nel plasma con somministrazioni ripetute.

Idroclorotiazide. Dopo somministrazione orale della combinazione a dose fissa, la concentrazione massima di idroclorotiazide viene raggiunta entro 1-3 ore. A causa dell'escrezione renale cumulativa dell'idroclorotiazide, la biodisponibilità assoluta è di circa il 60%.

Distribuzione.

Telmsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (>99,5%), principalmente all'albumina e all'alfa-1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione è di circa 500 litri, indicando un elevato legame ai tessuti.

Idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche per il 64%, con un volume di distribuzione di 0,8 ± 0,3 l/kg.

Bi trasformazione.

Telmsartan viene metabolizzato per coniugazione, formando un acilglucuronide farmacologicamente inattivo. Il glucuronide del composto originale è l'unico metabolita identificato nell'uomo. Dopo una dose singola di telmisartan marcato con 14C, il glucuronide rappresenta circa l'11% della radioattività misurata nel plasma. Gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo del telmisartan.

Idroclorotiazide non viene metabolizzato nell'uomo.

Eliminazione.

Telmsartan. Dopo somministrazione endovenosa o orale di telmisartan marcato con 14C, la maggior parte della dose (>97%) viene eliminata attraverso le feci per escrezione biliare. Solo una quantità trascurabile è stata ritrovata nelle urine. Il chiarimento plasmatico totale del telmisartan dopo somministrazione orale è >1500 ml/min. L'emivita terminale supera le 20 ore.

Idroclorotiazide viene escreto quasi completamente in forma invariata nelle urine. Circa il 60% della dose orale viene eliminato entro 48 ore. Il chiarimento renale è di circa 250-300 ml/min. L'emivita terminale è di 10-15 ore.

Linearità/non linearità.

Telmsartan. La farmacocinetica del telmisartan somministrato per via orale è non lineare alle dosi da 20 a 160 mg, con un aumento più che proporzionale della concentrazione plasmatica (Cmax e AUC) all'aumentare della dose. Il telmisartan non si accumula in misura significativa nel plasma con somministrazioni ripetute.

Idroclorotiazide dimostra una farmacocinetica lineare.

Farmacocinetica in particolari categorie di pazienti.

Pazienti anziani. La farmacocinetica del telmisartan non differisce tra pazienti anziani e pazienti più giovani.

<Sesso. La concentrazione plasmatica di telmisartan nelle donne è generalmente da 2 a 3 volte superiore rispetto a quella negli uomini. Tuttavia, secondo i dati degli studi clinici, la riduzione della pressione arteriosa e la frequenza di ipotensione ortostatica nelle donne non aumentano in modo significativo. Non è necessaria alcuna correzione della dose. Nelle donne si osserva una tendenza a concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide più elevate rispetto agli uomini, ma ciò non ha rilevanza clinica.

Pazienti con compromissione renale. Concentrazioni plasmatiche più basse sono state osservate in pazienti con insufficienza renale in dialisi. Nel telmisartan, in pazienti con insufficienza renale, il legame alle proteine plasmatiche è significativo e non viene eliminato con la dialisi. L'emivita non cambia nei pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la velocità di eliminazione dell'idroclorotiazide è ridotta. In uno studio tipico, nei pazienti con clearance della creatinina media di 90 ml/min, l'emivita dell'idroclorotiazide aumenta. Nei pazienti con rene asportato o assente, l'emivita è di circa 34 ore.

Pazienti con compromissione epatica. Gli studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica hanno mostrato un aumento della biodisponibilità assoluta fino a circa il 100%. L'emivita in questi pazienti non cambia.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale.

MicardisPlus®, compresse in associazione a dose fissa (80 mg di telmisartan / 12,5 mg di idroclorotiazide) è indicato negli adulti quando la monoterapia con telmisartan non garantisce un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità verso una qualsiasi delle sostanze attive o verso uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).
• Ipersensibilità verso altri derivati solfonammidici (poiché l'idroclorotiazide è un derivato solfonammidico).
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Colestasi e disturbi ostruttivi biliari.
• Gravi disturbi della funzionalità epatica.
• Gravi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), anuria.
• Ipopotassiemia/iponatriemia refrattaria, ipercalcemia.
• Allattamento al seno.
• Iperuricemia sintomatica (gotta).
• Età pediatrica (sotto i 18 anni).

L’associazione di telmisartan/idroclorotiazide con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Litio. Durante l’associazione di litio con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA) è stata osservata un’aumentata concentrazione reversibile di litio nel siero e un aumento della tossicità. Sono stati riportati singoli casi di interazione con i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (inclusi telmisartan/idroclorotiazide). L’associazione di litio con telmisartan/idroclorotiazide non è raccomandata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se l’associazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante il trattamento concomitante.

Farmaci associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (ad esempio altri diuretici espellenti il potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, acido salicilico e suoi derivati). Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione con la combinazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Tali farmaci possono potenziare l’effetto dell’idroclorotiazide sui livelli sierici di potassio (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Mezzi di contrasto contenenti iodio.

In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto con l’uso di alte dosi di mezzi di contrasto iodati. I pazienti devono essere adeguatamente reidratati prima dell’amministrazione di agenti iodati.

Farmaci che possono aumentare i livelli di potassio e causare iperkaliemia (ad esempio inibitori dell’ECA, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, ciclosporina o altri farmaci come eparina sodica). Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione con la combinazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. In base all’esperienza con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante di questi medicinali può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio e pertanto non è raccomandato (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci che causano alterazioni dei livelli sierici di potassio. Si raccomanda un periodico monitoraggio dei livelli sierici di potassio e dell’ECG quando telmisartan/idroclorotiazide viene utilizzato in associazione con i seguenti farmaci che alterano i livelli sierici di potassio (ad esempio con glicosidi digitalici, farmaci antiaritmici) e con farmaci che possono indurre aritmie ventricolari (inclusi alcuni antiaritmici), in cui l’ipokaliemia rappresenta un fattore scatenante:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levopromazina, trifluoperazina, ciomemazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Glicosidi digitalici. L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai tiazidici favoriscono l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Digossina. L’associazione di telmisartan con digossina ha mostrato un aumento dei valori medi della concentrazione plasmatica massima (49%) e minima (20%) di digossina. All’inizio del trattamento, durante le modifiche posologiche e alla sospensione della terapia con telmisartan, è necessario monitorare i livelli di digossina per mantenerli entro i limiti terapeutici.

Altri farmaci antipertensivi. Il telmisartan può potenziare l’effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Dati clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l’uso combinato di inibitori dell’ECA, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore frequenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul SRAA (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Controindicazioni» e «Farmacodinamica»).

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina). Può rendersi necessaria una correzione della dose del farmaco antidiabetico (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Metformina. La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, indotta da possibile insufficienza renale associata all’uso di idroclorotiazide.

Resine a scambio anionico (colestiramina, colestipolo). L’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). I FANS (in particolare: acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici tiazidici e l’effetto antipertensivo dei bloccanti dei recettori dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con compromissione renale), l’uso concomitante di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II e di agenti inibitori della cicloossigenasi può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, tale associazione deve essere usata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. Dopo l’inizio del trattamento con la combinazione e periodicamente durante la terapia, i pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere effettuato un attento controllo della funzionalità renale.

In uno studio, l’associazione di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento di 2,5 volte dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-24) e della concentrazione massima plasmatica (Cmax) di ramipril e ramiprilato. L’importanza clinica di questa osservazione rimane sconosciuta.

Amine vasopressorie (ad esempio noradrenalina). L’effetto delle amine vasopressorie può essere ridotto.

Miorelassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina). L’effetto dei miorelassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall’idroclorotiazide.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (ad esempio probenecid, sulfipirazone e allopurinolo). Può rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci che favoriscono l’eliminazione dell’acido urico, poiché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’associazione con un tiazidico può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Sali di calcio. I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se necessario, durante l’assunzione di integratori di calcio o farmaci che trattenengono il calcio (ad esempio terapia con vitamina D), si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di calcio e un’appropriata correzione posologica.

Beta-bloccanti e diazossido. L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere potenziato dai tiazidici.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumentando la motilità gastrointestinale e il grado di svuotamento gastrico.

Amantadina. I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato). I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Per le proprietà farmacologiche, si prevede che baclofene e amifostina possano potenziare l’effetto ipotensivo di tutti i farmaci antipertensivi, inclusi il telmisartan. Inoltre, l’ipotensione ortostatica può essere accentuata dall’assunzione di alcol, barbiturici, farmaci narcotici o antidepressivi.

Salicilati. L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale quando somministrati a dosi elevate.

Metildopa. Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l’associazione di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina. L’uso concomitante di ciclosporina può accentuare l’iperuricemia e aumentare il rischio di complicanze come la gotta.

Effetto dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio. A causa dell’effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Carbamazepina. A causa del rischio di iponatriemia sintomatica, è necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Anfotericina B (per somministrazione parenterale), corticosteroidi, ACTH e lassativi stimolanti. L’idroclorotiazide accentua le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, soprattutto l’ipokaliemia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gravidanza. Non si deve iniziare la terapia con i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II durante la gravidanza. Se la terapia con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve sostituire con un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. In caso di conferma di gravidanza, l'assunzione di bloccanti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Disfunzione epatica. Telmisartan/idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con colestasi, ostruzioni biliari o grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»), poiché il telmisartan viene eliminato principalmente attraverso la bile. In questi pazienti si prevede una riduzione della clearance epatica del telmisartan.

Telmisartan/idroclorotiazide deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica o con malattia epatica in evoluzione, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico possono portare al coma epatico. Non esiste esperienza clinica nell'uso di telmisartan/idroclorotiazide nei pazienti con insufficienza epatica.

Ipertensione renovascolare. Esiste un rischio aumentato di grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, quando vengono trattati con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Insufficienza renale e trapianto renale. Telmisartan/idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»). Non esiste esperienza nell'uso di telmisartan/idroclorotiazide nei pazienti con trapianto renale recente. L'esperienza nell'uso di telmisartan/idroclorotiazide nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata è limitata; pertanto si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale può verificarsi azotemia associata ai diuretici tiazidici.

Il telmisartan non viene rimosso dal sangue mediante emofiltrazione né è dializzabile.

Pazienti con volume intravascolare e/o sodio ridotti. L'ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, può verificarsi in pazienti con volume ridotto di liquidi e/o sodio a causa di terapia diuretica, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale MicardisPlus®, tali condizioni, in particolare il ridotto volume intravascolare e/o sodio, devono essere corretti.

Sono stati riportati casi isolati di iponatriemia associata a sintomi neurologici (nausea, crescente disorientamento, apatia) con l'uso di idroclorotiazide.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Pertanto, il duplice blocco del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se il duplice blocco è considerato assolutamente necessario, deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio costante e attento della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni che richiedono stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio in pazienti con scompenso cardiaco congestizio o grave malattia renale, inclusa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con farmaci che agiscono su questo sistema può essere associato a ipotensione arteriosa acuta, iperazotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Aldesteronismo primario. I pazienti con aldesteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono tramite blocco del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di telmisartan/idroclorotiazide non è raccomandato.

Stenosi aortica e della valvola mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Come per altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con stenosi aortica o della valvola mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Effetti metabolici ed endocrini. La terapia con tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio, mentre nei pazienti diabetici in trattamento con insulina o terapia antidiabetica e telmisartan può svilupparsi ipoglicemia. Pertanto, in questi pazienti deve essere monitorato il livello di glucosio nel sangue; potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti. La terapia con tiazidici può rivelare un diabete mellito latente.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è stato associato alla terapia diuretica con tiazidici; tuttavia, con l'uso di un farmaco contenente 12,5 mg di idroclorotiazide, si è osservato un aumento minimo o nessun aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni pazienti in trattamento con tiazidici può svilupparsi iperuricemia o una chiara manifestazione di gotta.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Tutti i pazienti in trattamento con diuretici devono essere sottoposti a controlli periodici dei livelli sierici di elettroliti. I tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico (inclusa ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni di alterazione dell'equilibrio idro-elettrolitico includono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinale come nausea e vomito (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

• Ipokaliemia. Nonostante l'uso di diuretici tiazidici possa causare ipokaliemia, la terapia concomitante con telmisartan può ridurre l'ipokaliemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con marcato diuresi, in quelli che assumono dosi orali inadeguate di elettroliti e in pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Iperkaliemia. Al contrario, a causa dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II (AT1) indotto dal telmisartan, componente del farmaco, può verificarsi iperkaliemia. Tuttavia, un'iperkaliemia clinicamente significativa con telmisartan/idroclorotiazide non è stata documentata. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale e/o scompenso cardiaco e diabete mellito. I diuretici risparmiatori di potassio, gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio devono essere somministrati con cautela in concomitanza con telmisartan/idroclorotiazide (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Alcalosi ipocloremica. La carenza di cloruro è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento.
• Ipercalcemia. I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e favorire un lieve aumento della concentrazione sierica di calcio in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un'importante ipercalcemia può essere un segno di iperparatiroidismo latente. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test di funzionalità della paratiroide.
• Ipopermagnesiemia. I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Appartenenza razziale. Come con altri bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, il telmisartan è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti con pelle scura, probabilmente a causa dello stato di bassa renina comune in questa popolazione ipertesa.

Malattia coronarica. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, una riduzione significativa della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o ischemia miocardica può portare a infarto miocardico o ictus.

Informazioni generali. Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con allergia o asma bronchiale preesistenti o senza, ma sono più probabili in pazienti con tali condizioni in anamnesi. Sono state osservate esacerbazioni o attivazioni del lupus eritematoso sistemico con l'uso di diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide.

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il farmaco. Se si ritiene necessario un nuovo trattamento con diuretici, si raccomanda di proteggere le aree esposte dall'esposizione al sole o a radiazioni ultraviolette artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso. L'idroclorotiazide, un sulfonamide, può causare reazioni di ipersensibilità e, di conseguenza, effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto.

I sintomi includono insorgenza rapida di perdita dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente da alcune ore a settimane dopo l'inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. È necessario interrompere il trattamento con idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Potrebbe rendersi necessario un trattamento medico o chirurgico d'urgenza se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere allergia ai sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Carcinoma non melanoma della pelle. In due studi epidemiologici basati sul Registro Nazionale del Cancro danese è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere il meccanismo alla base dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP e devono esaminare regolarmente la propria pelle per nuove lesioni e segnalare tempestivamente qualsiasi lesione sospetta. Misure preventive possibili includono la limitazione dell'esposizione ai raggi solari e ultravioletti. Si deve raccomandare ai pazienti una protezione adeguata per minimizzare il rischio di sviluppare cancro della pelle. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, anche mediante esame istologico di un campione bioptico. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti con storia pregressa di CNMP (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Toxicità respiratoria acuta. Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. Generalmente, l'edema polmonare si sviluppa entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. Se si sospetta ARDS, l'uso del medicinale MicardisPlus® deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Angioedema intestinale. Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, il trattamento con telmisartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Lattosio. Ogni compressa contiene lattosio (il medicinale contiene 112 mg di lattosio monoidrato, equivalente a 107 mg di lattosio anidro in ogni compressa). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sorbitolo. MicardisPlus® (compresse da 80 mg / 12,5 mg) contiene 338 mg di sorbitolo in ogni compressa. I pazienti con problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Ogni compressa del medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), consentendo di considerarlo privo di sodio.

Il medicinale può influenzare i risultati dei seguenti esami di laboratorio:

• il medicinale può ridurre i livelli plasmatici di iodio legato alle proteine;
• il trattamento con il medicinale deve essere interrotto prima di effettuare esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi;
• il medicinale può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Non esistono dati sull'uso di telmisartan/idroclorotiazide in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Le evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo l'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non esistano dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, rischi simili sono possibili per questa classe di medicinali. Finché non si considera opportuna la terapia con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. In caso di conferma di gravidanza, l'assunzione di bloccanti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Il trattamento con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale nell'uomo (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se l'uso di bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è avvenuto a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato cranico del feto. I neonati nati da madri che hanno assunto bloccanti dei recettori dell'angiotensina II devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la presenza di ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

L'esperienza limitata con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre. Gli studi sugli animali non sono sufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Data il meccanismo farmacologico di azione dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre può alterare la perfusione placentofetale e portare a effetti intrauterini e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico nel feto e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per edemi, ipertensione arteriosa indotta dalla gravidanza o pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza effetto positivo sull'andamento della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato in gravidanza con grave ipertensione arteriosa, tranne in rari casi in cui non sia possibile usare un altro trattamento.

Allattamento

Poiché mancano informazioni sull'uso di telmisartan/idroclorotiazide durante l'allattamento, non è raccomandato assumere telmisartan/idroclorotiazide durante l'allattamento; si deve preferire un trattamento alternativo con medicinali con un profilo di sicurezza meglio conosciuto, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

L'idroclorotiazide viene escreta in quantità trascurabili nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate, causando un'intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte materno. L'uso di telmisartan/idroclorotiazide durante l'allattamento è controindicato.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla fertilità umana con la combinazione in dosi fisse o con i singoli componenti.

Studi preclinici non hanno evidenziato effetti di telmisartan e idroclorotiazide sulla fertilità maschile e femminile.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

MicardisPlus® può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Il trattamento con farmaci antipertensivi, in particolare telmisartan/idroclorotiazide, può causare vertigini, sincope o capogiri.

I pazienti che manifestano questi effetti indesiderati devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

La combinazione con dose fissa è indicata per i pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con telmisartan in monoterapia. Prima di passare alla combinazione con dose fissa, si deve stabilire la dose di ciascun componente. È possibile prendere in considerazione la sostituzione diretta della monoterapia con le combinazioni fisse, se clinicamente giustificato. MicardisPlus® 80 mg/12,5 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la compressa Micardis® 80 mg.

Anziani. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti anziani.

Compromissione renale. L'esperienza nel trattamento di pazienti con compromissione renale lieve o moderata è limitata, ma non indica effetti avversi renali, pertanto non si ritiene necessaria alcuna modifica del dosaggio. Si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). A causa della presenza di idroclorotiazide, la combinazione con dose fissa è controindicata nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere sezione «Controindicazioni»).

Il telmisartan non viene eliminato dal sangue mediante emofiltri e non è dializzabile.

Compromissione epatica. MicardisPlus® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. La dose di telmisartan non deve superare i 40 mg una volta al giorno. La combinazione con dose fissa è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere sezione «Controindicazioni»). Gli agenti tiazidici devono essere somministrati con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Modalità di somministrazione.

MicardisPlus® deve essere assunto per via orale una volta al giorno, inghiottendo la compressa intera con un po' di liquido. MicardisPlus® può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Misure di sicurezza prima dell'uso del medicinale.

MicardisPlus® deve essere conservato nel blister sigillato a causa delle proprietà igroscopiche delle compresse. Le compresse devono essere estratte dal blister immediatamente prima dell'assunzione.

Pediatria.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia di MicardisPlus® nei pazienti di età inferiore a 18 anni. L'uso di MicardisPlus® nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio con telmisartan nell'uomo sono limitate. Il grado di eliminazione dell'idroclorotiazide mediante emodialisi non è noto.

Sintomi. I segni più probabili attesi in caso di sovradosaggio con telmisartan sono ipotensione arteriosa e tachicardia; sono stati inoltre osservati bradicardia, capogiri, vomito, aumento della creatinina sierica e insufficienza renale acuta. Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovute a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie cardiache, specialmente in caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o determinati farmaci antiaritmici.

Trattamento. Il telmisartan non viene eliminato mediante emofiltri e non è dializzabile. Si deve effettuare un attento monitoraggio del paziente. Il trattamento in caso di comparsa di sintomi da sovradosaggio deve essere sintomatico e di supporto. La terapia dipende dal tempo trascorso dall'assunzione della compressa e dalla gravità dei sintomi. Le misure di supporto possono includere induzione del vomito e/o lavanda gastrica. Nella gestione del sovradosaggio può essere utile l'uso di carbone attivo. Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli sierici di elettroliti e creatinina. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere avviata una terapia diretta al rapido ripristino del volume ematico e degli elettroliti.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza. L'effetto indesiderato più comune è il capogiro. Un angioedema grave può verificarsi raramente (≥1/10.000 – < 1/1.000).

In generale, la frequenza delle segnalazioni di effetti indesiderati per telmisartan/idroclorotiazide è paragonabile al numero di segnalazioni per telmisartan da solo, in uno studio randomizzato controllato che ha coinvolto 1471 pazienti trattati con la combinazione di telmisartan e idroclorotiazide (835 pazienti) o con telmisartan da solo (636 pazienti). Il numero di effetti indesiderati non è dipendente dalla dose e non mostra alcuna relazione con il sesso, l'età o la razza dei pazienti.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Gli effetti indesiderati riportati in tutti gli studi clinici e che si sono verificati più frequentemente (p ≤ 0,05) con telmisartan più idroclorotiazide rispetto al placebo sono riportati di seguito secondo i sistemi organici. Gli effetti indesiderati che non sono stati osservati negli studi clinici possono manifestarsi durante il trattamento con telmisartan/idroclorotiazide e si basano sull'esperienza d'uso di telmisartan o idroclorotiazide somministrati singolarmente.

Gli effetti indesiderati noti che si verificano con l'uso di ciascun componente singolarmente, ma che non sono stati osservati negli studi clinici con il medicinale MicardisPlus®, possono rappresentare potenziali effetti indesiderati durante il suo utilizzo.

Gli effetti indesiderati classificati per frequenza di insorgenza sono definiti come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 - < 1/10), non frequenti (≥ 1/1.000 - < 1/100), rari (≥ 1/10.000 - < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000) e non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

Effetti indesiderati (secondo MedDRA, basati su studi controllati con placebo e segnalazioni durante l'uso post-marketing)

1 Sulla base di segnalazioni durante l'uso post-marketing.

2 Vedere i sottosezioni seguenti per informazioni aggiuntive.

a Gli effetti indesiderati si sono verificati con una frequenza simile nei pazienti che assumevano placebo e telmisartan. La frequenza complessiva di effetti indesiderati riportati con telmisartan (41,4%) era generalmente paragonabile a quella osservata con placebo (43,9%) negli studi controllati con placebo. Gli effetti indesiderati sopra indicati sono stati osservati in tutti gli studi clinici che hanno coinvolto pazienti trattati con telmisartan per ipertensione, o pazienti di età pari o superiore a 50 anni con alto rischio di malattie cardiovascolari.

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Disturbi epatici/disfunzione epatica. La maggior parte dei casi di disturbi epatici/disfunzione epatica riportati nel periodo post-marketing con telmisartan si è verificata in pazienti di nazionalità giapponese. Questi ultimi sono più suscettibili a tali effetti indesiderati.

Setticemia. Nello studio PRoFESS, nei pazienti che assumevano telmisartan si sono verificati più casi di sepsi rispetto a quelli che assumevano placebo. Questo potrebbe essere dovuto al caso oppure a un processo il cui meccanismo non è attualmente noto (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Malattia polmonare interstiziale. Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale temporalmente associati all'assunzione di telmisartan durante l'uso post-marketing. Tuttavia, non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Carcinoma non melanoma della pelle. Sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, esiste un'associazione cumulativa dose-dipendente tra idroclorotiazide e carcinoma non melanoma della pelle (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Angioedema intestinale. Sono stati riportati casi di angioedema intestinale dopo l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospettati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

oppure

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany

oppure

5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.