ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO LIPRAZID 10 (LIPRAZID 10) LIPRAZID 20 (LIPRAZID 20)

Composizione:

Principi attivi: lisinopril e idroclorotiazide;

1 compressa di Liprazid 10 contiene lisinopril (calcolato come lisinopril anidro al 100%) – 10 mg, corrispondente a lisinopril diidrato – 10,89 mg e idroclorotiazide (calcolata come sostanza secca al 100%) – 12,5 mg;

1 compressa di Liprazid 20 contiene lisinopril (calcolato come lisinopril anidro al 100%) – 20 mg, corrispondente a lisinopril diidrato – 21,78 mg e idroclorotiazide (calcolata come sostanza secca al 100%) – 12,5 mg;

Eccipienti: Liprazid 10 – mannite (E 421), amido di mais, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E 172), fosfato bicalcico diidrato. Liprazid 20 – mannite (E 421), amido di mais, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172), fosfato bicalcico diidrato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Liprazid 10 – compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, di colore crema. Sulla superficie delle compresse è ammessa una venatura marmorizzata e inclusioni di colore giallo fino a marrone.

Liprazid 20 – compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, di colore rosa. Sulla superficie delle compresse è ammessa una venatura marmorizzata e inclusioni di colore rosso-marrone.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Preparati combinati di inibitori dell'ACE, lisinopril e diuretici. Codice ATC C09BA03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Medicinale antipertensivo combinato contenente un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) lisinopril e un diuretico idroclorotiazide.

Il lisinopril inibisce l'ACE, enzima responsabile della trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II. La riduzione dei livelli di angiotensina II determina una diretta diminuzione della produzione di aldosterone. Ciò porta a una riduzione della resistenza vascolare periferica totale e della pressione arteriosa sistemica.

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico con effetto antipertensivo. Riduce il riassorbimento di elettroliti e acqua nei tubuli distali renali, aumenta la diuresi e, di conseguenza, diminuisce il volume ematico circolante totale e riduce l'ipertensione arteriosa. Una significativa riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si verifica entro 3-4 giorni dall'inizio del trattamento con idroclorotiazide, mentre l'effetto antipertensivo ottimale si osserva dopo 3-4 settimane di terapia.

La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide determina un effetto ipotensivo più marcato rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

Carcinoma non melanoma della pelle: I risultati di due studi farmacoepidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei tumori hanno dimostrato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra idroclorotiazide (HCTZ) e l'insorgenza di carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC).

Uno studio ha coinvolto una popolazione di 71.533 pazienti con BCC e 8.629 pazienti con SCC, confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 pazienti della popolazione di controllo. L'uso di alte dosi di HCTZ (≥ 50.000 mg cumulativi) è stato associato a un coefficiente di rischio aggiustato (CR) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23-1,35) per BCC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68-4,31) per SCC. È stato osservato un chiaro rapporto cumulativo dose-dipendente sia per BCC che per SCC.

Un altro studio ha evidenziato un possibile rapporto tra carcinoma del labbro (SCC) e l'uso di HCTZ: 633 casi di carcinoma del labbro (SCC) sono stati confrontati con 63.067 pazienti della popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stato dimostrato un rapporto cumulativo dose-dipendente con un CR aggiustato di 2,1 (IC 95 %: 1,7-2,6), che aumentava fino a un CR di 3,9 (3,0-4,9) per dosi elevate (~ 25.000 mg) e a un CR di 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più alta (~ 100.000 mg) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmacocinetica

La biodisponibilità del lisinopril è di circa il 30 %. L'assunzione di cibo non ha un'influenza significativa sull'assorbimento del lisinopril. Una quantità trascurabile (6-10 %) si lega alle proteine plasmatiche. L'effetto iniziale dopo somministrazione di lisinopril si manifesta entro 1 ora, mentre la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 6-7 ore. Il lisinopril non subisce praticamente biotrasformazione nell'organismo; solo circa il 7 % viene metabolizzato nel fegato. Il lisinopril attraversa parzialmente la barriera placentaria. La maggior parte della sostanza viene eliminata invariata attraverso le urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di 12 ore. L'eliminazione del lisinopril nei pazienti anziani è rallentata.

L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide si manifesta entro 2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo dopo 3-4 ore e dura da 6 a 12 ore. La biodisponibilità dell'idroclorotiazide è del 65-70 %. Circa il 40 % si lega alle proteine plasmatiche. L'idroclorotiazide attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno. Non viene metabolizzato e viene eliminato dai reni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa, quando la monoterapia con idroclorotiazide o lisinopril non ha raggiunto la riduzione desiderata della pressione arteriosa.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al lisinopril, all’idroclorotiazide, ad altri componenti del medicinale o ad altri inibitori dell’ACE;
ipersensibilità ai derivati sulfamidici;
angioedema anamnestico indotto da precedente trattamento con inibitori dell’ACE;
angioedema ereditario o idiopatico (edema di Quincke) in anamnesi;
stenosi mitralica o aortica, cardiomiopatia ipertrofica con gravi alterazioni emodinamiche;
infarto miocardico acuto con emodinamica instabile;
shock cardiogeno;
grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), livello di creatinina nel siero ≥ 220 µmol/l, anuria;
stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria renale del rene unico;
stato successivo al trapianto renale;
ostruzione meccanica delle vie urinarie;
alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico (iperkaliemia/ipokaliemia resistente al trattamento, iponatriemia refrattaria, ipovolemia);
forme gravi di diabete mellito;
grave insufficienza epatica, encefalopatia epatica;
iperaldosteronismo primario;
acuti di gotta;
porfiria;
utilizzo con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²);
utilizzo di membrane ad alto flusso in poliacrilonitril-sodio-2-metilallilsulfonato (ad esempio, AN 69) durante emodialisi;
gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Altri farmaci antiipertensivi: possibile potenziamento dell’effetto ipotensivo. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati organici o vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa. Gli agenti ganglioplegici o i bloccanti dei neuroni adrenergici possono essere utilizzati in combinazione con i preparati a base di lisinopril solo sotto stretto controllo.

È necessario evitare l’associazione con farmaci contenenti aliskiren.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’uso combinato di inibitori dell’ACE (incluso lisinopril), antagonisti del recettore dell’angiotensina II (BRA) o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia, riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco bloccante il RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso»).

Preparati a base di litio: aumento reversibile del livello di litio nel siero e rischio di effetti tossici. I diuretici tiazidici e gli inibitori dell’ACE riducono il clearance renale del litio e aumentano significativamente il rischio di intossicazione da litio. Pertanto, l’associazione di lisinopril/idroclorotiazide con litio non è raccomandata; tuttavia, se tale combinazione è necessaria, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del livello di litio nel siero.

Altri diuretici: si osserva un effetto additivo sull’effetto antiipertensivo. Nei pazienti già in trattamento con diuretici, specialmente in quelli recentemente iniziati, l’uso di lisinopril può talvolta causare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa. Il trattamento con diuretici dovrebbe essere interrotto 2-3 giorni prima dell’inizio della terapia con il farmaco combinato lisinopril/idroclorotiazide per prevenire l’insorgenza di ipotensione sintomatica. Se ciò non è possibile, la terapia deve essere iniziata con lisinopril da solo.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio: aumenta il rischio di iperkaliemia. Generalmente, la perdita di potassio indotta dai diuretici tiazidici è attenuata dall’effetto risparmiatore di potassio del lisinopril. L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio può causare un significativo aumento del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con alterazione della funzione renale o diabete mellito. Se l’uso concomitante della combinazione lisinopril/idroclorotiazide e di uno di questi agenti è necessario, si raccomanda cautela e un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Medicinali che indurranno tachicardia ventricolare di tipo «torsade de pointes»: a causa del rischio di ipokaliemia, aumenta il rischio di aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare di tipo «torsade de pointes», quando idroclorotiazide viene usata contemporaneamente a farmaci i cui effetti sono influenzati dalle variazioni del livello di potassio nel siero:

farmaci antiaritmici di classe I (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciaciclazina, sulpiride, sulthiade, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Antidepressivi triciclici, farmaci antipsicotici, anestetici: l’uso concomitante con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/die, FANS non selettivi: con l’uso prolungato di FANS, si riduce l’effetto ipotensivo e diuretico degli inibitori dell’ACE e dei tiazidici. L’assunzione concomitante di FANS e inibitori dell’ACE determina un effetto additivo sull’aumento del livello di potassio nel siero, che può portare a un peggioramento della funzionalità renale. Generalmente, questi effetti sono reversibili. In alcuni casi, può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in caso di alterazione della funzione renale, ad esempio in pazienti anziani o disidratati. I FANS possono potenziare l’effetto dell’idroclorotiazide sul livello di potassio nel siero, ridurre l’effetto natriuretico dei tiazidici; aumenta il rischio di alterazioni della funzionalità renale indotte dai FANS.

Trimetoprim, eparina: l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e tiazidici con trimetoprim aumenta il rischio di iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale.

Agenti ipoglicemizzanti (insulina, ipoglicemizzanti orali): studi epidemiologici indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La probabilità di tale effetto è particolarmente alta nelle prime settimane di trattamento combinato e in caso di alterazione della funzionalità renale. Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose degli agenti antidiabetici.

Preparati a base di oro: reazioni nitritoide (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, nausea, vertigini, ipotensione arteriosa, che può essere molto marcata) dopo iniezione di oro (ad esempio tiomalato di sodio) si sono verificate più frequentemente in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE.

Simplicitomimetici: possibile riduzione dell’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Estrogeni, corticosteroidi: possibile riduzione dell’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ACE a causa di ritenzione idrica.

Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, ACTH o lassativi stimolanti: l’idroclorotiazide può aggravare lo squilibrio elettrolitico, specialmente l’ipokaliemia.

Sali di calcio e vitamina D: i diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione di calcio e aumentare il livello di calcio nel plasma. È necessario monitorare il livello di calcio nel siero e adeguare la dose del preparato di calcio/vitamina D.

Glicosidi cardiaci: aumenta il rischio di effetti tossici dei glicosidi (inclusa maggiore eccitabilità ventricolare) a causa dell’ipokaliemia e ipomagnesiemia indotte dai tiazidici.

Colestiramina e colestipolo: possibile ritardo o riduzione dell’assorbimento dell’idroclorotiazide in presenza di resine anioniche fino all’85%. Pertanto, i farmaci diuretici sulfamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di questi preparati.

Antiacidici: possibile riduzione della biodisponibilità del lisinopril; pertanto, il medicinale deve essere assunto 1-2 ore prima o 1-2 ore dopo l’assunzione di un antiacido.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio cloruro di tubocurarina): l’idroclorotiazide potenzia l’effetto di questi farmaci e aumenta la sensibilità alla tubocurarina.

Sotalolo: l’ipokaliemia indotta dai tiazidici può aumentare il rischio di aritmie indotte dal sotalolo.

Allopurinolo: l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e può portare a un aumento del rischio di leucopenia. Aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità.

Altri farmaci per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone): può rendersi necessario un aumento della dose degli agenti uricosurici, poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero.

Ciclosporina: l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e ciclosporina aumenta il rischio di danno renale e iperkaliemia. L’uso concomitante di diuretici può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Lovastatina: l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e lovastatina aumenta il rischio di iperkaliemia.

Alteplase: potenziamento dell’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Agenti che inibiscono la funzione del midollo osseo: aumenta il rischio di neutropenia e/o agranulocitosi.

Citostatici, immunosoppressori, procainamide: l’uso con inibitori dell’ACE può portare a un aumento del rischio di leucopenia.

Agenti citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotressato): i tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di agenti citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina, adrenalina): possibile riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non in misura tale da escluderne l’uso.

Barbiturici, diazepam, farmaci oppioidi: possibile potenziamento dell’effetto ipotensivo arterioso e ortostatico.

Agenti anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene): aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici a causa della ridotta motilità gastrointestinale e della velocità di evacuazione gastrica.

Salicilati: in caso di alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare la loro azione tossica sul sistema nervoso centrale.

Metildopa: sono stati riportati rari casi di anemia emolitica con l’uso concomitante di idroclorotiazide.

Metformina: deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica dovuta a possibile insufficienza renale funzionale indotta da idroclorotiazide.

Beta-bloccanti, diazossido: possibile aumento del loro effetto iperglicemizzante mediato dai tiazidici.

Amantadina: l’idroclorotiazide può aumentare il rischio di reazioni avverse da amantadina.

Carbamazepina: rischio di iponatriemia. È necessario monitorare i livelli elettrolitici.

Mezzi di contrasto contenenti iodio: in caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di iodio. Prima dell’uso di mezzi di contrasto iodati, è necessaria una reidratazione.

Attivatori tissutali del plasminogeno, immunosoppressori come inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus): possibile aumento del rischio di angioedema.

Alcol: possibile potenziamento dell’effetto ipotensivo di qualsiasi farmaco antiipertensivo.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio: a causa dell’effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi.

Il medicinale può essere utilizzato contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati sotto controllo medico.

I preparati a base di lisinopril devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con infarto miocardico acuto entro 6-12 ore dall’infusione di streptochinasi, a causa del rischio di ipotensione arteriosa.

Caratteristiche d'uso.

Nevi melanocitici non melanoma.

Un aumento del rischio di sviluppare tumori cutanei non melanoma (NMSC) con l'aumento della dose cumulativa di tiazidi è stato osservato in due studi farmacoepidemiologici. L'effetto fotosensibilizzante delle tiazidi può rappresentare un possibile meccanismo di sviluppo di questa patologia.

I pazienti che assumono tiazidi da sole o in combinazione con altri farmaci devono essere informati del rischio di sviluppare NMSC, specialmente con un uso prolungato, della necessità di controlli cutanei regolari e di segnalare immediatamente al medico qualsiasi nuova lesione cutanea, neoplasia sospetta, cambiamenti nei nei o lesioni cutanee esistenti.

Per ridurre il rischio di sviluppare tumori della pelle, i pazienti devono essere informati sulle possibili misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV e, in caso di esposizione, proteggere adeguatamente la cute. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate tempestivamente, compresa l'analisi istologica del materiale bioptico.

Anche ai pazienti che in precedenza hanno avuto un NMSC potrebbe essere necessario riconsiderare l'uso delle tiazidi.

Ipotesi arteriosa sintomatica.

L'ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione essenziale non complicata ed è più probabile in pazienti con ipovolemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o ipokaliemia), ad esempio durante la terapia con diuretici, dieta povera di sale, dialisi, diarrea o vomito, o in forme gravi di ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina. In questi pazienti si raccomanda un monitoraggio regolare degli elettroliti nel siero. Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e l'aggiustamento della dose devono essere effettuati sotto stretto controllo medico. Particolare attenzione è necessaria nei pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un abbassamento eccessivo della pressione può portare a infarto miocardico o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una soluzione fisiologica di cloruro di sodio per via endovenosa. L'ipotensione transitoria durante l'assunzione del farmaco non costituisce controindicazione all'ulteriore uso. Dopo la normalizzazione della pressione arteriosa e il ripristino del volume ematico efficace, è possibile riprendere la terapia con lisinopril/idroclorotiazide a dose ridotta o con uno dei singoli componenti.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il lisinopril può ulteriormente ridurre la pressione sistemica. Questo effetto è previsto e di solito non rappresenta una ragione per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con il farmaco combinato lisinopril/idroclorotiazide.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE (incluso il lisinopril), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA-II) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE con ARA-II o aliskiren non è raccomandato.

Se il blocco doppio del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve avvenire solo sotto stretta supervisione specialistica e con monitoraggio frequente e accurato della funzione renale, dei livelli ematici degli elettroliti (soprattutto del potassio) e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli ARA-II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Terapia precedente con diuretici.

L'ipotensione arteriosa sintomatica può verificarsi dopo la dose iniziale del farmaco combinato lisinopril/idroclorotiazide. Ciò è più probabile in pazienti con disidratazione e/o deficit di sale dovuti a terapia precedente con diuretici. La terapia con diuretici dovrebbe essere interrotta 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con la combinazione lisinopril/idroclorotiazide. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato solo con lisinopril alla dose di 5 mg.

Stenosi della valvola aortica e/o mitralica/ipertrofia cardiomiopatica.

Come altri inibitori dell'ACE, il lisinopril non è raccomandato nei pazienti con stenosi mitralica o ostruzione del flusso dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazioni della funzione renale.

Le tiazidi non sono diuretici appropriati per l'uso in pazienti con compromissione della funzione renale. Sono inefficaci con un clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiore (insufficienza renale moderata o grave).

Il farmaco combinato lisinopril/idroclorotiazide non deve essere utilizzato come terapia iniziale in alcun paziente con alterazione della funzione renale.

Il lisinopril/idroclorotiazide non deve essere prescritto a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 80 ml/min) finché, mediante titolazione delle dosi dei singoli principi attivi, non si sia stabilita la necessità di utilizzare esattamente le dosi contenute nella compressa combinata.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'ipotensione arteriosa che si verifica dopo l'inizio della terapia con inibitori dell'ACE può portare a ulteriori alterazioni della funzione renale, con possibile sviluppo di insufficienza renale acuta reversibile (dopo l'interruzione del farmaco).

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di malattia renale, può verificarsi un lieve aumento transitorio dei livelli ematici di urea e creatinina, specialmente se il lisinopril viene somministrato contemporaneamente a diuretici. Questo fenomeno è più probabile nei pazienti con alterazione preesistente della funzione renale. Tale condizione può richiedere una riduzione della dose e/o l'interruzione del diuretico e/o del lisinopril.

Pazienti dopo trapianto renale.

Non esiste esperienza nell'uso del farmaco per il trattamento di pazienti con rene trapiantato di recente; pertanto, il farmaco non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.

Reazioni anafilattoidi durante emodialisi.

L'uso di lisinopril/idroclorotiazide non è indicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale.

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio, AN 69) e contemporaneamente trattati con inibitori dell'ACE. A questi pazienti si raccomanda di utilizzare un tipo diverso di membrana per la dialisi o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante aferesi delle LDL con destran solfato. Per prevenire tali reazioni, l'assunzione di inibitori dell'ACE deve essere temporaneamente sospesa prima di ogni procedura di aferesi.

Malattie epatiche.

Le tiazidi devono essere utilizzate con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica o malattia epatica in evoluzione, poiché anche piccoli squilibri idroelettrolitici possono scatenare un'encefalopatia epatica fulminante.

Molto raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un quadro che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce verso necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro non è noto. Se nei pazienti in trattamento con lisinopril/idroclorotiazide si sviluppa ittero o un aumento significativo dell'attività degli enzimi epatici nel siero, il farmaco deve essere interrotto e il paziente deve rimanere sotto controllo medico fino alla scomparsa dei sintomi.

Interventi chirurgici/anestesia generale.

Durante interventi chirurgici importanti o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, il lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II a seguito del rilascio compensatorio di renina, causando una marcata riduzione imprevedibile della pressione arteriosa. In caso di ipotensione arteriosa spiegabile con questo meccanismo, la correzione deve avvenire aumentando il volume circolante.

Effetti metabolici ed endocrini.

È noto che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e farmaci antidiabetici (inclusa l'insulina) può aumentare la concentrazione ematica di glucosio, riducendo il rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La terapia con tiazidi può causare alterazione della tolleranza al glucosio e sviluppo di iperglicemia. Pertanto, potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, il livello di glucosio nel plasma deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di terapia con inibitori dell'ACE. La terapia con tiazidi può rivelare un diabete latente.

La terapia con diuretici tiazidici può essere associata ad aumenti dei livelli plasmatici di colesterolo, bilirubina libera (a causa del distacco dal legame con le albumine) e trigliceridi.

Le tiazidi possono ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma senza segni di alterazione della funzione tiroidea.

In alcuni pazienti, l'uso di diuretici tiazidici può provocare iperuricemia e/o peggiorare il decorso o scatenare crisi di gotta in soggetti predisposti. Tuttavia, il lisinopril può aumentare l'escrezione di acido urico e quindi attenuare l'effetto iperuricemizzante dell'idroclorotiazide.

Squilibrio elettrolitico.

A tutti i pazienti in terapia con diuretici deve essere effettuato un monitoraggio periodico dei livelli ematici degli elettroliti per rilevare possibili squilibri idroelettrolitici.

Le tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, possono causare squilibrio idroelettrolitico, inclusi ipovolemia, iponatriemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, alcalosi ipocloremica. La determinazione dei livelli ematici e urinari degli elettroliti è particolarmente importante quando il paziente soffre di vomito e/o diarrea eccessivi o riceve liquidi per via parenterale. I sintomi premonitori di squilibrio idroelettrolitico, indipendentemente dalla causa, includono secchezza della bocca, sensazione di sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, confusione mentale, crampi, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, nausea, vomito.

Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti sottoposti a dieta povera di sale.

Nei pazienti con edema in condizioni calde può verificarsi iponatriemia diluizionale. Il deficit di cloruro è generalmente lieve e non richiede trattamento. Le tiazidi aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Le tiazidi possono anche ridurre l'escrezione urinaria di calcio e, di conseguenza, causare un lieve aumento transitorio del suo livello nel plasma. Un'ipercalcemia significativa può essere un segno di iperparatiroidismo latente. L'assunzione di tiazidi deve essere interrotta prima dell'esame della funzione delle paratiroidi.

Ipokaliemia.

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi il lisinopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci che aumentano la concentrazione ematica di potassio (ad esempio, eparina, trimetoprim). Se l'uso di questi farmaci in concomitanza con inibitori dell'ACE è considerato necessario, si raccomanda un controllo regolare del livello di potassio nel siero.

Il monitoraggio degli elettroliti ematici è particolarmente importante nei pazienti che ricevono diuretici risparmiatori di potassio e inibitori dell'ACE o ARA-II per insufficienza cardiaca. In questi casi, si raccomanda di utilizzare le dosi efficaci più basse di diuretici risparmiatori di potassio e inibitori dell'ACE/ARA-II. In caso di iperkaliemia, si deve considerare l'interruzione temporanea o definitiva della terapia.

Diabete mellito.

Nei pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario un rigoroso controllo glicemico, specialmente durante il primo mese di terapia con inibitori dell'ACE.

Ipersensibilità/angioedema.

Angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, dell'epiglottide, delle corde vocali e/o della laringe è stato osservato occasionalmente in pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi il lisinopril. L'angioedema può svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, l'uso di lisinopril deve essere immediatamente interrotto, deve essere avviato un trattamento appropriato e il paziente deve essere monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Anche nei casi in cui l'edema è limitato alla lingua e non ci sono segni di difficoltà respiratorie, i pazienti potrebbero richiedere un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe rivelarsi insufficiente.

Molto raramente sono stati registrati casi letali a causa di angioedema della laringe o della lingua. Se l'edema si estende alla lingua, alle corde vocali o alla laringe, può verificarsi un'ostruzione delle vie aeree, specialmente nei pazienti che in precedenza hanno subito interventi chirurgici sulle vie respiratorie. In tali casi, devono essere immediatamente intraprese misure di terapia d'urgenza (somministrazione di adrenalina (epinefrina) e/o mantenimento della pervietà delle vie aeree). Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.

L'angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE si verifica più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Nei pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con inibitori dell'ACE, il rischio di sviluppare angioedema durante l'uso di inibitori dell'ACE può essere aumentato.

Nei pazienti che assumono tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità (con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale). Durante il trattamento con il farmaco, è possibile un peggioramento delle malattie del tessuto connettivo, inclusi lupus eritematoso sistemico.

Reazioni anafilattoidi durante terapia di desensibilizzazione.

In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante la terapia di desensibilizzazione con allergeni (ad esempio, veleno di imenotteri), si sono verificate reazioni anafilattoidi prolungate. Evitando l'assunzione di inibitori dell'ACE durante la desensibilizzazione, tali reazioni possono essere prevenute, ma un accidentale ripristino dell'assunzione di inibitori dell'ACE può nuovamente scatenare reazioni anafilattoidi.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia.

In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si sviluppa raramente. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili dopo l'interruzione degli inibitori dell'ACE.

Il lisinopril deve essere usato con particolare cautela in pazienti con malattie sistemiche del tessuto connettivo, in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in presenza di compromissione renale preesistente.

In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con lisinopril, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti e di informare i pazienti della necessità di segnalare qualsiasi segno di infezione.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario.

L'idroclorotiazide, contenuta nel farmaco, può causare una reazione di idiosincrasia che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, sviluppo di miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi si caratterizzano per un inizio improvviso di riduzione dell'acuità visiva e/o dolore oculare e si sviluppano generalmente da alcune ore a diverse settimane dopo l'inizio del trattamento con idroclorotiazide.

Un glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. La prima misura da adottare è l'interruzione immediata dell'idroclorotiazide. Successivamente, si deve considerare un trattamento medico o chirurgico d'urgenza se la pressione intraoculare rimane incontrollata. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso può essere un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline.

Tossicità respiratoria acuta.

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, l'assunzione di idroclorotiazide deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere prescritta a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Caratteristiche etniche.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE si verificano più frequentemente angioedemi rispetto ai pazienti di altre razze. Come con altri inibitori dell'ACE, l'effetto antipertensivo del lisinopril è meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore prevalenza, tra i pazienti ipertesi di razza nera, di individui con bassi livelli ematici di renina.

Tosse.

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE è stata riportata tosse non produttiva e persistente, che scompare dopo l'interruzione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere differenziata dalla tosse causata da altre malattie.

Iperaldosteronismo primario.

Negli pazienti con iperaldosteronismo primario, gli inibitori dell'ACE sono inefficaci; pertanto, il farmaco non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.

Litio.

Generalmente non è raccomandato l'uso concomitante di litio e lisinopril.

Pazienti anziani.

Dai dati degli studi clinici, l'efficacia e la tollerabilità dell'associazione lisinopril/idroclorotiazide sono state simili sia nei pazienti anziani che nei pazienti più giovani con ipertensione arteriosa.

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani. Se un paziente anziano presenta compromissione della funzione renale, deve essere aggiustata la dose iniziale di lisinopril (vedi «Insufficienza renale»).

Gravidanza.

Non si deve iniziare l'assunzione di inibitori dell'ACE durante la gravidanza. Se si ritiene necessario continuare la terapia con inibitori dell'ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a una terapia antipertensiva alternativa con farmaci che hanno un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Reazioni di fotosensibilizzazione.

Durante il trattamento con tiazidi sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione. Se durante il trattamento si verificano reazioni di fotosensibilizzazione, si raccomanda l'interruzione del farmaco. Se il medico ritiene necessario ripetere la prescrizione, si raccomanda di proteggere le aree della pelle esposte alla luce solare o alle radiazioni UV artificiali e di limitare l'esposizione al sole.

Test antidoping.

L'idroclorotiazide contenuta in questo farmaco può causare un falso positivo nei test antidoping.

L'effetto antipertensivo dell'idroclorotiazide può essere potenziato dopo una simpatectomia.

Durante il trattamento con Liprazid 10 non è raccomandato l'uso di alcol.

Uso in gravidanza o allattamento.

I farmaci inibitori dell'ACE sono controindicati in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio teratogenico con l'uso di inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza sono inconcludenti; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. I dati sull'uso di inibitori dell'ACE nel secondo e terzo trimestre indicano tossicità fetale (inibizione della funzione renale, oligoidramnios, ipoplasia delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Nel pianificare una gravidanza, si deve scegliere un trattamento antipertensivo alternativo con un farmaco con profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza.

All'accertamento della gravidanza durante il trattamento con un inibitore dell'ACE, il farmaco deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con altri farmaci consentiti in gravidanza. In questo caso, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e cranica del feto.

Neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per il possibile sviluppo di ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia.

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente nel primo trimestre. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base dei meccanismi farmacologici dell'idroclorotiazide, il suo uso nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può peggiorare la perfusione feto-placentare, causare ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia nel feto e nel neonato.

L'idroclorotiazide non deve essere utilizzata per il trattamento di edemi gestazionali, ipertensione gestazionale o preeclampsia nelle gravide a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e della perfusione placentare.

Se necessario l'uso del farmaco, si raccomanda di interrompere l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Come altri farmaci antipertensivi, la combinazione lisinopril/idroclorotiazide può influire debolmente o moderatamente sulla velocità di reazione a causa del possibile sviluppo di effetti collaterali, specialmente all'inizio della terapia o con variazioni della dose, in base alla sensibilità individuale del paziente e all'uso del farmaco in combinazione con alcol.

Nella guida di autoveicoli o macchinari, si deve considerare che occasionalmente possono verificarsi capogiri o affaticamento. Pertanto, all'inizio del trattamento (periodo determinato individualmente dal medico) si deve astenersi dalla guida di autoveicoli e/o dall'uso di macchinari. Successivamente, il grado di limitazione sarà determinato individualmente dal medico.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale va somministrato considerando le dosi di lisinopril o idroclorotiazide precedentemente utilizzate nella terapia monocomponente. La dose deve essere adattata individualmente in base all'effetto terapeutico ottenuto.

La dose iniziale raccomandata (riferita al lisinopril) è di 5-10 mg al giorno; successivamente la dose deve essere aggiustata in base all'effetto clinico raggiunto. L'effetto terapeutico stabile si sviluppa generalmente entro 2-4 settimane dall'inizio del trattamento. La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera (riferita al lisinopril) è di 40 mg.

Se necessario assumere il medicinale in dosi di 2,5 mg e 5 mg (riferite al lisinopril), si devono utilizzare formulazioni farmaceutiche che consentano tale dosaggio.

Neonati e bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di lisinopril/idroclorotiazide nei bambini; pertanto il medicinale è controindicato nei soggetti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

I dati riguardanti il sovradosaggio nell'uomo sono limitati.

Sintomi: i sintomi di sovradosaggio con inib

Effetti indesiderati.

Effetti indesiderati associati alla lisinopril.

Sistema emolinfopoietico: riduzione dei livelli di emoglobina e dell’ematocrito, mielosoppressione, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Sistema nervoso e disturbi psichici: capogiri, cefalea, alterazioni dell’umore, parestesie, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno, confusione mentale, alterazioni dell’olfatto, alterazioni dell’equilibrio, disorientamento, acufene, riduzione dell’acutezza visiva, sintomi depressivi, sincope, allucinazioni.

Sistema cardiocircolatorio: ipotensione arteriosa (in particolare dopo la prima dose nei pazienti con deficit di sodio, disidratazione, insufficienza cardiaca), effetti ortostatici (inclusa ipotensione), vampate, dolore/senso di disagio al torace, infarto del miocardio o ictus cerebrovascolare, possibilmente secondari a ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti ad alto rischio; palpitazioni, tachicardia, bradicardia, fenomeno di Raynaud. Nell’uso di lisinopril in pazienti con infarto miocardico acuto possono verificarsi, specialmente nelle prime 24 ore, blocco atrioventricolare di II-III grado, ipotensione arteriosa grave e/o alterazione della funzione renale, in singoli casi shock cardiogeno.

Sistema muscoloscheletrico: sono stati riportati crampi muscolari.

Sistema respiratorio, organi del torace e mediastino: tosse, rinite, bronchite, dispnea, broncospasmo, sinusite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila. Sono state riportate infezioni delle vie respiratorie superiori.

Apparato digerente e sistema epatobiliare: diarrea, stitichezza, vomito, nausea, dolore addominale, dispepsia, secchezza della bocca, glossite, riduzione dell’appetito, pancreatite, angioedema intestinale, epatite epatocellulare o colestasica, ittero, insufficienza epatica.

Molto raramente sono stati riportati casi di epatite con esito in insufficienza epatica. Nei pazienti che assumono la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide e nei quali si manifesti ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici nel siero, si deve interrompere l’assunzione di tale combinazione con successivo monitoraggio medico appropriato.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperemia cutanea, alopecia, psoriasi, reazioni di ipersensibilità/angioedema: angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, delle corde vocali e/o della laringe, iperidrosi, reazioni pemfigoidi, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutaneo.

Sono state riportate reazioni complesse che comprendono uno o più sintomi: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, reazioni di fotosensibilizzazione o altri manifestazioni dermatologiche.

Apparato urinario: disfunzione renale, uremia, insufficienza renale acuta, oliguria/anuria.

Sistema endocrino: inadeguata secrezione dell’ormone antidiuretico.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: impotenza, ginecomastia.

Disturbi metabolici: ipoglicemia, gotta.

Disturbi generali e sito di somministrazione: aumento della stanchezza, astenia.

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dei livelli di urea, creatinina, bilirubina e degli enzimi epatici nel siero, iperkaliemia, iponatriemia, proteinuria.

Effetti indesiderati associati all’idroclorotiazide.

Sistema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia con/senza porpora, anemie emolitica e aplastica, riduzione dell’ematocrito, mielosoppressione, linfadenopatia.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, shock anafilattico, angioedemi (inclusi edemi del viso, delle labbra, della lingua, della laringe, degli arti, edemi intestinali).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: riduzione dell’appetito/anorexia, iperuricemia che può provocare attacchi di gotta in pazienti con malattia asintomatica, gotta; squilibrio elettrolitico, inclusi iponatriemia, ipokaliemia, alcalosi ipocloremica che può provocare encefalopatia epatica/coma, ipomagnesiemia, ipercalcemia; iperglicemia, glucosuria, alterazione della tolleranza al glucosio che può provocare la manifestazione di diabete mellito latente; aumento dei livelli di urea, creatinina, enzimi epatici, bilirubina, colesterolo, lipidi, trigliceridi nel plasma.

Disturbi psichici: irrequietezza, depressione, disturbi del sonno, sonnolenza, confusione mentale, disorientamento, alterazioni dell’umore, nervosismo.

Sistema nervoso: capogiri, cefalea, parestesie, crampi, apatia, sensazione di affaticamento, debolezza, astenia.

Organi della vista: offuscamento transitorio/diminuzione dell’acutezza visiva, xantopsia, congiuntivite, versamento coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: vertigini, acufeni, dolore all’orecchio.

Sistema cardiocircolatorio: aritmie, ipotensione ortostatica, ipotensione arteriosa, tachicardia; angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea).

Sistema respiratorio, organi del torace e mediastino: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), inclusi pneumonite e edema polmonare (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Apparato digerente: nausea, vomito, diarrea, stitichezza, secchezza della bocca, sensazione di sete, stomatite/ulcere aftose, glossite, alterazioni del gusto, pirosi, irritazione gastrica/dolore/spasmo nell’area epigastrica, pancreatite, sialoadenite.

Sistema epatobiliare: sviluppo di encefalopatia epatica o coma epatico, ittero epatocellulare o colestasico, colecistite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, reazioni di fotosensibilizzazione, prurito, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee tipo lupus/peggioramento del lupus eritematoso sistemico, alopecia.

Apparato muscoloscheletrico: crampi o dolore muscolare, debolezza muscolare, artriti.

Apparato urinario: alterazione della funzione renale, nefrite interstiziale, insufficienza renale.

Neoplasie: cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Altri: riduzione della potenza/impotenza, aumento della temperatura corporea.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister, 3 blister in una confezione; 60 compresse in contenitore, 1 contenitore in una confezione; 90 compresse in contenitore, 1 contenitore in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni pubblica «Centro scientifico e produttivo «Fabbrica chimico-farmaceutica di Borshchagiv».

Società a responsabilità limitata «AGROFARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 03134, Kiev, via Mira, 17.

Ucraina, 08200, Oblast di Kiev, Irpin, via Tsentralna, 113-A.