Co-Diroton®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO CO-DIROTON®
Composizione:
Principi attivi: lisinopril, idroclorotiazide;
1 compressa di Co-Diroton® 10 mg/12,5 mg contiene lisinopril 10 mg (in forma di lisinopril diidrato 10,88 mg) e idroclorotiazide 12,5 mg;
Eccipienti: mannitolo (E 421), indigotina (E 132), amido di mais, amido pregelatinizzato, fosfato bicalcico diidrato, amido parzialmente pregelatinizzato, stearato di magnesio;
1 compressa di Co-Diroton® 20 mg/12,5 mg contiene lisinopril 20 mg (in forma di lisinopril diidrato 21,76 mg) e idroclorotiazide 12,5 mg;
Eccipienti: mannitolo (E 421), indigotina (E 132), ossido di ferro giallo (E 172), amido di mais, amido pregelatinizzato, fosfato bicalcico diidrato, amido parzialmente pregelatinizzato, stearato di magnesio.
Forma farmaceutica. Compresse.
Principali proprietà fisico-chimiche:
Co-Diroton® 10 mg/12,5 mg: compresse rotonde, piatte su entrambi i lati, con bordo smussato, di colore blu chiaro, con poche inclusioni di colore più scuro. Su un lato è incisa la sigla «C 43». Diametro circa 8 mm.
Co-Diroton® 20 mg/12,5 mg: compresse rotonde, piatte su entrambi i lati, con bordo smussato, di colore verde chiaro, con poche inclusioni di colore più scuro. Su un lato è incisa la sigla «C 44». Diametro circa 8 mm.
Gruppo farmacoterapeutico.
Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE-inibitori) e diuretici.
Codice ATC C09B A03.
Proprietà farmacologiche
Co-Diroton® è un medicinale combinato con dose fissa di lisinopril, un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA), e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Entrambi i componenti esercitano un effetto antipertensivo sinergico e additivo.
Farmacodinamica
Lisinopril. Meccanismo d’azione.
Il lisinopril è un inibitore dell’enzima peptidildipeptidasi. Il lisinopril inibisce l’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA), che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, un potente vasocostrittore. L’angiotensina II stimola inoltre la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. Di conseguenza, l’inibizione dell’ECA determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II e, di conseguenza, una riduzione dell’attività vasocostrittrice e della secrezione di aldosterone. Questo effetto porta ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero ematico.
Si ritiene che il lisinopril riduca la pressione arteriosa principalmente attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Tuttavia, il lisinopril esercita un effetto antipertensivo anche in presenza di ipertensione arteriosa con bassa attività della renina. L’ECA è identico all’enzima chininasi II, coinvolto nella degradazione della bradichinina. Non è chiaro se l’aumento dei livelli di bradichinina (un potente peptide vasodilatatore) influisca sull’effetto terapeutico del lisinopril.
Efficacia clinica e sicurezza
Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina (SRA)
È noto che due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studio internazionale sugli endpoint clinici con telmisartan in monoterapia e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes/Studio sulla nefropatia nei pazienti diabetici del Dipartimento per i Veterani)) hanno valutato l’uso combinato di un inibitore dell’ECA con un bloccante dei recettori dell’angiotensina II.
Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari oppure di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo ischemico. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.
In questi studi non è stato dimostrato un effetto positivo significativo sui risultati clinici in termini di funzionalità renale e/o cardiovascolare e mortalità, mentre si è osservato un rischio maggiore di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ECA e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II, data la loro simile farmacodinamica. Pertanto, inibitori dell’ECA e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
È noto che lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studio sull’aliskiren nel diabete di tipo 2 con endpoint cardiovascolari e renali) è stato condotto per valutare l’effetto positivo dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ECA o bloccante dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del rischio elevato di reazioni avverse. La frequenza di eventi fatali per malattie cardiovascolari e ictus è risultata maggiore nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le reazioni avverse, comprese quelle gravi (iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale), si sono verificate più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Idroclorotiazide. Meccanismo d’azione.
L’idroclorotiazide è un diuretico e agente ipotensivo. Agisce sul riassorbimento degli elettroliti nei tubuli renali distali, aumentando in modo approssimativamente uguale l’escrezione degli ioni sodio e cloro. L’aumento dell’escrezione urinaria di sodio può essere accompagnato da una certa perdita di potassio e bicarbonati. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente chiarito.
I tiazidici in genere non influenzano la pressione arteriosa normale.
Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)
Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata descritta una correlazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS), con un gruppo di controllo di 1.430.833 e 172.462 soggetti rispettivamente. L’uso di alte dosi di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥50.000 mg) si è associato a un odds ratio aggiustato di 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il CBC e di 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per il CCS. È stata osservata una chiara correlazione dose-dipendente tra dose cumulativa e rischio di sviluppare cancro della pelle sia per il CBC che per il CCS. Un altro studio ha evidenziato una possibile correlazione tra cancro del labbro (CCS) e l’uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 soggetti del gruppo di controllo mediante campionamento casuale. È stata dimostrata una correlazione con la dose cumulativa con un odds ratio di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), che aumentava fino a 3,9 (3,0-4,9) con alte dosi di idroclorotiazide (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con le dosi cumulate più elevate (~100.000 mg) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Farmacocinetica
La somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha un effetto trascurabile (o nullo) sulla biodisponibilità di ciascun componente. Il medicinale combinato è bioequivalente alla somministrazione contemporanea dei singoli componenti in forma farmaceutica separata.
Lisinopril.
Assorbimento. Dopo somministrazione orale di lisinopril, la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta in circa 7 ore, anche se si osserva una leggera tendenza al ritardo nel raggiungimento della concentrazione massima nel siero nei pazienti con infarto miocardico acuto. Sulla base dei dati di escrezione urinaria, il valore medio di assorbimento del lisinopril nell’intervallo di dosi studiate (5-80 mg) è di circa il 25%, con una variabilità interindividuale compresa tra il 6% e il 60%. La biodisponibilità assoluta si riduce di circa il 16% nei pazienti con insufficienza cardiaca. L’assorbimento del lisinopril non dipende dall’assunzione di cibo.
Distribuzione. Il lisinopril non si lega ad altre proteine plasmatiche oltre all’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA) circolante.
È noto che il lisinopril penetra scarsamente attraverso la barriera emato-encefalica.
Eliminazione. Il lisinopril non subisce metabolismo ed è escreto immodificato per via renale nella sua interezza. Dopo somministrazione ripetuta, il lisinopril ha un’emivita effettiva di accumulo di 12,6 ore. La clearance del lisinopril nei volontari sani è di circa 50 ml/min. Il calo della concentrazione nel siero indica una fase terminale prolungata, che non è dovuta all’accumulo del farmaco. Questa fase terminale potrebbe indicare un legame saturabile con l’ECA e non è di tipo dose-dipendente.
Disfunzione epatica.
Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con compromissione epatica da cirrosi si è osservata una riduzione dell’assorbimento (circa il 30% in base ai dati di escrezione urinaria), ma un aumento dell’effetto del lisinopril (circa il 50%) a causa della ridotta clearance.
Disfunzione renale.
In caso di compromissione della funzione renale si osserva un rallentamento dell’eliminazione del lisinopril, che viene escreto per via renale. Tuttavia, questo rallentamento diventa clinicamente rilevante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare scende al di sotto di 30 ml/min.
Tabella 1
Parametri farmacocinetici del lisinopril dopo somministrazione ripetuta alla dose di 5 mg
in diverse categorie di pazienti con malattia renale
| Funzione renale in base al valore di clearance della creatinina |
Quantità |
Cmax (ng/ml) |
Tmax (ore) |
AUC (0‑24 ore) (ng/ora/ml) |
t1/2 (ore) |
| >80 ml/min |
6 |
40,3 |
6 |
492+/-172 |
6,0+/-1,1 |
| 30-80 ml/min |
6 |
36,6 |
8 |
555+/-364 |
11,8+/-1,9 |
| 5-30 ml/min |
6 |
106,7 |
8 |
2228+/-938 |
19,5+/-5,2 |
Con un clearance della creatinina compreso tra 30 e 80 ml/min si osserva un aumento del valore medio dell'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) solo del 13 %; con un clearance della creatinina compreso tra 5 e 30 ml/min si osserva un aumento 4-5 volte superiore del valore medio dell'AUC.
Il lisinopril può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi. Dopo una sessione di emodialisi della durata di 4 ore si è osservata una riduzione della concentrazione plasmatica del lisinopril in media del 60 % (con un valore di clearance dialitico compreso tra 40 e 55 ml/min).
Insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca sono soggetti a un maggiore effetto del lisinopril rispetto ai volontari sani (aumento dell'area sotto la curva AUC in media del 125 %), ma in base ai dati sull'escrezione urinaria del lisinopril si è scoperto che nei pazienti con insufficienza cardiaca l'assorbimento è ridotto di circa il 16 % rispetto ai volontari sani.
Pazienti anziani. I pazienti anziani presentano valori plasmatici più elevati dell'area sotto la curva AUC (aumentati di circa il 60 %) rispetto ai volontari più giovani.
Idroclorotiazide
Monitorando la concentrazione plasmatica di idroclorotiazide per un periodo minimo di 24 ore, il tempo di dimezzamento è risultato variare da 5,6 a 14,8 ore.
Non meno del 61 % della sostanza viene eliminato inalterato entro 24 ore. Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide, l'effetto diuretico si manifesta dopo 2 ore, raggiunge il massimo dopo 4 ore e persiste da 6 a 12 ore.
L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato, in fase stabile sotto terapia con i principi attivi singoli alle stesse dosi.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità ai principi attivi o a uno degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
- Ipersensibilità ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).
- Ipersensibilità a qualsiasi derivato sulfonamidico.
- Angioedema anamnestico correlato all’uso di inibitori dell’ACE.
- Angioedema ereditario o idiopatico.
- Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
- Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).
- Anuria.
- Grave compromissione della funzionalità epatica.
- L’associazione del medicinale Co-Diroton**®** con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
- Associazione con sacubitril/valsartan; non si deve iniziare l’assunzione di Co-Diroton**®** prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Medicinali ipotensivi
L’associazione con altri medicinali ipotensivi può potenziare l’effetto antipertensivo. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o vasodilatatori aumenta l’effetto antipertensivo.
È necessario evitare la somministrazione di lisinopril in associazione con medicinali contenenti aliskiren (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
È noto che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore incidenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Medicinali che possono aumentare il rischio di angioedema
L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
L’associazione di inibitori dell’ACE con inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) o inibitori della neprilisina (ad esempio racecadotril) o attivatore tissutale del plasminogeno o vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema.
Preparati a base di litio
Durante la somministrazione concomitante di preparati a base di litio e inibitori dell’ACE sono stati osservati casi di aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e comparsa di segni di tossicità. I diuretici e gli inibitori dell’ACE riducono il clearance renale del litio, aumentando il rischio di tossicità. Pertanto, l’uso concomitante di lisinopril e idroclorotiazide con preparati a base di litio non è raccomandato. Se l’associazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica di litio (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale e altri medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di potassio
Nonostante la concentrazione di potassio nel plasma rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti il trattamento con lisinopril può causare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo della concentrazione plasmatica di potassio, in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o diabete di tipo II. L’associazione di lisinopril con altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), deve essere gestita con cautela, poiché il trimetoprim ha un’azione simile a quella dei diuretici risparmiatori di potassio, come l’amiloride. Pertanto, l’associazione di lisinopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. In caso di necessità di associazione, i medicinali devono essere utilizzati con cautela e con monitoraggio periodico della concentrazione plasmatica di potassio (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Eparina
L’associazione di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di potassio.
Medicinali in grado di indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta
A causa del rischio di ipokaliemia, si raccomanda cautela nell’associazione di idroclorotiazide con medicinali in grado di indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (alcuni antiaritmici, farmaci antipsicotici e altri).
Antidepressivi triciclici / farmaci antipsicotici / anestetici
L’associazione di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o farmaci antipsicotici con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Antinfiammatori non steroidei (NSAID), inclusa l’acido acetilsalicilico
Con l’uso prolungato di NSAID (inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, acido acetilsalicilico in dosi > 3 g/giorno, NSAID non selettivi) può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo e diuretico degli inibitori dell’ACE e dei tiazidici. L’associazione di NSAID con inibitori dell’ACE può causare un aumento della concentrazione plasmatica di potassio e un peggioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. In rari casi può svilupparsi insufficienza renale, specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale, ad esempio in pazienti anziani o disidratati.
Preparati a base d’oro
Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE si sono osservate più frequentemente reazioni nitritoidi (vasomotorie) in seguito all’uso di forme iniettabili di preparati a base d’oro (ad esempio tiomalato di sodio aurico). Le reazioni nitritoidi si manifestano con sintomi di vasodilatazione (arrossamento cutaneo), nausea, vertigini e ipotensione arteriosa, che può essere grave.
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE. I tiazidici possono ridurre la sensibilità arteriosa alla noradrenalina, ma non in misura tale da escludere l’effetto del farmaco che aumenta la pressione arteriosa.
Agenti antidiabetici
L’uso di tiazidici può peggiorare la tolleranza al glucosio. Questo effetto si manifesta più frequentemente nelle prime settimane di terapia combinata in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Può rendersi necessaria una modifica della dose degli agenti ipoglicemizzanti, compresa l’insulina, nei pazienti con diabete mellito.
I diuretici tiazidici possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.
Amfotericina B (per somministrazione parenterale), carbexolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti
L’effetto ipokaliemizzante dell’idroclorotiazide può essere potenziato da medicinali che influenzano il livello di potassio e l’ipokaliemia (ad esempio altri diuretici ipokaliemizzanti, lassativi, amfotericina, carbexolone, derivati dell’acido salicilico).
L’ipokaliemia può svilupparsi durante l’associazione di steroidi o ACTH.
Sali di calcio
L’uso di diuretici tiazidici può causare un aumento del calcio plasmatico a causa della ridotta escrezione. Se è necessario un uso concomitante di integratori di calcio o vitamina D, si raccomanda un attento monitoraggio del livello di calcio e, se necessario, un’adeguata modifica della dose.
Glicosidi cardiaci
L’ipokaliemia può aumentare la sensibilità o la risposta cardiaca agli effetti tossici dei preparati di digitale (incluso l’aumento dell’eccitabilità ventricolare).
Colestiramina e colestipolo
L’associazione con colestiramina e colestipolo riduce l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Pertanto, i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di questi farmaci.
Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio cloruro di tubocurarina)
I tiazidici possono aumentare la sensibilità ai miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina).
Sotalolo
In caso di ipokaliemia indotta dai tiazidici, può aumentare il rischio di aritmie durante il trattamento con sotalolo.
Allopurinolo
L’associazione di inibitori dell’ACE con allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e di leucopenia.
Ciclosporina
L’associazione di inibitori dell’ACE con ciclosporina aumenta il rischio di danno renale e di iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di potassio.
Lo vastatina
L’associazione di inibitori dell’ACE con lo vastatina aumenta il rischio di iperkaliemia.
Citostatici, immunosoppressori, procainamide
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di agenti citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziare il loro effetto mielosoppressivo (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Altri medicinali concomitanti
I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse indotte dall’amantadina.
Alcol, barbiturici e anestetici possono potenziare l’ipotensione ortostatica.
Caratteristiche d'uso.
Ipotensione arteriosa sintomatica
In rari casi, nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata può verificarsi un'ipotensione arteriosa sintomatica. Il rischio di riduzione della pressione arteriosa è maggiore nei pazienti con volume circolante ridotto, ad esempio in seguito a terapia con diuretici, dieta povera di sale, emodialisi, diarrea o vomito, o nei pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina. (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).
In questi pazienti è necessario controllare regolarmente i livelli sierici degli elettroliti. La titolazione della dose e il trattamento di pazienti con rischio elevato di ipotensione clinicamente significativa devono essere iniziati sotto stretta supervisione medica.
Il medicinale deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, poiché un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus acuto.
In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Un'ipotensione transitoria non costituisce controindicazione all'assunzione della dose successiva. Dopo il ripristino del volume circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dosi inferiori o si può iniziare la monoterapia con uno dei componenti del medicinale.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca, ma con pressione arteriosa normale o ridotta, il trattamento con lisinopril può causare una riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e di solito non rappresenta una ragione per interrompere il trattamento. In caso di ipotensione clinicamente significativa, può essere necessaria una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con lisinopril e idroclorotiazide.
Stenosi della valvola aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica
Come altri inibitori dell'ACE, il lisinopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica o con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).
Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
È noto che l'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del sistema RAAS mediante l'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Se un doppio blocco è strettamente necessario, deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista con controllo regolare della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.
Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti con nefropatia diabetica.
Alterazioni della funzionalità renale
I tiazidici possono non essere raccomandati nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale; i tiazidici sono inefficaci quando la clearance della creatinina è ≤30 ml/min (corrispondente a insufficienza renale moderata o grave).
La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide non deve essere prescritta ai pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤80 ml/min) prima che siano state stabilite le dosi dei singoli componenti corrispondenti a quelle presenti nel medicinale combinato.
L'ipotensione arteriosa che si verifica all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE nei pazienti con insufficienza cardiaca può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. In alcuni casi è stata riportata insufficienza renale acuta (generalmente reversibile).
Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, il trattamento con inibitori dell'ACE può causare un aumento della concentrazione ematica di urea e creatinina, generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia. La probabilità di sviluppare questo stato è maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con ipertensione vasorenale esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa marcata e insufficienza renale. Il trattamento di questi pazienti deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con dosi basse del medicinale e un successivo aggiustamento cauto della dose. Durante le prime settimane di trattamento con la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata, poiché i diuretici favoriscono lo sviluppo di tali alterazioni.
In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa (senza malattie renali di base evidenti), l'associazione di lisinopril e diuretico può causare un aumento della concentrazione ematica di urea e creatinina. La probabilità di sviluppare queste alterazioni è maggiore nei pazienti con anamnesi di insufficienza renale. In questi casi può essere necessaria una riduzione della dose e/o l'interruzione della terapia con lisinopril e/o diuretico.
Trattamento precedente con diuretici
L'assunzione di diuretici deve essere interrotta 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con la monoterapia con lisinopril alla dose di 5 mg.
Condizione dopo trapianto renale
Poiché non esistono dati sull'uso di lisinopril nei pazienti dopo trapianto renale, l'uso del medicinale Co-Diroton**®** in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.
Reazioni anafilattoidi nei pazienti sottoposti a emodialisi
La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide non è indicata per il trattamento di pazienti con insufficienza renale che richiede emodialisi.
Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sottoposti a determinati tipi di emodialisi (ad esempio con membrane altamente permeabili AN69) o durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con l'uso di dextrano solfato. In questi casi, si devono utilizzare membrane dialitiche di altro tipo o si devono somministrare antipertensivi di altre classi.
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)
In rari casi, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante aferesi delle LDL con dextrano solfato sono state osservate reazioni anafilattiche potenzialmente letali. Per prevenire tali reazioni, si raccomanda di sospendere temporaneamente la terapia con inibitori dell'ACE prima di ogni procedura di aferesi.
Malattie epatiche
I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché anche piccole alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono indurre coma epatico (vedere la sezione «Controindicazioni»). In rari casi, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, sono stati osservati casi di ittero colestatico o epatite con evoluzione verso necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro. Se durante il trattamento con la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide si manifesta ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici, l'assunzione di Co-Diroton**®** deve essere interrotta e il paziente deve essere sottoposto a stretta supervisione medica.
Interventi chirurgici e anestesia
Durante interventi chirurgici o anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, il lisinopril può inibire la formazione di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina. In caso di ipotensione arteriosa attribuibile a questo meccanismo, è indicato il ripristino del volume circolante.
Effetti sul metabolismo e sul sistema endocrino
Durante il trattamento con inibitori dell'ACE e tiazidici, può verificarsi un'alterazione della tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario regolare la dose dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, i livelli glicemici devono essere attentamente monitorati durante il primo mese di terapia con un inibitore dell'ACE.
Durante il trattamento con diuretici tiazidici, può verificarsi la comparsa di diabete mellito manifesto in pazienti con diabete latente.
Durante la terapia con tiazidici può aumentare la concentrazione ematica di colesterolo e trigliceridi.
In alcuni pazienti, la terapia con tiazidici può indurre iperuricemia e/o gotta. Tuttavia, il lisinopril può aumentare l'escrezione urinaria di acido urico, attenuando così l'effetto iperuricemizzante dell'idroclorotiazide.
Squilibrio elettrolitico
Nei pazienti in trattamento con diuretici è indicato il controllo regolare degli elettroliti nel siero. L'uso di tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, può causare squilibrio idrico o elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica). I segni di squilibrio idrico o elettrolitico comprendono: secchezza della bocca, sete, debolezza, stanchezza, sonnolenza, dolore o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito). Nei pazienti con edemi in condizioni di caldo, può svilupparsi iponatriemia ipervolemica. La carenza di cloruro è di solito lieve e non richiede trattamento. È noto che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.
I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico della concentrazione ematica di calcio. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. Prima di eseguire esami della funzionalità delle paratiroidi, i diuretici tiazidici devono essere sospesi.
Iperkaliemia
Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono la secrezione di aldosterone. Questo effetto è generalmente clinicamente irrilevante nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, diabete mellito di tipo II e/o nei pazienti che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, o nei pazienti che assumono medicinali in grado di aumentare i livelli ematici di potassio (come eparina, trimetoprim o il medicinale combinato co-trimoxazolo, noto come trimetoprim/sulfametossazolo, e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina), può svilupparsi iperkaliemia. In caso di necessità di somministrazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda un controllo regolare dei livelli ematici di potassio e della funzionalità renale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Pazienti con diabete mellito
Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, i livelli glicemici devono essere attentamente monitorati durante il primo mese di terapia con un inibitore dell'ACE (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Ipersensibilità, angioedema
Inibitori dell'ACE
Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso lisinopril, in rari casi può svilupparsi angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della faringe e/o della laringe in qualsiasi momento del trattamento. L'angioedema può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In caso di tale reazione, il lisinopril deve essere immediatamente sospeso; il paziente deve ricevere un trattamento adeguato e deve essere sottoposto a supervisione medica fino alla completa scomparsa dei sintomi. Anche quando si osserva solo un edema della lingua (senza alterazione della funzione respiratoria), è indicato un monitoraggio prolungato poiché l'uso di antistaminici e corticosteroidi può risultare inefficace.
In rari casi, l'angioedema della laringe o della lingua può essere fatale. L'edema della lingua, delle corde vocali o della laringe può causare ostruzione delle vie aeree, specialmente nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici sulle vie respiratorie. In questi casi è indicata una terapia d'urgenza. Potrebbe essere necessaria la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta supervisione medica fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.
Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE, l'angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.
I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE possono essere più suscettibili allo sviluppo di angioedema durante la terapia con inibitori dell'ACE (vedere la sezione «Controindicazioni»).
L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell'aumentato rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di lisinopril. Il trattamento con lisinopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua con o senza insufficienza respiratoria) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE, l'inizio del trattamento con racécadotril, inibitori mTOR o vildagliptin deve essere effettuato con cautela.
Tiazidici
Nei pazienti che assumono tiazidici, reazioni di ipersensibilità possono svilupparsi indipendentemente dalla presenza di allergia o asma bronchiale in anamnesi. Sono stati descritti casi di insorgenza o peggioramento di lupus eritematoso sistemico durante il trattamento con diuretici tiazidici.
Tossicità respiratoria acuta
Sono stati riportati rari casi gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali comprendono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione arteriosa. In caso di sospetto di ARDS, Co-Diroton**®** deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.
Desensibilizzazione
Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, possono verificarsi reazioni anafilattoidi durante procedure di desensibilizzazione (ad esempio con veleno di imenotteri). Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE, ma le reazioni indesiderate possono ricomparire in caso di ripetuta somministrazione accidentale del medicinale.
Carcinoma non melanoma della pelle
In due studi epidemiologici condotti utilizzando il Registro Nazionale Danese dei pazienti con tumori maligni, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare CPMN (BCC e SCC) con l'aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo plausibile per lo sviluppo di CPMN.
I pazienti in trattamento con idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare CPMN, della necessità di controlli cutanei regolari per identificare nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione cutanea sospetta. Per minimizzare il rischio di cancro della pelle, ai pazienti si raccomanda di adottare misure preventive, come limitare l'esposizione ai raggi solari e UV e, in caso di esposizione, utilizzare adeguati mezzi di protezione. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate tempestivamente, incluso l'esame istologico del materiale bioptico. Inoltre, si deve riconsiderare la possibilità di utilizzare idroclorotiazide nei pazienti con anamnesi di CPMN (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Neutropenia, agranulocitosi
Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia (agranulocitosi), trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. La neutropenia e l'agranulocitosi sono reversibili e scompaiono dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE. Il lisinopril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con malattie sistemiche del tessuto connettivo, in terapia con immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. In alcuni casi, in questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti a cui viene prescritto lisinopril, si raccomanda un controllo periodico del conteggio dei leucociti. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione.
Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma ad angolo chiuso acuto può portare a perdita permanente della vista. La terapia principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto è l'allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.
Appartenenza etnica
Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE, l'angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.
Come altri inibitori dell'ACE, il lisinopril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò è probabilmente dovuto al livello prevalentemente basso di renina nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.
Tosse
Durante il trattamento con inibitori dell'ACE può svilupparsi tosse. La tosse è di tipo non produttivo, persistente e scompare dopo l'interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale, si deve considerare la tosse indotta dagli inibitori dell'ACE.
Preparati al litio
Generalmente non è raccomandata la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e preparati al litio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Test antidoping
Il medicinale Co-Diroton**®** contiene idroclorotiazide, il cui uso può causare risultati positivi nei test antidoping.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento
Gravidanza
Inibitori dell'ACE
L'uso di inibitori dell'ACE durante la gravidanza è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).
I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non consentono conclusioni definitive. Tuttavia, non può essere escluso un possibile rischio. Alle pazienti che pianificano una gravidanza, si deve prescrivere una terapia ipotensiva alternativa con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, l'inibitore dell'ACE deve essere immediatamente sospeso e, se possibile, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare effetti fetotossici (peggioramento della funzionalità renale, oligoidramnios, rallentamento dell'ossificazione delle ossa craniche) ed effetti tossici neonatali (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se un inibitore dell'ACE è stato somministrato a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia renale e cranica del feto. I neonati nati da madri trattate con inibitori dell'ACE devono essere sottoposti a stretta supervisione medica a causa del possibile sviluppo di ipotensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).
Idroclorotiazide
L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza (soprattutto nel I trimestre) è limitata. Gli studi sugli animali non sono sufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. A causa del meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza può causare alterazioni della circolazione nel complesso feto-placentare e lo sviluppo di ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia nel neonato.
L'idroclorotiazide non deve essere utilizzata per edemi gestazionali, ipertensione arteriosa in gravidanza o pre-eclampsia, poiché esiste il rischio di riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza alcun effetto positivo sulla malattia.
L'idroclorotiazide non deve essere utilizzata per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale in gravidanza, eccetto in rari casi in cui non sia possibile un trattamento alternativo.
Periodo di allattamento
Inibitori dell'ACE
A causa della mancanza di informazioni sull'uso della combinazione di lisinopril e idroclorotiazide durante l'allattamento, l'uso di questa combinazione non è raccomandato (vedere la sezione «Controindicazioni»). Durante l'allattamento, si devono utilizzare medicinali con un profilo di sicurezza meglio conosciuto, specialmente durante la cura di neonati o neonati prematuri.
Idroclorotiazide
L'idroclorotiazide passa in piccole quantità nel latte materno. Dosi elevate di tiazidici causano un'intensa diuresi e possono inibire la produzione di latte materno. L'uso della combinazione di lisinopril e idroclorotiazide durante l'allattamento non è raccomandato. Se la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide viene utilizzata durante l'allattamento, il medicinale combinato deve essere prescritto alla dose più bassa possibile.
Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.
Durante il trattamento con ipotensivi (inclusa la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide) può verificarsi un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Difficoltà nella guida o nell'uso di macchinari sono individuali e si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento, in seguito a modifiche della dose o in concomitanza con l'assunzione di alcol.
Nella guida di veicoli a motore e nell'uso di macchinari, si deve considerare che durante l'uso di Co-Diroton**®** possono verificarsi capogiri e affaticamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Modalità e posologia
Iperensione arteriosa essenziale
L'uso di un medicinale combinato con dose fissa non è adatto per l'inizio della terapia. Il medicinale combinato con dose fissa può sostituire la combinazione di 10 mg o 20 mg di lisinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide in pazienti la cui condizione è stata stabilizzata con la terapia a base di principi attivi singoli alle stesse dosi, somministrati come medicinali separati. La dose standard è di 1 compressa una volta al giorno. Come per qualsiasi altro medicinale assunto una volta al giorno, Co-Diroton**®** deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.
Se non si ottiene l'effetto terapeutico desiderato entro 2-4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 2 compresse una volta al giorno.
Disfunzione renale
I diuretici tiazidici non sono raccomandati nei pazienti con disfunzione renale; i tiazidici risultano inefficaci con valori di clearance della creatinina pari a 30 ml/min o inferiori (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave).
Co-Diroton**®** non può essere utilizzato come terapia iniziale nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min, Co-Diroton**®** può essere utilizzato solo dopo un'adeguata titolazione individuale della dose di ciascun componente del medicinale. La dose raccomandata di lisinopril, quando utilizzato come monoterapia in caso di insufficienza renale lieve, è di 5-10 mg.
Terapia precedente con diuretici
Dopo l'assunzione della prima dose di Co-Diroton**®, può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica. Tale evenienza è più probabile nei pazienti con squilibrio idroelettrolitico dovuto a una precedente terapia con diuretici. L'uso di diuretici deve essere sospeso 2-3 giorni prima dell'inizio della terapia con Co-Diroton®**. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con la monoterapia a base di lisinopril alla dose di 5 mg.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.
È noto che l'efficacia e la tollerabilità del lisinopril e dell'idroclorotiazide, quando somministrati contemporaneamente, sono simili negli anziani e nei pazienti più giovani con ipertensione arteriosa. L'efficacia del lisinopril, alle dosi comprese tra 20 e 80 mg, è risultata paragonabile nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) e nei pazienti più giovani; la monoterapia con lisinopril ha ridotto efficacemente la pressione arteriosa diastolica, così come la monoterapia con idroclorotiazide o atenololo. Secondo i dati disponibili degli studi clinici, l'età non influenza la tollerabilità del lisinopril.
Pediatria
Sicurezza ed efficacia di questo medicinale nel trattamento dei bambini non sono state stabilite.
Sovradosaggio.
I dati riguardanti il sovradosaggio nell'uomo sono limitati. In caso di sovradosaggio di inibitori dell'ACE, possono manifestarsi i seguenti sintomi: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse.
In caso di sovradosaggio è indicata l'infusione di soluzione fisiologica. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se necessario, è indicata l'infusione di angiotensina II e/o l'amministrazione endovenosa di catecolammine. Se il medicinale è stato assunto recentemente, sono indicate misure volte all'eliminazione del lisinopril (ad esempio stimolazione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti e solfato di sodio).
Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»). In caso di sviluppo di bradicardia resistente alla terapia, è indicato l'impianto di un pacemaker artificiale. È necessario monitorare attentamente i parametri vitali, i livelli sierici degli elettroliti e della creatinina.
I sintomi da sovradosaggio di idroclorotiazide comprendono aumento della diuresi, depressione del livello di coscienza (fino al coma), convulsioni, paralisi, aritmie cardiache e insufficienza renale.
Per correggere la bradicardia o le marcate reazioni vagali è indicata la somministrazione di atropina.
L'ipokaliemia può aggravare le aritmie nei pazienti in trattamento con digossina.
Effetti indesiderati.
Le reazioni avverse elencate di seguito, osservate durante l'uso di lisinopril e (o) idroclorotiazide, sono classificate in base alla frequenza di insorgenza secondo la seguente scala: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Tra gli effetti indesiderati, i più comuni sono stati tosse, capogiri, ipotensione arteriosa e cefalea (osservati nell’1-10% dei pazienti). Secondo i dati degli studi clinici, le reazioni avverse erano generalmente di lieve entità, transitorie e nella maggior parte dei casi non richiedevano l’interruzione del trattamento.
Lisinopril
| Frequenza delle reazioni avverse |
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| Sistema organi |
Comuni |
Non comuni |
Isolati |
Rari |
Frequenza non nota |
| Ematologico e sistema linfatico |
riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell’ematocrito |
depressione del midollo osseo, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi (vedi paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), anemia emolitica, linfadenopatia, malattie autoimmuni |
|||
| Immunitario |
reazione anafilattica/anafilattoide |
||||
| Endocrino |
sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) |
||||
| Metabolismo e nutrizione |
ipoglicemia |
||||
| Psichiatrico |
labilità dell’umore, sintomi depressivi |
confusione mentale |
allucinazioni |
||
| Sistema nervoso |
capogiri, cefalea, sincope |
parestesia, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno |
disturbi dell’olfatto |
||
| Cardiaco |
infarto del miocardio o alterazioni della circolazione cerebrale, probabilmente in seguito ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti a rischio (vedi paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), palpitazioni, tachicardia |
||||
| Apparato vascolare |
effetti ortostatici (inclusa ipotensione ortostatica) |
sindrome di Raynaud |
vasodilatazione (flush) |
||
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
tosse (vedi paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale») |
rinite |
broncospasmo, sinusite, alveolite allergica e (o) polmonite eosinofila |
||
| Apparato gastrointestinale |
diarrea, vomito |
nausea, dolore addominale, dispepsia |
secchezza della bocca |
pancreatite, angioedema intestinale |
|
| Sistema epatobiliare |
epatite (epatocellulare o colestasica), ittero, insufficienza epatica* (vedi paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale») |
||||
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
eruzioni cutanee, prurito |
ipersensibilità/angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e (o) della laringe (vedi paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), orticaria, alopecia, psoriasi |
aumento della sudorazione, bolle (pemfigo), necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma della pelle** |
||
| Renale e delle vie urinarie |
alterazione della funzionalità renale |
uremia, insufficienza renale acuta |
oliguria, anuria |
||
| Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie |
impotenza |
ginecomastia |
|||
| Disturbi generali |
sindrome astenica, affaticamento |
||||
| Esami diagnostici |
aumento dell’attività degli enzimi epatici e della bilirubina, aumento dell’urea, aumento della creatinina nel siero, iperkaliemia |
iponatriemia |
|||
*In rari casi è stato riportato lo sviluppo di epatite con successiva progressione verso insufficienza epatica. Se durante il trattamento con la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide si manifesta insorgenza di ittero o un significativo aumento dell'attività degli enzimi epatici, il trattamento deve essere interrotto; il paziente deve essere sottoposto a stretta sorveglianza medica.
**È stato riportato lo sviluppo di un complesso sintomatologico che comprende uno o più dei seguenti sintomi: febbre, vasculite, mialgia, artralgia (artrite), aumento dei livelli di anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia, leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione o altre reazioni cutanee.
Idroclorotiazide
| Frequenza delle reazioni avverse |
||
| Sistema organico |
Rari |
Frequenza non nota |
| Malattie infettive e parassitarie |
Sialadenite |
|
| Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi) |
carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) |
|
| Ematologico e sistema linfatico |
leucopenia, neutropenia (agranulocitosi), trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, soppressione del midollo osseo |
|
| Metabolismo e nutrizione |
anoressia; iperglicemia; glucosuria; iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusi iponatriemia e ipokaliemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia), aumento della concentrazione di colesterolo e trigliceridi, gotta |
|
| Psichiatrico |
irrequietezza, depressione, disturbi del sonno |
|
| Sistema nervoso |
diminuzione dell'appetito, parastesia, stato pre-sincopale |
|
| Organi della vista |
xantopsia, riduzione temporanea dell'acutezza visiva, essudato coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso |
|
| Organi dell'udito e dell'equilibrio |
Vertigini |
|
| Cardiaco |
ipotensione ortostatica |
|
| Sistema vascolare |
angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) |
|
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») |
sindrome da distress respiratorio (inclusi pneumonite ed edema polmonare) |
| Apparato gastrointestinale |
irritazione della mucosa gastrica, diarrea, stitichezza, pancreatite |
|
| Sistema epatobiliare |
itterizia (itterizia dovuta a colestasi intraepatica) |
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
reazioni di fotosensibilizzazione, eruzioni cutanee, lupus eritematoso sistemico, reazioni cutanee tipo lupus, peggioramento del lupus eritematoso sistemico, orticaria, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica |
|
| Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo |
spasmo muscolare, debolezza muscolare |
|
| Renale e delle vie urinarie |
danno renale, nefrite interstiziale |
|
| Disturbi generali |
febbre, debolezza |
|
Descrizione di alcune reazioni avverse
Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP): sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata descritta una relazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e il CNMP (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze e precauzioni particolari per l’uso»).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di raccolta dati.
Durata della validità
2 anni.
Condizioni di conservazione
Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento
10 compresse in blister. 1 blister (10×1) o 3 blister (10×3) in confezione cartonata.
Categoria di rilascio
Sotto prescrizione medica.
Produttore
Società a responsabilità limitata «Gedeon Richter Polonia».
Sede del produttore ed indirizzo del luogo di esercizio dell’attività
via kn. J. Poniatowskiego, 5, Grodzisk Mazowiecki, 05−825, Polonia.
Produttore
Società per azioni «Gedeon Richter».
Sede del produttore ed indirizzo del luogo di esercizio dell’attività
H−1103, Budapest, via Demrédi, 19−21, Ungheria.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Società per azioni «Gedeon Richter».
Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
H−1103, Budapest, via Demrédi, 19−21, Ungheria.