Ко-диротон®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КО-ДИРОТОН® (CO-DIROTON®)

Состав:

действующие вещества: лизиноприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка Ко-Диротон**®** 10 мг/12,5 мг содержит лизиноприла 10 мг (в форме лизиноприла дигидрата 10,88 мг) и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), индиготин (E 132), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кальция гидрофосфат дигидрат, крахмал частично прежелатинизированный, магния стеарат;

1 таблетка Ко-Диротон**®** 20 мг/12,5 мг содержит лизиноприла 20 мг (в форме лизиноприла дигидрата 21,76 мг) и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), индиготин (E 132), оксид железа желтый (Е 172), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кальция гидрофосфат дигидрат, крахмал частично прежелатинизированный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Ко-Диротон® 10 мг/12,5 мг: таблетки круглые, плоские с обеих сторон, со снятой фаской, светло-голубого цвета, с небольшим количеством вкраплений более тёмного цвета. С одной стороны гравировка «C 43». Диаметр около 8 мм.

Ко-Диротон® 20 мг/12,5 мг: таблетки круглые, плоские с обеих сторон, со снятой фаской, светло-зелёного цвета, с небольшим количеством вкраплений более тёмного цвета. С одной стороны гравировка «C 44». Диаметр около 8 мм.

Фармакотерапевтическая группа.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретики.

Код АТХ С09В А03.

Фармакологические свойства.

Ко-Диротон® является комбинированным препаратом с фиксированной дозой лизиноприла — ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — и гидрохлоротиазида — тиазидного диуретика. Оба компонента оказывают взаимодополняющее и аддитивное антигипертензивное действие.

Фармакодинамика

Лизиноприл. Механизм действия.

Лизиноприл является ингибитором фермента пептидилдипептидазы. Лизиноприл ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), катализирующий превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. В результате ингибирования АПФ наблюдается снижение концентрации ангиотензина II и, как следствие, подавление сосудосуживающей активности и секреции альдостерона. Этот эффект приводит к увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Считается, что лизиноприл снижает артериальное давление за счёт механизма первичного подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Однако лизиноприл оказывает антигипертензивное действие даже при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина. АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина. Не установлено, влияет ли повышение уровня брадикинина (мощного вазодилататорного пептида) на терапевтическое действие лизиноприла.

Клиническая эффективность и безопасность

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (РАС)

Известно, что в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Международное исследование по достижению целевых показателей при длительном лечении телмисартаном как монотерапией и комбинированной терапией с рамиприлом)) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes / Исследование лечения нефропатии у пациентов с диабетом в Департаменте ветеранов)) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или сахарного диабета 2 типа с признаками ишемического поражения органов. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

В этих исследованиях не было продемонстрировано значимого положительного эффекта на исходы с точки зрения состояния почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальности, при этом наблюдался высокий риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II ввиду их схожих фармакодинамических свойств. Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Известно, что исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Исследование алискиренa у пациентов с диабетом 2 типа с использованием основных параметров с точки зрения состояния сердечно-сосудистой системы и почек) проводилось для изучения положительного влияния добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими видами заболеваний. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Частота летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта была выше в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, а побочные реакции, включая серьёзные (гиперкалиемия, гипотензия и почечная недостаточность), регистрировались чаще в группе алискирена по сравнению с группой плацебо.

Гидрохлоротиазид. Механизм действия.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он влияет на реабсорбцию электролитов в дистальных почечных канальцах и приблизительно одинаково увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей калия и бикарбонатов. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков не установлен.

Тиазиды, как правило, не влияют на нормальное артериальное давление.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

На основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 случая базально-клеточного рака (БКР) и 8629 случаев плоскоклеточного рака (ПКР), контрольная группа — 1430833 и 172462 человека соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥50000 мг) характеризовалось следующим скорректированным отношением шансов: 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) — для БКР и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) — для ПКР. Чёткая взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака кожи наблюдалась как при БКР, так и при ПКР. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы (ПКР) и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы сопоставляли с 63067 субъектами контрольной группы с использованием метода случайной выборки. Была продемонстрирована взаимосвязь с суммарной дозой с отношением шансов 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), показатель увеличивался до 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз гидрохлоротиазида (~25000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) — при применении самых высоких суммарных доз препарата (~100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Одновременное применение лизиноприла и гидрохлоротиазида оказывает незначительное влияние (или не влияет) на биодоступность каждого из компонентов. Комбинированный препарат является биоэквивалентным одновременному приёму компонентов препарата в виде отдельных лекарственных форм.

Лизиноприл.

Всасывание. После перорального приёма лизиноприла пик концентрации в плазме достигается примерно через 7 часов, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдается тенденция к небольшой задержке по времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови. На основании данных о выведении с мочой средняя величина всасывания лизиноприла в диапазоне изученных доз (5–80 мг) составляет приблизительно 25 % с межиндивидуальной вариабельностью от 6 до 60 %. Абсолютная биодоступность снижается примерно на 16 % у пациентов с сердечной недостаточностью. Всасывание лизиноприла не зависит от приёма пищи.

Распределение. Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки крови, кроме циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Известно, что лизиноприл плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Элиминация. Лизиноприл не подвергается метаболизму, и вся его абсорбированная доза выводится почками в неизменённом виде. При многократном введении лизиноприл имеет эффективный период полукомплексации 12,6 часа. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. Снижение концентрации в сыворотке крови свидетельствует о пролонгированной терминальной фазе, которая не является следствием кумуляции препарата. Эта терминальная фаза, возможно, свидетельствует о насыщаемом связывании с АПФ и не имеет дозозависимого характера.

Нарушение функции печени.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени при циррозе наблюдалось снижение всасывания (примерно на 30 % по данным выведения с мочой), но увеличение действия лизиноприла (примерно на 50 %) вследствие снижения клиренса.

Нарушение функции почек.

При нарушении функции почек наблюдается замедление выведения лизиноприла, который выводится почками. Однако это замедление становится клинически значимым только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации снижается до величины < 30 мл/мин.

Таблица 1

Показатели фармакокинетики лизиноприла после многократного приёма препарата в дозе 5 мг

у различных групп пациентов с заболеваниями почек

При клиренсе креатинина 30–80 мл/мин наблюдается увеличение среднего значения AUC («концентрация-время») лишь на 13 %; при клиренсе креатинина 5–30 мл/мин наблюдается 4–5-кратное увеличение среднего значения AUC.

Лизиноприл может быть выведен из организма с помощью гемодиализа. После 4-часового сеанса гемодиализа отмечено снижение концентрации лизиноприла в плазме в среднем на 60 % (при величине диализного клиренса 40–55 мл/мин).

Сердечная недостаточность. Пациенты с сердечной недостаточностью склонны к более выраженному влиянию лизиноприла по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение площади под кривой AUC в среднем на 125 %), однако на основании данных о выведении лизиноприла с мочой выявлено, что у них абсорбция снижена приблизительно на 16 % по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста имеют более высокие значения площади под кривой AUC в плазме (увеличенные приблизительно на 60 %) по сравнению с более молодыми добровольцами.

Гидрохлоротиазид

При контроле концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение минимум 24 часов период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 часов.

Не менее 61 % вещества выводится в неизменённом виде в течение 24 часов. После перорального приёма гидрохлоротиазида диуретический эффект развивается через 2 часа, достигает максимума через 4 часа и сохраняется в течение 6–12 часов.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с артериальной гипертензией лёгкой или средней степени тяжести, течение которой стабильно на фоне терапии отдельными препаратами в тех же дозировках.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к одному из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
• Повышенная чувствительность к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
• Повышенная чувствительность к любым производным сульфаниламида.
• Ангионевротический отёк в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отёк.
• Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Анурия.
• Тяжёлое нарушение функции печени.
• Одновременное применение препарата Ко-Диротон**®** с лекарственными средствами, содержащими алликерин, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Одновременное применение со сакубитрилом/валсартаном; не следует начинать приём препарата Ко-Диротон**®** ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами возможно усиление антигипертензивного действия. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами усиливает антигипертензивный эффект.

Следует избегать назначения лизиноприла в комбинации с препаратами, содержащими алликерин (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Известно, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алликерина связана с более высокой частотой развития побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отёка

Одновременное применение ингибиторов АПФ со сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за увеличения риска развития ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, рацекадотрил) или тканевым активатором плазминогена или вилдаглиптином может привести к увеличению риска развития ангионевротического отёка.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ зарегистрированы случаи обратимого повышения уровня лития в сыворотке крови и появления признаков токсичности. Диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают почечный клиренс лития, что повышает риск его токсичности. Таким образом, применение лизиноприла и гидрохлоротиазида в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае если применение данной комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови

Несмотря на то, что содержание калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормальных значений, у некоторых пациентов при лечении лизиноприлом может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек или сахарным диабетом II типа. При одновременном применении лизиноприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), следует соблюдать осторожность, поскольку известно, что действие триметоприма подобно действию калийсберегающих диуретиков, таких как амилорид. Таким образом, одновременный приём лизиноприла с перечисленными выше лекарственными средствами не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения лекарственные средства следует применять с осторожностью и с периодическим мониторингом содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Гепарин

Одновременное применение ингибиторов АПФ и гепарина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Лекарственные средства, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида и лекарственных средств, способных вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (некоторые антиаритмические, антипсихотические средства и другие препараты).

Трициклические антидепрессанты/ антипсихотические препараты/ анестетики

Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотических препаратов и ингибиторов АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту

При длительном применении НПВП (селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, ацетилсалициловая кислота в дозе > 3 г/сут, неселективные НПВП) возможно ослабление антигипертензивного и диуретического действия ингибиторов АПФ и тиазидов. Одновременное применение НПВП и ингибиторов АПФ может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови и ухудшению функции почек. Как правило, указанные явления носят обратимый характер. В редких случаях может развиться почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например у пациентов пожилого возраста или пациентов с дегидратацией.

Препараты золота

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, чаще наблюдались нитритоидные (вазомоторные) реакции на фоне применения инъекционных форм препаратов золота (например, натрия ауротиомалата). Для нитритоидных реакций характерно появление симптомов вазодилатации (покраснение кожи), тошнота, головокружение и артериальная гипотензия, которая может быть тяжёлой.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Тиазиды могут снижать артериальную чувствительность к норадреналину, но недостаточно для того, чтобы исключить эффект лекарственного средства, повышающего артериальное давление.

Противодиабетические средства

Применение тиазидов может ухудшить толерантность к глюкозе. Чаще всего этот эффект развивается в первые недели комбинированной терапии у пациентов с нарушением функции почек. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипогликемических средств, включая инсулин, у пациентов с сахарным диабетом.

Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амфотерицин В (для парентерального введения), карбеноксолон, кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ) или стимулирующие слабительные средства

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать лекарственные средства, влияющие на уровень калия и гипокалиемию (например, другие калийуретические диуретики, слабительные средства, амфотерицин, карбеноксолон, производные салициловой кислоты).

Гипокалиемия может развиться при одновременном применении стероидов или АКТГ.

Соли кальция

Применение тиазидных диуретиков может привести к повышению кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения экскреции. Если необходимо совместное применение добавок кальция или витамина D, следует проводить тщательный мониторинг уровня кальция и при необходимости корректировать дозу.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия может увеличивать чувствительность или реакцию сердца на токсические эффекты, обусловленные препаратами наперстянки (в том числе повышение возбудимости желудочков).

Холестирамин и колестипол

При одновременном применении с холестирамином и колестиполом уменьшается всасывание гидрохлоротиазида. Таким образом, сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после приёма указанных препаратов.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, хлорид тубокурарина)

Тиазиды могут повысить чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам (например, к тубокурарину).

Соталол

При гипокалиемии, возникающей при применении тиазидов, может возрастать риск развития аритмии при применении соталола.

Аллопуринол

При одновременном применении ингибиторов АПФ и аллопуринола возрастает риск развития поражения почек и развития лейкопении.

Циклоспорин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина возрастает риск развития поражения почек и развития гиперкалиемии. Рекомендовано контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Ловастатин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ловастатина возрастает риск гиперкалиемии.

Цитостатики, иммунодепрессанты, прокаинамид

Тиазиды могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты

Тиазиды могут повышать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.

Алкоголь, барбитураты, анестетики могут усиливать ортостатическую гипотензию.

Особенности применения.

Симптоматическая артериальная гипотензия

В редких случаях у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Риск снижения артериального давления наиболее вероятен у пациентов с уменьшением объёма циркулирующей крови, например, на фоне терапии диуретиками, при соблюдении диеты с ограничением соли, в результате гемодиализа, диареи или рвоты, а также у пациентов с тяжёлой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови. Подбор доз и лечение пациентов с повышенным риском развития клинически выраженной гипотензии следует начинать под тщательным медицинским наблюдением.

Пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями препарат следует применять с особой осторожностью, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к развитию инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и, при необходимости, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для приёма следующей дозы. После восстановления объёма циркулирующей крови и нормализации артериального давления терапию можно возобновить в меньших дозах или начать применение любого из компонентов препарата в качестве монотерапии.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, но с нормальным или сниженным артериальным давлением на фоне применения лизиноприла возможно снижение системного артериального давления. Этот эффект является ожидаемым и обычно не является основанием для отмены препарата. При развитии клинически выраженной гипотензии может потребоваться снижение дозы или отмена терапии лизиноприлом и гидрохлоротиазидом.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл следует применять с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, при аортальном стенозе или гипертрофической кардиомиопатии).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Известно, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена возрастает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путём одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада абсолютно необходима, она должна проводиться под наблюдением специалиста и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

Тиазиды могут быть не рекомендованы для применения пациентам с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (что соответствует умеренной или тяжёлой почечной недостаточности).

Комбинацию лизиноприла и гидрохлоротиазида не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤80 мл/мин), пока не будут подобраны дозы отдельных компонентов, соответствующие дозам в комбинированном препарате.

Артериальная гипотензия, возникающая после начала лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности (как правило, обратимой).

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после отмены терапии. Вероятность развития этого состояния выше у пациентов с почечной недостаточностью. При наличии васоренальной гипертензии существует повышенный риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение таких пациентов следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с применением низких доз препарата и последующим осторожным подбором доз. В течение первых недель лечения комбинацией лизиноприла и гидрохлоротиазида следует тщательно контролировать функцию почек, поскольку диуретики способствуют развитию вышеуказанных изменений.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией (без явных фоновых заболеваний почек) при одновременном применении лизиноприла и диуретика возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и (или) отмена терапии лизиноприлом и (или) диуретиком.

Предшествующая терапия диуретиками

Приём диуретиков следует прекратить за 2–3 дня до начала применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида. Если это невозможно, лечение следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Состояние после трансплантации почки

Поскольку данные о применении лизиноприла пациентам после пересадки почки отсутствуют, применение препарата Ко-Диротон**®** данной группе пациентов не рекомендуется.

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида не показано для лечения пациентов с почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа.

Имеются сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении определённых видов гемодиализа (например, с использованием высокопроницаемых мембран AN69 и при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата). В таких случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или применять антигипертензивные средства других классов.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В отдельных случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата наблюдались угрожающие жизни анафилактические реакции. Для предотвращения развития анафилактических реакций следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

Заболевания печени

Пациентам с нарушением функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы (см. раздел «Противопоказания»). В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи или гепатита с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. В случае, если на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида отмечена появление желтухи или значительное повышение уровня печеночных ферментов, приём препарата Ко-Диротон**®** следует прекратить; пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Хирургические вмешательства, анестезия

При проведении хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. При развитии артериальной гипотензии, которую можно объяснить указанным механизмом, показано восполнение объёма циркулирующей крови.

Влияние на метаболизм и эндокринную систему

На фоне применения ингибиторов АПФ и тиазидов возможно нарушение толерантности к глюкозе. Может возникнуть необходимость в регулировании дозы антидиабетических препаратов, включая инсулин. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать уровень гликемии.

На фоне применения тиазидных диуретиков возможен переход латентной формы сахарного диабета в манифестную.

На фоне терапии тиазидами может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может провоцировать развитие гиперурикемии и (или) подагры. Однако лизиноприл может ускорять выведение мочевой кислоты почками, тем самым ослабляя гиперурикемическое действие гидрохлоротиазида.

Нарушение электролитного баланса

При лечении диуретиками показано регулярное определение содержания электролитов в сыворотке крови пациента. При применении тиазидов, в том числе гидрохлоротиазида, возможно нарушение водного или электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз). К признакам нарушения водного или электролитного баланса относятся: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, мышечная боль или спазмы, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота). У пациентов с отёками в жаркую погоду может развиваться гиперволемическая гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не требует лечения. Известно, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное периодическое повышение содержания кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желёз тиазидные диуретики следует отменить.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызывать развитие гиперкалиемии, поскольку они подавляют выделение альдостерона. Обычно этот эффект клинически незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек, сахарным диабетом II типа и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в т.ч. заменители соли), калийсберегающие диуретики, а также у пациентов, применяющих лекарственные средства, способные повысить уровень калия в сыворотке крови (такие как гепарин, триметоприм или комбинированное лекарственное средство ко-тримоксазол, известное как триметоприм/сульфаметоксазол и, особенно, антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина), может развиться гиперкалиемия. При необходимости одновременного применения вышеуказанных препаратов рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функциональное состояние почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать уровень гликемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Повышенная чувствительность, ангионевротический отёк

Ингибиторы АПФ

На фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, в отдельных случаях возможен развитие ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, глотки и (или) гортани в любой период лечения. Ангионевротический отёк может возникнуть в любой момент во время лечения. При развитии подобной реакции лизиноприл следует немедленно отменить; пациент должен получать соответствующую терапию и находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения симптомов. Даже если наблюдается только отёк языка (без нарушения дыхательной функции), пациенту показано длительное наблюдение, поскольку применение антигистаминных средств и кортикостероидов может быть неэффективным.

В редких случаях ангионевротический отёк гортани или языка может привести к летальному исходу. Отёк языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания. В подобных случаях показана экстренная терапия. Может потребоваться введение раствора адреналина и (или) обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк наблюдается чаще, чем у представителей других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отёк, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут быть более склонны к развитию ангионевротического отёка на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы лизиноприла. Лечение лизиноприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (например, отёк дыхательных путей или языка с дыхательной недостаточностью или без неё) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ, начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR и вилдаглиптином следует с осторожностью.

Тиазиды

У пациентов, получающих тиазиды, реакции повышенной чувствительности могут развиваться независимо от наличия аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Описаны случаи возникновения или обострения системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о редких тяжёлых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приёма гидрохлоротиазида. Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния лёгких и артериальную гипотензию. При подозрении на ОРДС следует отменить Ко-Диротон**®** и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам с ОРДС в анамнезе после приёма гидрохлоротиазида.

Десенсибилизация

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, могут возникать анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых). Указанных реакций можно избежать, временно прекратив приём ингибитора АПФ, однако нежелательные реакции могут возникнуть вновь при случайном повторном назначении препарата.

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием Датского национального регистра пациентов с злокачественными новообразованиями, зарегистрировано увеличение риска развития НМРК (БКК и ПКК) при увеличении суммарной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать как возможный механизм развития НМРК.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, необходимости регулярной проверки кожных покровов на наличие новых очагов и о немедленном сообщении о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска развития рака кожи пациентам следует рекомендовать соблюдать профилактические меры, включая ограничение воздействия солнечных и УФ-лучей, а при воздействии использовать соответствующие защитные средства. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Кроме того, следует пересмотреть возможность применения гидрохлоротиазида у пациентов с НМРК в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Нейтропения, агранулоцитоз

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи развития нейтропении (агранулоцитоза), тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других неблагоприятных факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз носят обратимый характер и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Лизиноприл применяют с исключительной осторожностью пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне терапии иммунодепрессантами, при терапии аллопуринолом или прокаинамидом, или с сочетанием этих осложняющих факторов, особенно пациентам с нарушениями функции почек. Иногда у данной категории пациентов наблюдалось развитие серьёзных инфекций, в том числе таких, которые не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. При назначении лизиноприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома.

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные, медикаментозные или хирургические методы лечения. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Этническая принадлежность

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк наблюдается чаще, чем у представителей других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективно снижает артериальное давление у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Вероятно, это связано с преобладающим низким содержанием ренина у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

На фоне лечения ингибиторами АПФ возможен развитие кашля. Кашель по своему характеру является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены терапии. При дифференциальной диагностике следует учитывать кашель, возникающий на фоне применения ингибиторов АПФ.

Препараты лития

Обычно не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и препаратов лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антидопинговый тест

Лекарственное средство Ко-Диротон**®** содержит гидрохлоротиазид, применение которого может привести к положительным результатам антидопинговой пробы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Ингибиторы АПФ

Применять ингибиторы АПФ в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенных эффектов ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не позволяют сделать окончательные выводы. Однако нельзя исключить вероятность риска их развития. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности в период беременности. Если беременность наступила в период лечения, ингибитор АПФ следует немедленно отменить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Известно, что на фоне применения ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности могут наблюдаться явления фетотоксичности (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся со II триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорождённые, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в связи с возможным развитием артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности (особенно в I триместре) ограничен. Проведённых исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. В связи с механизмом фармакологического действия гидрохлоротиазида при его применении во II и III триместрах беременности возможно нарушение кровообращения в фетоплацентарном комплексе, а также развитие желтухи, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопении у новорождённого.

Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационных отёках, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку существует риск снижения объёма плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты, при этом любой положительный эффект в отношении течения заболевания отсутствует.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной артериальной гипертензии у беременных, за исключением редких случаев, когда альтернативное лечение невозможно.

Период кормления грудью

Ингибиторы АПФ

В связи с отсутствием информации о применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания, применение указанной комбинации не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»). В период грудного вскармливания необходимо применять препараты с более изученным профилем безопасности, особенно в период ухода за новорождённым или недоношенным ребёнком.

Гидрохлоротиазид

В небольших количествах гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Высокие дозы тиазидов вызывают интенсивный диурез и могут подавлять выработку грудного молока. Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания не рекомендуется. Если комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида применяется в период грудного вскармливания, данный комбинированный препарат следует назначать в минимальной дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На фоне лечения гипотензивными препаратами (в том числе при применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида) может наблюдаться незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Трудности при управлении автотранспортом или при работе с механизмами индивидуальны и чаще возникают в начале лечения или при изменении дозы препарата, а также на фоне употребления алкоголя.

При управлении автомобилем и работе с другими механизмами следует учитывать, что на фоне применения препарата Ко-Диротон**®** возможна появление головокружения и утомляемости (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Применение комбинированного препарата с фиксированной дозой не подходит для начала терапии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой может заменить комбинацию 10 мг или 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида для пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне терапии отдельными активными веществами в тех же дозировках, назначаемых в виде отдельных препаратов. Стандартная доза – 1 таблетка 1 раз в сутки. Как и любые другие лекарственные средства, принимаемые 1 раз в сутки, Ко-Диротон**®** следует принимать приблизительно в одно и то же время каждый день.

Если не удаётся достичь желаемого терапевтического эффекта в течение 2–4 недель лечения, дозу можно увеличить до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (то есть при умеренной или тяжёлой почечной недостаточности).

Ко-Диротон**®** нельзя применять в качестве начальной терапии пациентам с почечной недостаточностью. Пациентам с клиренсом креатинина > 30 и < 80 мл/мин Ко-Диротон**®** можно применять только после индивидуального подбора дозы каждого из компонентов препарата. Рекомендуемая доза лизиноприла при его применении в качестве монотерапии при лёгкой степени почечной недостаточности составляет 5–10 мг.

Предшествующая терапия диуретиками

После приёма первой дозы препарата Ко-Диротон**®** может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Развитие такого состояния более вероятно у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуретиками. Применение диуретиков следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии препаратом Ко-Диротон**®**. Если это невозможно, лечение следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Известно, что показатели эффективности и переносимости лизиноприла и гидрохлоротиазида при их одновременном применении были схожими у пожилых и более молодых пациентов с артериальной гипертензией. Эффективность лизиноприла при его применении в дозах от 20 до 80 мг была сопоставимой у пожилых пациентов (старше 65 лет) и у пациентов моложе; монотерапия лизиноприлом также эффективно снижала диастолическое артериальное давление, как и монотерапия гидрохлоротиазидом или атенололом. Согласно имеющимся данным клинических исследований, возраст не влияет на переносимость лизиноприла.

Дети

Безопасность и эффективность применения данного лекарственного средства для лечения детей не установлены.

Передозировка.

Данные о передозировке у человека ограничены. При передозировке ингибиторов АПФ могут наблюдаться следующие симптомы: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель.

При передозировке показано проведение инфузии физиологического раствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину. При необходимости показано проведение инфузии ангиотензина II и (или) внутривенное введение катехоламинов. Если препарат принят недавно, показаны меры, направленные на выведение лизиноприла (например, стимуляция рвоты, промывание желудка, введение абсорбентов и сульфата натрия).

Лизиноприл может быть удалён из общего кровотока путём гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При развитии брадикардии, устойчивой к терапии, показано введение искусственного водителя ритма. Следует тщательно контролировать показатели жизненно важных функций, содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Симптомами передозировки гидрохлоротиазида являются усиление диуреза, угнетение сознания (вплоть до комы), судороги, парез, нарушения сердечного ритма, почечная недостаточность.

Для коррекции брадикардии или выраженных вагусных реакций показано введение атропина.

Гипокалиемия может привести к усилению аритмии у пациентов, получающих дигоксин.

Побочные реакции.

Ниже перечислены побочные реакции, зарегистрированные при применении лизиноприла и (или) гидрохлоротиазида, распределённые по частоте возникновения согласно следующей градации: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечасткие (от ≥1/1000 до <1/100), единичные (от ≥1/10000 до <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Среди побочных реакций наиболее часто наблюдались кашель, головокружение, артериальная гипотензия и головная боль (возникали у 1–10 % пациентов). По данным клинических исследований, побочные реакции были умеренными, носили транзиторный характер и в большинстве случаев не требовали отмены терапии.

Лизиноприл

*В редких случаях сообщалось о развитии гепатита с последующим прогрессированием до печеночной недостаточности. В случае появления желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида применение препарата следует прекратить; пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

**Сообщалось о развитии синдрома, включающего один или несколько симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия (артрит), повышение уровня антинуклеарных антител (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия, лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные реакции.

Гидрохлоротиазид

Описание некоторых побочных реакций

Немеланомный рак кожи (НМРК): на основании имеющихся данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описано взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРК (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Сообщение о возможных побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это обеспечивает непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему передачи информации.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 1 (10×1) или по 3 (10×3) блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Гедеон Рихтер Польша».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Гродзиськ Мазовецький, 05−825, Польша.

Производитель.

ОАО «Гедеон Рихтер».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н−1103, Будапешт, ул. Демреи, 19−21, Венгрия.

Заявитель.

ОАО «Гедеон Рихтер».

Местонахождение заявителя.

Н−1103, Будапешт, ул. Демреи, 19−21, Венгрия.