Lisinopril-N

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LISINOPRIL-N

Composizione:

Principi attivi: lisinopril diidrato, idroclorotiazide;

una compressa contiene lisinopril diidrato, calcolato come sostanza al 100 %, 10 mg oppure 20 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: mannite (E 421), magnesio stearato, fosfato diidrogeno di calcio, amido di mais, amido di mais pregelatinizzato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta con bordi smussati e con una linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE-inibitori) e diuretici.

Codice ATC C09B A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lisinopril-N è un medicinale combinato con dosi fisse di lisinopril, un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Entrambi i componenti esercitano un effetto antipertensivo sinergico e additivo.

Il lisinopril è un inibitore del peptide dipetidasi. Inibisce l’ACE, enzima che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, un peptide vasocostrittore. L’angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II, portando a una diminuzione dell’attività vasopressoria e della secrezione di aldosterone. Una ulteriore riduzione può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Si ritiene che il lisinopril riduca la pressione arteriosa principalmente attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Tuttavia, il lisinopril esercita un effetto antipertensivo anche nell’ipertensione arteriosa con bassa attività della renina. L’ACE è identico all’enzima chininasi II, coinvolto nella degradazione della bradichinina. Non è chiaro se l’aumento dei livelli di bradichinina (un potente peptide vasodilatatore) influisca sull’effetto terapeutico del lisinopril.

L’idroclorotiazide è un diuretico e un agente ipotensivo. Agisce sul riassorbimento degli elettroliti nei tubuli distali renali e aumenta in modo approssimativamente uguale l’escrezione degli ioni sodio e cloro. L’aumento dell’escrezione urinaria di sodio può essere accompagnato da una certa perdita di potassio e bicarbonati. Il meccanismo d’azione antipertensivo dei diuretici tiazidici non è noto. I tiazidici in genere non influenzano la pressione arteriosa normale.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

I risultati di due studi farmaco-epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei tumori hanno dimostrato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra idroclorotiazide e l’insorgenza di carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS).

Uno studio ha coinvolto una popolazione di 71.533 pazienti con CBC e 8.629 pazienti con CCS, confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 pazienti della popolazione di controllo. L’uso di alte dosi di idroclorotiazide (≥ 50.000 mg cumulativi) è stato associato a un rapporto di rischio aggiustato (RR) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23-1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68-4,31) per il CCS. È stato osservato un chiaro rapporto cumulativo dose-dipendente sia per il CBC che per il CCS.

Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra cancro del labbro e l’uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 pazienti della popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stato dimostrato un rapporto cumulativo dose-dipendente con un RR aggiustato di 2,1 (IC 95 %: 1,7-2,6), che aumentava a un RR di 3,9 (3,0-4,9) per alte dosi (~25.000 mg) e a un RR di 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedi sezione «Avvertenze speciali e modalità d’uso»).

Farmacocinetica.

L’assunzione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha un effetto debole o nullo sulla biodisponibilità di entrambi i componenti. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra i due componenti quando assunti insieme.

Lisinopril

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di lisinopril viene raggiunta in circa 7 ore. Sulla base dei dati di escrezione urinaria, la media dell’assorbimento di lisinopril nell’intervallo di dosi studiate (5–80 mg) è di circa il 25 %, con una variabilità interindividuale compresa tra il 6 % e il 60 %. La biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16 % nei pazienti con insufficienza cardiaca. L’assorbimento del lisinopril non dipende dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Il lisinopril non si lega ad altre proteine plasmatiche oltre all’ACE circolante. È noto che il lisinopril penetra scarsamente attraverso la barriera emato-encefalica.

Eliminazione. Il lisinopril non subisce metabolismo ed è escreto completamente immodificato dai reni. Con somministrazioni ripetute, il lisinopril ha un emivita efficace di accumulo di 12,6 ore. Il clearance del lisinopril nei volontari sani è di circa 50 ml/min. Il calo della concentrazione nel siero indica una fase terminale prolungata, non dovuta all’accumulo del farmaco. Questa fase terminale potrebbe indicare un saturazione del legame con l’ACE e non è proporzionale alla dose.

Insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca sono più sensibili all’effetto del lisinopril rispetto ai volontari sani (aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) in media del 125 %). Sulla base dei dati di escrezione urinaria del lisinopril, si è osservata una riduzione dell’assorbimento di circa il 16 % rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani. I pazienti anziani presentano valori plasmatici di AUC più elevati (aumentati di circa il 60 %) rispetto ai volontari più giovani.

Compromissione renale. L’alterazione della funzionalità renale riduce l’eliminazione del lisinopril, che viene escreto dai reni, ma questa riduzione diventa clinicamente significativa solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. Nella compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min), l’AUC media è aumentata solo del 13 %, mentre nella compromissione renale grave (clearance della creatinina 5–30 ml/min) aumenta di 4–5 volte.

Il lisinopril può essere rimosso dall’organismo mediante dialisi. Nel corso di 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di lisinopril si riduce in media del 60 %; il clearance durante la dialisi varia tra 40 e 55 ml/min.

Compromissione epatica. L’alterazione della funzionalità epatica nei pazienti con cirrosi determina una riduzione dell’assorbimento del lisinopril (circa il 30 %, valutato in base all’escrezione urinaria), ma un aumento dell’effetto (circa il 50 %) rispetto ai volontari sani, a causa della riduzione del clearance.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Nell’uomo, circa il 70 % della dose terapeutica orale viene assorbita principalmente nel duodeno e nelle porzioni superiori dell’intestino tenue. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento, e la concentrazione massima viene raggiunta entro 2–4 ore dall’assunzione. Il volume di distribuzione è stato riportato tra 0,8 e 3 l/kg. L’idroclorotiazide non viene metabolizzata, ma viene rapidamente escreta dai reni. Almeno il 61 % della dose viene escreto immodificato entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è compresa tra 8 e 12 ore, e il 95 % dell’idroclorotiazide assorbita viene escreto dai reni. Dopo somministrazione orale, l’effetto diuretico si manifesta entro 2 ore, raggiunge il picco dopo circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera emato-encefalica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato con decorso stabile in terapia con lisinopril e idroclorotiazide alle stesse dosi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a uno degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione», ad altri inibitori dell’ACE o a qualsiasi derivato sulfonamideo.
• Edema angioneurotico anamnestico associato all’uso di inibitori dell’ACE.
• Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.
• Stenosi mitralica o aortica, cardiomiopatia ipertrofica con gravi alterazioni emodinamiche.
• Grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o stadio terminale della malattia.
• Grave compromissione della funzionalità epatica.
• Crisi acuta di gotta.
• Anuria.
• Iperuricemia.
• Iperaldosteronismo.
• Stenosi dell’arteria renale (bilaterale o unilaterale).
• Shock cardiogeno.
• Stato con instabilità emodinamica dopo infarto miocardico acuto.
• Emodialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69).
• Livello di creatinina nel siero > 220 µmol/l.
• Associazione del medicinale Lisinopril-N con medicinali contenenti aliskiren, controindicata in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Associazione con sacubitril/valsartan; non si deve iniziare l’assunzione di Lisinopril-N prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi anche sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Progettazione della gravidanza.
• Gravidanza o allattamento.
• Età pediatrica (sotto i 18 anni).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali ipotensivi

L’associazione con altri farmaci ipotensivi può potenziare l’effetto antipertensivo. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o vasodilatatori aumenta l’effetto antipertensivo.

Si deve evitare la somministrazione di lisinopril in combinazione con medicinali contenenti aliskiren (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

È noto che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Medicinali che possono aumentare il rischio di edema angioneurotico

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) o inibitori della neprilisina (ad esempio racecadotril) o attivatori tissutali del plasminogeno o vildaglipitin può aumentare il rischio di edema angioneurotico.

Diuretici

L’associazione con diuretici nei pazienti già in trattamento con lisinopril generalmente potenzia l’effetto antipertensivo. All’inizio del trattamento con la combinazione di lisinopril e diuretici, i pazienti possono manifestare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa. Il rischio di ipotensione sintomatica con lisinopril può essere ridotto interrompendo il trattamento con diuretici prima di iniziare la terapia con lisinopril, aumentando il volume di liquidi o di sodio e iniziando con basse dosi di inibitori dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale e altri medicinali che possono aumentare il livello di potassio nel plasma

Nonostante il livello di potassio nel siero sia generalmente mantenuto entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con lisinopril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un significativo aumento del potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione renale o diabete di tipo II. Si deve procedere con cautela nell’associazione di lisinopril con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché l’azione del trimetoprim è simile a quella dei diuretici risparmiatori di potassio come l’amiloride. Pertanto, l’associazione di lisinopril con i medicinali sopra indicati non è raccomandata. Se necessario, tali medicinali devono essere usati con cautela e con monitoraggio periodico del potassio nel siero (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Eparina

L’associazione di inibitori dell’ACE e eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio nel siero.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

L’associazione di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o antipsicotici con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Medicinali narcotici/antipsicotici

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE può svilupparsi ipotensione ortostatica.

Barbiturici o narcotici

Possibile potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Antinfiammatori non steroidei (ANS)/farmaci antireumatici

L’uso prolungato di ANS (inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/giorno e ANS non selettivi) può ridurre l’effetto ipotensivo sia dell’inibitore dell’ACE che del tiazide. L’associazione di ANS e inibitori dell’ACE può peggiorare la funzionalità renale. Questo effetto è generalmente transitorio. In rari casi può svilupparsi insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti con compromissione renale, più frequente negli anziani e nei pazienti disidratati.

In alcuni pazienti, l’uso di ANS può ridurre l’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici.

Sono stati segnalati aumenti del potassio nel siero causati da ANS e inibitori dell’ACE, che possono portare a compromissione renale.

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE. I tiazidici possono ridurre la sensibilità arteriosa alla noradrenalina, ma non in misura tale da escludere l’effetto del farmaco che aumenta la pressione arteriosa.

Altri medicinali antipertensivi

L’effetto antipertensivo di Lisinopril-N può essere potenziato dall’associazione con altri farmaci, con possibile sviluppo di ipotensione ortostatica. L’associazione di gliceriltrinitrato, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, β-bloccanti, nitrati

Lisinopril-N può essere usato in associazione con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici, β-bloccanti e/o nitrati sotto supervisione medica.

Medicinali antidiabetici

È noto che l’associazione di inibitori dell’ACE e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile durante le prime 2 settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione renale.

Può verificarsi una riduzione della tolleranza al glucosio, rendendo necessaria una eventuale modifica della dose del medicinale antidiabetico.

Antigottosi (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

L’associazione di inibitori dell’ACE e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e può aumentare il rischio di leucopenia.

Può rendersi necessaria una correzione della dose degli uricosurici poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’associazione con tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Ciclosporina

L’associazione di inibitori dell’ACE e ciclosporina aumenta il rischio di danno renale e iperkaliemia.

Lozavastatina

L’associazione di inibitori dell’ACE e lovastatina aumenta il rischio di iperkaliemia.

Citostatici, immunosoppressori, procainamide

L’associazione con inibitori dell’ACE può aumentare il rischio di leucopenia.

Preparati d’oro

Le reazioni nitritoide (sintomi di vasodilatazione, inclusi iperemia, nausea, capogiri e ipotensione arteriosa, che possono manifestarsi in forma grave) dopo iniezioni di oro (ad esempio tiomalato sodico d’oro) si verificano più frequentemente nei pazienti che assumono contemporaneamente lisinopril.

Amfotericina B (per somministrazione parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti

L’effetto ipokaliemico dell’idroclorotiazide può essere potenziato da medicinali che influenzano il livello di potassio e causano ipokaliemia (ad esempio altri diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, derivati salicilici).

L’ipokaliemia può svilupparsi con l’associazione di steroidi o ACTH.

Sali di calcio

L’uso di diuretici tiazidici può aumentare il calcio nel siero a causa della ridotta escrezione. Se necessario l’uso concomitante di integratori di calcio o vitamina D, si raccomanda un rigoroso monitoraggio del calcio nel siero e, se necessario, una correzione della dose.

Glicosidi cardiaci

Vi è un aumentato rischio di sovradosaggio con glicosidi cardiaci a causa dell’ipokaliemia indotta dai tiazidici.

Colestiramina e colestipolo

L’associazione con colestiramina e colestipolo riduce l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Pertanto, i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di questi medicinali.

Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto di questi farmaci.

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo «torsade de pointes»

A causa del rischio di iperkaliemia, l’associazione di idroclorotiazide con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo «torsade de pointes», inclusi alcuni antiaritmici, antipsicotici e altri farmaci, deve essere effettuata con cautela.

Si raccomanda un monitoraggio periodico del potassio nel siero e un controllo ECG se l’idroclorotiazide viene somministrato contemporaneamente a medicinali che inducono tachicardia polimorfa di tipo torsione di punta (tachicardia ventricolare), poiché l’ipokaliemia è un fattore favorente:

• antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamezina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vinкамина per somministrazione endovenosa).

Sotalolo

L’ipokaliemia indotta dai tiazidici può aumentare il rischio di aritmia indotta da sotalolo.

Allopurinolo

L’associazione di inibitori dell’ACE e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e di leucopenia.

Preparati di litio.

Sono stati segnalati casi di aumento reversibile del livello di litio nel siero e di segni di tossicità con l’associazione di preparati di litio e inibitori dell’ACE. I diuretici e gli inibitori dell’ACE riducono il clearance renale del litio, aumentando il rischio di tossicità. Pertanto, l’uso di lisinopril e idroclorotiazide in combinazione con preparati di litio non è raccomandato. Se l’associazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio del livello di litio nel siero (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Trimetoprim

L’associazione di inibitori dell’ACE e tiazidici con trimetoprim aumenta il rischio di iperkaliemia.

Corticosteroidi, ACTH

Aumentata perdita di elettroliti, in particolare ipokaliemia.

Amini pressori (ad esempio epinefrina (adrenalina))

Possibile riduzione della risposta agli amini pressori, ma non sufficiente da controindicare il loro uso.

Alcol

L’alcol può potenziare l’effetto ipotensivo di qualsiasi farmaco antipertensivo.

Antiacidi

Riducono la biodisponibilità degli inibitori dell’ACE.

Metformina

Da usare con cautela a causa del rischio di acidosi lattica dovuta a possibile insufficienza renale funzionale indotta da idroclorotiazide.

Anticolinergici (atropina, biperidene)

A causa dell’indebolimento della motilità gastrointestinale e della riduzione della velocità di evacuazione gastrica, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumenta.

Citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Metildopa

Sono stati segnalati rari casi di anemia emolitica con l’associazione di idroclorotiazide e metildopa.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell’effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità paratiroidea.

Carbamazepina

A causa del rischio di iponatriemia sintomatica, è necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. I pazienti devono essere reidratati prima dell’amministrazione di agenti iodati.

β-bloccanti e diazossido

L’associazione di diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, con β-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusi idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina

I tiazidici, inclusi idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti collaterali indotti da amantadina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Carcinoma non melanoma della pelle.

Un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi farmaco-epidemiologici. L’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere il meccanismo alla base di questa patologia.

I pazienti che assumono idroclorotiazide da sola o in combinazione con altri medicinali devono essere informati del rischio di sviluppare il CNMP, in particolare con un uso prolungato, della necessità di effettuare regolarmente controlli cutanei e di segnalare immediatamente al medico qualsiasi nuova lesione o sospetta neoformazione cutanea, nonché modifiche delle lesioni cutanee o dei nei.

Per ridurre il rischio di sviluppo di tumori della pelle, i pazienti devono essere informati sulle possibili misure preventive, come limitare l’esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV e, in caso di esposizione, proteggere adeguatamente la cute.

Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata tempestivamente, compresa l’analisi istologica del materiale ottenuto con biopsia.

Anche i pazienti che in precedenza hanno avuto un CNMP potrebbero necessitare di una rivalutazione dell’uso di idroclorotiazide.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un rischio aumentato di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Se la terapia con doppio blocco è strettamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di specialisti e con un monitoraggio costante e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Ipotensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico

Come con qualsiasi altra terapia antipertensiva, in alcuni pazienti può svilupparsi ipotensione arteriosa.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, lo sviluppo di uno stato ipotensivo è più probabile in caso di deprivazione di liquidi, ad esempio durante terapia con diuretici, dieta povera di sale, dialisi, diarrea o vomito, o in caso di grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica si osserva anche nei pazienti con insufficienza cardiaca con o senza insufficienza renale.

Questo stato è più probabile nei pazienti con gravi stadi di insufficienza cardiaca, come conseguenza dell’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o insufficienza renale funzionale.

I pazienti a rischio di sviluppare ipotensione sintomatica devono essere attentamente monitorati all’inizio della terapia e durante il periodo di aggiustamento della dose.

In questi pazienti, a intervalli regolari, devono essere determinati i livelli di elettroliti nel siero ematico.

Particolare attenzione deve essere prestata alla terapia di pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, poiché un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere iniziata un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento della terapia. Dopo il ripristino del volume ematico efficace e della pressione arteriosa, è possibile riprendere la terapia con una dose ridotta o con uno dei componenti del farmaco separatamente.

I pazienti devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio medico per rilevare tempestivamente segni clinici di squilibrio idroelettrolitico (ad esempio ipovolemia, iponatriemia, alcalosi ipoclorémica, ipomagnesiemia o ipokaliemia), che possono svilupparsi in caso di diarrea o vomito concomitanti. Nella stagione calda, nei pazienti con edemi può svilupparsi iponatriemia per emodiluizione. Se possibile, si dovrebbe correggere l’ipovolemia e/o la riduzione del volume del liquido interstiziale prima dell’inizio del trattamento con lisinopril e monitorare attentamente l’effetto della dose iniziale sulla pressione arteriosa. È controindicato l’uso di lisinopril in caso di infarto acuto del miocardio se il trattamento con vasodilatatori può peggiorare lo stato emodinamico del paziente (ad esempio, se la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 100 mmHg) o in caso di shock cardiogeno.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Come con altri inibitori dell’ACE, il lisinopril deve essere usato con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. Se l’ostruzione è emodinamicamente significativa, l’assunzione di Lisinopril-N è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alterazione della funzionalità renale

I tiazidici non sono adatti per l’uso in pazienti con insufficienza renale e sono inefficaci con un clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiore (insufficienza renale grave).

Lisinoopril-N non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min) finché, tramite titolazione dei singoli componenti, non si sia stabilito che il paziente necessita esattamente delle dosi contenute nella compressa combinata.

In caso di alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere adattata in base ai valori del clearance della creatinina e alla risposta clinica al trattamento. Per questi pazienti è raccomandato un monitoraggio costante dei livelli di potassio e creatinina nel sangue. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione arteriosa che si verifica dopo l’inizio della terapia con inibitori dell’ACE può causare alterazione della funzionalità renale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile in tali situazioni.

In alcuni pazienti con stenosi renale unilaterale o bilaterale o stenosi dell’arteria di un rene unico, in trattamento con inibitori dell’ACE, si è osservato un aumento dei livelli di azotemia e creatininemia, generalmente reversibile dopo l’interruzione della terapia. La probabilità di sviluppare questo stato è maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Se presente anche ipertensione renovascolare, esiste un rischio aumentato di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale. Il trattamento di questi pazienti deve iniziare con dosi basse e con attento controllo, richiedendo una titolazione cautelativa della dose. Poiché il trattamento con diuretici può favorire lo sviluppo delle situazioni sopra descritte, durante le prime settimane di terapia con Lisinopril-N deve essere controllata la funzionalità renale.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, senza anamnesi di malattia renale, con l’uso concomitante di lisinopril e diuretico si è verificato, di solito, un lieve aumento transitorio dei livelli di azotemia e creatininemia. Se ciò si verifica durante la terapia con Lisinopril-N, si deve interrompere l’assunzione del farmaco combinato. La ripresa della terapia è possibile dopo riduzione della dose o con uno dei componenti del farmaco separatamente.

Stato post-trapianto renale

Poiché non ci sono dati sull’uso di lisinopril nei pazienti dopo trapianto renale, l’uso del farmaco in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

Pazienti sottoposti a emodialisi

L’uso del farmaco Lisinopril-N non è indicato nei pazienti sottoposti a emodialisi per insufficienza renale.

Reazioni anafilattiche nei pazienti sottoposti a emodialisi

Sono stati riportati casi di alto rischio di reazioni anafilattiche in pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio, AN 69) contemporaneamente in terapia con inibitori dell’ACE. Per questi pazienti si dovrebbe considerare l’uso di un altro tipo di membrana dialitica o la prescrizione di un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Malattie epatiche, insufficienza epatica

Molto raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro non è chiaro. I pazienti che sviluppano ittero o mostrano un marcato aumento degli enzimi epatici durante l’assunzione del farmaco devono interrompere il trattamento con Lisinopril-N e rimanere sotto adeguato controllo medico.

I tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, devono essere usati con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica in evoluzione, poiché il farmaco può causare colestasi intraepatica e anche lievi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico possono provocare il coma epatico.

Intervento chirurgico/anestesia

Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, il lisinopril può ulteriormente inibire la formazione di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina. Se lo sviluppo di ipotensione arteriosa è considerato conseguenza di questo meccanismo, può essere corretto con l’infusione di grandi quantità di liquidi.

Effetti metabolici ed endocrini

È noto che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può aumentare la concentrazione di glucosio nel sangue e ridurre il rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più probabilmente durante le prime settimane di terapia combinata e in caso di insufficienza renale.

La terapia con tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e possono causare un lieve aumento transitorio del calcio nel siero ematico. Un’ipercaliemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. Si deve interrompere l’assunzione di diuretici tiazidici prima di effettuare test per valutare la funzionalità delle paratiroidi. L’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici.

La terapia con tiazidici può accelerare l’insorgenza di iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Tuttavia, il lisinopril può aumentare l’escrezione urinaria di acido urico e quindi attenuare l’effetto iperuricemizzante dell’idroclorotiazide.

Ipersensibilità/angioedema

Sono stati riportati casi isolati di sviluppo di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, delle corde vocali e/o della laringe in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi il lisinopril. Questi eventi possono svilupparsi in qualsiasi fase del trattamento. In tal caso, si deve interrompere immediatamente il lisinopril e istituire un adeguato monitoraggio per assicurarsi della completa scomparsa dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche in caso di solo edema della lingua senza sviluppo di disturbi respiratori, potrebbe essere necessario un monitoraggio prolungato, poiché la terapia con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi fatali di angioedema della laringe o della lingua. Se si sviluppa un edema della lingua, della glottide o della laringe, che potrebbe probabilmente causare ostruzione delle vie aeree, si deve iniziare immediatamente un’appropriata terapia di emergenza, che può includere l’uso di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino a completa e stabile scomparsa dei sintomi. L’angioedema può anche colpire l’intestino e manifestarsi con dolore addominale acuto, nausea, vomito e diarrea.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’assunzione di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante la terapia con inibitori dell’ACE.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di sviluppare angioedema. La terapia con sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di lisinopril. La terapia con lisinopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nei pazienti che assumono tiazidici, le reazioni di ipersensibilità possono svilupparsi indipendentemente dalla presenza o assenza di allergie o asma bronchiale in anamnesi. Sono stati riportati casi di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico durante l’uso di tiazidici.

Razza

L’incidenza di angioedema durante l’uso di inibitori dell’ACE è maggiore nei pazienti di razza africana rispetto ai pazienti di altre razze. Come altri inibitori dell’ACE, il lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza africana rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore frequenza di ipertensione a bassa renina in questi pazienti.

Reazioni anafilattiche in relazione all’afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In rari casi, in pazienti in terapia con inibitori dell’ACE, si sono verificate reazioni anafilattiche potenzialmente letali durante l’afèresi delle LDL con solfato di destrano. Questi sintomi possono essere evitati interrompendo temporaneamente la terapia con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Desensibilizzazione

Nei pazienti che ricevono inibitori dell’ACE durante terapia di desensibilizzazione (ad esempio, veleno di imenotteri), si sviluppano reazioni anafilattiche continue. In questi stessi pazienti, tali reazioni sono state evitate temporaneamente sospendendo la terapia con inibitori dell’ACE, ma sono ricomparse accidentalmente alla ripresa del farmaco.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi il lisinopril, è stata osservata un’aumentata concentrazione di potassio nel siero ematico. Il gruppo a rischio di sviluppare iperkaliemia comprende pazienti con insufficienza renale, diabete, quelli che assumono contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio, e pazienti che assumono altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio nel siero ematico (ad esempio eparina). Se l’uso concomitante di questi agenti è considerato necessario, si raccomanda un controllo regolare del potassio nel siero ematico.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Sono stati riportati casi di neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza altri fattori complicanti, la neutropenia si sviluppa raramente. Neutropenia e agranulocitosi regrediscono con l’interruzione dell’assunzione di inibitori dell’ACE.

Il lisinopril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con collagene vascolare in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente in caso di preesistente alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, in alcuni casi non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti a cui viene prescritto lisinopril, si deve controllare regolarmente il numero di leucociti e si deve raccomandare al paziente di segnalare i segni di infezione.

Tosse

È stata riportata tosse in pazienti che assumono inibitori dell’ACE. La tosse è non produttiva, persistente e si interrompe dopo la sospensione della terapia. La possibilità che gli inibitori dell’ACE causino tosse deve essere considerata nel differenziale diagnostico della tosse.

Preparati di litio

Si deve evitare l’associazione di inibitori dell’ACE con preparati di litio.

Test antidoping

Il medicinale contiene idroclorotiazide, il cui uso può portare a risultati positivi nei test antidoping.

Reazioni di fotosensibilizzazione

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione. Se durante il trattamento si verificano reazioni di fotosensibilizzazione, si raccomanda di sospendere il farmaco. Se il medico ritiene necessario riprendere il farmaco, si raccomanda di proteggere le aree del corpo esposte alla luce solare o a radiazioni UV artificiali.

Parametri di laboratorio

Il farmaco può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio: l’idroclorotiazide può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma (la terapia con idroclorotiazide deve essere interrotta prima di effettuare esami di laboratorio per valutare la funzionalità della paratiroide) e aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero ematico.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincrasica che provoca effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione dell’acutezza visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario ricorrere a trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso è l’allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l’assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione del farmaco. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, si deve sospendere l’idroclorotiazide e iniziare un trattamento appropriato. Questo farmaco non deve essere prescritto a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

L’uso del farmaco è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, l’assunzione deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Allattamento.

L’uso del farmaco è controindicato durante l’allattamento.

Non è noto se lisinopril e idroclorotiazide passino nel latte materno in quantità sufficiente a influenzare il neonato anche con dosi terapeutiche.

Poiché esiste la possibilità di sviluppare reazioni gravi nei neonati allattati al seno, si deve prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o all’interruzione dell’assunzione di Lisinopril-N, tenendo conto della necessità di trattamento per la madre.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

A causa dello sviluppo di effetti indesiderati, specialmente all’inizio della terapia, il farmaco può influenzare debolmente o moderatamente la velocità di reazione; pertanto si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari. Il rischio aumenta se l’assunzione di Lisinopril-N viene associata all’uso di alcol.

Modalità e dosi di somministrazione.

Ipertensione arteriosa.

Adulti.

L’uso di un medicinale combinato con dose fissa non è adatto per l’inizio della terapia. Il medicinale combinato con dose fissa può sostituire la combinazione di 10 mg o 20 mg di lisinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide in pazienti la cui condizione è stata stabilizzata con il trattamento con i principi attivi singoli alle stesse dosi somministrate come medicinali separati. La dose abituale è di 1 compressa una volta al giorno. Come per qualsiasi altro medicinale somministrato una volta al giorno, Lisinopril-N deve essere assunto approssimativamente allo stesso orario ogni giorno.

Se non si ottiene l’effetto terapeutico desiderato entro 2-4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 2 compresse una volta al giorno.

Terapia precedente con diuretici.

Dopo l’assunzione della prima dose di Lisinopril-N può svilupparsi ipotensione sintomatica; tale evenienza è più probabile nei pazienti con disidratazione e/o deficit di sali dovuti a una precedente terapia con diuretici. La terapia con diuretici deve essere interrotta 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Lisinopril-N. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con i singoli componenti a bassa dose (lisinopril 5 mg).

Pazienti con insufficienza renale.

Lisinopril-N non deve essere utilizzato come terapia iniziale nei pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≤ 80 ml/min) Lisinopril-N può essere utilizzato solo dopo la titolazione della dose dei singoli componenti.

In questo caso, la dose raccomandata di lisinopril, quando somministrata come medicinale singolo, è di 5–10 mg.

Pazienti anziani.

È noto che l’efficacia e la tollerabilità di lisinopril e idroclorotiazide somministrati contemporaneamente sono state simili sia nei pazienti anziani che nei pazienti più giovani con ipertensione arteriosa.

Nell’intervallo di dosaggio da 20 mg a 80 mg, l’efficacia di lisinopril è risultata paragonabile nei pazienti anziani (dai 65 anni in su) e nei pazienti più giovani con ipertensione arteriosa. Nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa, la monoterapia con lisinopril si è dimostrata altrettanto efficace nel ridurre la pressione arteriosa diastolica rispetto alla monoterapia con idroclorotiazide o atenololo. Se un paziente anziano presenta riduzione della funzionalità renale, la dose iniziale di lisinopril deve essere adeguata.

Pediatria.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché la sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini (età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche riguardo al sovradosaggio di lisinopril/idroclorotiazide.

Lisinopril.

Sintomi: ipotensione arteriosa, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, shock circolatorio, iperventilazione, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, bradicardia, capogiri, agitazione e tosse.

Idroclorotiazide.

I sintomi più frequentemente osservati sono quelli causati dall’eliminazione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione dovuta all’uso eccessivo di diuretici: crampi; paresi; insufficienza renale; depressione della coscienza, fino al coma.

Sintomi: tachicardia, shock, debolezza, confusione mentale, capogiri, spasmi muscolari, parestesia, affaticamento, disturbi della coscienza, nausea, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente dovuto a insufficienza renale). Quando somministrati contemporaneamente a glicosidi cardiaci, l’ipokaliemia può aggravare le aritmie cardiache.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto. Il trattamento con Lisinopril-N deve essere interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Devono essere adottate misure per prevenire l’assorbimento e accelerare l’eliminazione.

In caso di sviluppo di grave ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina (con le gambe sollevate) e deve essere iniziata rapidamente un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Si può prendere in considerazione la possibilità di trattamento con angiotensina II (se disponibile). Come per tutti gli inibitori dell’ACE, lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Si deve evitare l’uso di membrane dialitiche in poliacrilonitrile ad alta permeabilità idraulica. La bradicardia o una marcata reazione vagale possono essere ridotte mediante somministrazione endovenosa di atropina. Nel trattamento della bradicardia resistente alla terapia è indicato l’uso di un pacemaker cardiaco.

Se con tali misure non si ottiene il risultato desiderato, è necessaria la somministrazione endovenosa di catecolammine.

Devono essere monitorati costantemente i parametri vitali, le concentrazioni sieriche degli elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati.

Effetti indesiderati dovuti al lisinopril e ad altri inibitori dell’ACE:

Apparato emopoietico: linfadenopatia, anemia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, malattie autoimmuni, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell’ematocrito;

Sistema immunitario: reazione anafilattica/anafilattoide;

Apparato cardiocircolatorio: palpitazioni, tachicardia, ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), palpitazioni, vampate di calore, disturbi della circolazione cerebrale, fenomeno di Raynaud; infarto del miocardio o ictus, possibilmente dovuti a marcata ipotensione arteriosa in pazienti a rischio elevato;

Psiche: alterazioni dell’umore, disturbi del sonno, confusione mentale, disorientamento, sintomi depressivi, allucinazioni;

Sistema nervoso: capogiri, disturbi dell’equilibrio, parestesie, cefalea, alterazioni del gusto, alterazioni dell’olfatto, sincope, vertigini;

Organi dell’udito: vertigini;

Apparato respiratorio: tosse*, broncospasmo, dispnea, rinite, sinusite, alveolite allergica e/o polmonite eosinofila, infezioni delle vie respiratorie superiori;

Apparato gastrointestinale: diarrea, vomito, nausea, secchezza della bocca, glossite, pancreatite, angioedema intestinale, dolore addominale, disturbi digestivi, riduzione dell’appetito, stitichezza, dispepsia;

Apparato epatobiliare: epatite (epatocellulare o colestasica), ittero, insufficienza epatica**;

Pelle: eruzioni cutanee, ipersensibilità, angioedema***, complesso sintomatologico****, alopecia, orticaria, prurito, psoriasi, sudorazione aumentata, sensazione di calore, iperemia cutanea, gravi disturbi cutanei (pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutaneo)****;

Metabolismo: ipoglicemia;

Apparato muscoloscheletrico: crampi muscolari, debolezza muscolare;

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH);

Apparato urinario: oliguria/anuria, disfunzione renale, insufficienza renale acuta, proteinuria, uremia;

Disturbi generali: affaticamento aumentato, astenia, malessere toracico;

Sistema riproduttivo: impotenza, ginecomastia;

Esami di laboratorio *****: aumento dell’attività degli enzimi epatici, aumento della concentrazione di creatinina nel siero, aumento dei livelli di urea, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell’ematocrito, aumento della bilirubina nel siero, iperkaliemia.

*La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE è descritta come persistente e non produttiva, e scompare dopo l’interruzione del farmaco. Questo aspetto deve essere considerato nella diagnosi differenziale della tosse.

**Sono stati riportati rari casi in cui lo sviluppo di epatite ha portato all’insufficienza epatica. I pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento dell’attività degli enzimi epatici durante la terapia devono interrompere il trattamento e sottoporsi a un adeguato esame medico.

***Sono stati riportati casi isolati di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe.

****Sono stati riportati casi di complesso sintomatologico che può includere uno o più dei seguenti sintomi: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari (ANA) positivi, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione o altri segni dermatologici.

*****È stato osservato un lieve aumento della concentrazione di creatinina e urea nel siero. Tali fenomeni sono generalmente reversibili interrompendo il farmaco. Sono stati riportati lievi cali dei livelli di emoglobina e dell’ematocrito, nonché depressione del midollo osseo manifestatasi con anemia e/o trombocitopenia. Sono state osservate iper- o ipokaliemia e iponatriemia. Sono stati riportati casi isolati di aumento dell’attività degli enzimi epatici e/o dei livelli di bilirubina nel siero, ma non è stato stabilito un nesso causale con l’assunzione del farmaco contenente lisinopril e idroclorotiazide.

Sono stati riportati casi isolati di sviluppo di sincope e dolore toracico, ma non è stato possibile stabilire un nesso con l’assunzione del farmaco contenente lisinopril e idroclorotiazide.

Sono stati riportati casi di neuropatia durante il trattamento con inibitori dell’ACE.

Effetti indesiderati dovuti all’idroclorotiazide:

Infezioni e infestazioni: sialoadenite;

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche e shock;

Apparato emopoietico: leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione della funzione del midollo osseo;

Metabolismo: anoressia; iperglicemia; glucosuria; iperuricemia, che può provocare attacchi di gotta in pazienti con malattia asintomatica; squilibrio elettrolitico, inclusa iponatriemia e ipokaliemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia; ipercalcemia; aumento dei livelli lipidici nel sangue; gotta; riduzione della tolleranza al glucosio, che può indurre la manifestazione di diabete mellito latente; alcalosi ipocloremica, che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico; aumento della concentrazione di colesterolo e trigliceridi, gotta;

Psiche: irrequietezza, depressione, alterazioni dell’umore, disturbi del sonno, confusione mentale, disorientamento, sonnolenza, nervosismo, irrequietezza;

Sistema nervoso: capogiri, cefalea, crampi, parestesia, riduzione dell’appetito, stato pre-comatoso;

Organi della vista: visione offuscata, xantopsia, congiuntivite, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario, versamento coroideale, riduzione temporanea dell’acuità visiva;

Organi dell’udito: vertigini;

Apparato cardiocircolatorio: aritmia, ipotensione ortostatica, angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea);

Apparato respiratorio: sindrome da distress respiratorio (molto raro), inclusi pneumonite e edema polmonare;

Apparato gastrointestinale: irritazione della mucosa gastrica, stitichezza, secchezza della bocca, sensazione di sete, nausea, vomito, diarrea;

Apparato epatobiliare: ittero (ittero dovuto a colestasi intraepatica), pancreatite, colecistite;

Pelle: vasculite, angite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, reazioni di fotosensibilità, eruzioni cutanee, eczema, reazioni cutanee tipo lupus, riattivazione di manifestazioni cutanee di lupus eritematoso sistemico, orticaria, purpura, reazioni anafilattiche;

Apparato muscoloscheletrico: crampi e dolore muscolare, debolezza muscolare;

Apparato urinario: insufficienza renale, disfunzione renale e nefrite interstiziale, disturbi sessuali;

Disturbi generali: esaurimento, debolezza, febbre.

Neoplasie: cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà particolari»).

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stato descritto un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e il cancro della pelle non melanoma (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Proprietà particolari»).

Segnalazione di possibili effetti indesiderati.

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 1, 2 o 3 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «ASTRAFARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

08132, Ucraina, Regione di Kiev, distretto di Kiev-Sviatoshyn, città di Vishneve, viale Kyivska, 6.