Co-Diroton®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KO-DOCTORON® (CO-DIROTON®)

Skład:

substancje czynne: lisynopryl, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka Co-Diroton® 10 mg/12,5 mg zawiera lisynoprylu 10 mg (w postaci dihydratu lisynoprylu 10,88 mg) i hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), indygotyna (E 132), skrobia kukurydziana, skrobia prażelatynizowana, wodorofosforan wapnia dihydrat, skrobia częściowo prażelatynizowana, stearynian magnezu;

1 tabletka Co-Diroton® 20 mg/12,5 mg zawiera lisynoprylu 20 mg (w postaci dihydratu lisynoprylu 21,76 mg) i hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), indygotyna (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172), skrobia kukurydziana, skrobia prażelatynizowana, wodorofosforan wapnia dihydrat, skrobia częściowo prażelatynizowana, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Co-Diroton® 10 mg/12,5 mg: tabletki okrągłe, płaskie z obu stron, z zaokrąglonym brzegiem, jasnoniebieskie, z nielicznymi wtrąceniami ciemniejszego koloru. Z jednej strony wytłoczenie „C 43”. Średnica około 8 mm.

Co-Diroton® 20 mg/12,5 mg: tabletki okrągłe, płaskie z obu stron, z zaokrąglonym brzegiem, jasnozielone, z nielicznymi wtrąceniami ciemniejszego koloru. Z jednej strony wytłoczenie „C 44”. Średnica około 8 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEKA) i leki moczopędne.

Kod ATC C09BA03.

Właściwości farmakologiczne

Co-Diroton® jest lekiem kombinowanym o stałej dawce składającym się z lizynoprylu, inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), oraz hydrochlorotiazydu – diuretyku tiazydowego. Oba składniki wykazują działanie wzajemnie uzupełniające i addytywne w zakresie obniżania ciśnienia tętniczego.

Farmakodynamika

Lizynopryl. Mechanizm działania.

Lizynopryl jest inhibitorem enzymu peptydyldipeptydazy. Lizynopryl hamuje enzym konwertujący angiotensynę (ECA), który katalizuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – peptyd o działaniu wazokonstryktorowym. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. W wyniku hamowania ECA obserwuje się obniżenie stężenia angiotensyny II i, jako konsekwencja, hamowanie działania zwężającego naczynia oraz wydzielanie aldosteronu. Ten efekt prowadzi do wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi.

Uważa się, że lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze poprzez pierwotne hamowanie układu renyna-angiotensyna-aldosteron. Jednak lizynopryl wykazuje działanie przeciwciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o niskiej aktywności reniny. ECA jest identyczny z enzymem kininazą II, który uczestniczy w degradacji bradykininy. Nie ustalono, czy wzrost stężenia bradykininy (potężnego peptydu o działaniu wazodylatacyjnym) wpływa na działanie terapeutyczne lizynoprylu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Środki oddziałujące na układ renyna-angiotensyna (URA)

Wiadomo, że w dwóch dużych, randomizowanych badaniach kontrolowanych (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Badanie globalnych punktów końcowych dotyczące długotrwałego leczenia telmizartanem jako monoterapii i terapii skojarzonej z ramiprylem)) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes / Badanie nefropatii cukrzycowej u pacjentów w Departamencie Spraw Wy退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退退

W przypadku klirensu kreatyniny 30–80 ml/min stwierdza się jedynie 13-procentowy wzrost średniej wartości AUC („stężenie-czas”); przy klirensie kreatyniny 5–30 ml/min obserwuje się 4–5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC.

Lizynopryl może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy. Po 4-godzinnym sesji hemodializy zaobserwowano średnio 60-procentowe zmniejszenie stężenia lizynoprylu w osoczu (przy wartości klirensu dializy 40–55 ml/min).

Niewydolność serca. Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej podatni na działanie lizynoprylu w porównaniu do zdrowych ochotników (zwiększenie powierzchni pod krzywą AUC średnio o 125%), jednak na podstawie danych dotyczących wydalania lizynoprylu z moczem ustalono, że u nich absorpcja jest obniżona o około 16% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku charakteryzują się wyższymi wartościami powierzchni pod krzywą AUC w osoczu (zwiększone średnio o 60%) w porównaniu z młodszych ochotnikami.

Chlortalidon

Podczas kontroli stężenia chlortalidonu w osoczu krwi przez co najmniej 24 godziny okres półtrwania wahał się od 5,6 do 14,8 godziny.

Nie mniej niż 61% substancji wydala się w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin. Po doustnym przyjęciu chlortalidonu efekt moczopędny rozwija się po 2 godzinach, osiąga maksimum po 4 godzinach i utrzymuje się przez 6–12 godzin.

Chlortalidon przenika przez barierę łożyskową, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym przebiegiem nadciśnienia tętniczego, które ma stabilny przebieg na tle terapii pojedynczymi lekami w tych samych dawkach.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Nadwrażliwość na inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE).
• Nadwrażliwość na dowolne pochodne sulfonamidów.
• Występowanie w wywiadzie obrzęku naczynioruchowego związanego z zastosowaniem inhibitorów ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
• Anuria.
• Ciężkie zaburzenie funkcji wątroby.
• Jednoczesne stosowanie leku Co-Diroton**®** z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej <60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z sacubitrilem/valsartanem; nie należy rozpoczynać przyjmowania leku Co-Diroton**®** wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki obniżające ciśnienie tętnicze

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze może prowadzić do wzmocnienia działania antyhipertensyjnego. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną, innymi nitratami lub lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne wzmaga działanie antyhipertensyjne.

Należy unikać stosowania lizynoprylu w kombinacji z lekami zawierającymi aliskiren (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wiadomo, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w przypadku stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu w połączeniu wiąże się z wyższym odsetkiem występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostre niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki mogące zwiększać ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami celu rapamycyny w komórkach ssaków (mTOR) (np. temsirolimus, sirolimus, everolimus) lub inhibitorami neutralnej endopeptydazy (np. racecadotril) lub tkankowym aktywatorem plazminogenu lub wylaglitypinem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego.

Leki litowe

Podczas jednoczesnego stosowania leków litowych i inhibitorów ACE odnotowano przypadki odwracalnego wzrostu stężenia litu w osoczu krwi oraz objawów toksyczności. Diuretyki i inhibitory ACE zmniejszają klirens nerkowy litu, co zwiększa ryzyko jego toksyczności. W związku z tym nie zaleca się stosowania lizynoprylu i hydrochlorotiazydu w połączeniu z lekami litowymi. Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas, substytuty soli oraz inne leki mogące zwiększać stężenie potasu we krwi

Chociaż stężenie potasu w osoczu krwi zazwyczaj pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych lizynoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub z cukrzycą typu II. Podczas jednoczesnego stosowania lizynoprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu krwi, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), należy zachować ostrożność, ponieważ działanie trimetoprymu jest podobne do działania diuretyków zatrzymujących potas, takich jak amilorid. W związku z tym jednoczesne stosowanie lizynoprylu z wymienionymi powyżej lekami nie jest zalecane. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leki te należy stosować z ostrożnością i z okresowym monitorowaniem stężenia potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i heparyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi.

Leki mogące wywoływać tachykardię komorową typu „piorun”

Z uwagi na ryzyko rozwoju hipokaliemii należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i leków mogących wywoływać tachykardię komorową typu „piorun” (niektóre leki przeciwarytmiczne, leki przeciwpsychotyczne i inne leki).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne / leki przeciwpsychotyczne / środki znieczyniające

Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczyniających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne nieniesterydowe (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy

Przy długotrwałym stosowaniu NLPZ (selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2, kwas acetylosalicylowy w dawce > 3 g/dobę, nieselektywne NLPZ) możliwe jest osłabienie działania antyhipertensyjnego i moczopędnego inhibitorów ACE i tiazydów. Jednoczesne stosowanie NLPZ i inhibitorów ACE może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi i pogorszenia funkcji nerek. Zazwyczaj te zjawiska mają charakter odwracalny. W rzadkich przypadkach może dojść do niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, np. u osób starszych lub pacjentów z odwodnieniem.

Leki złota

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE częściej obserwowano reakcje nitrytoidne (wazomotoryczne) w wyniku stosowania iniekcji leków złota (np. sodu aurotiomalatu). Reakcje nitrytoidne charakteryzują się występowaniem objawów wazodylatacji (zaczerwienienie skóry), nudności, zawrotów głowy i hipotensji tętniczej, która może być ciężka.

Sympatomietyki

Sympatomietyki mogą osłabiać działanie antyhipertensyjne inhibitorów ACE. Tiazydy mogą zmniejszać wrażliwość tętnic na noradrenalina, ale nie w wystarczającym stopniu, aby wykluczyć działanie leku zwiększającego ciśnienie tętnicze.

Leki przeciwcukrzycowe

Stosowanie tiazydów może pogorszyć tolerancję glukozy. Ten efekt najczęściej rozwija się w pierwszych tygodniach terapii skojarzonej u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Może być konieczna korekta dawki środków hipoglikemicznych, w tym insuliny, u pacjentów z cukrzycą.

Tiazydowe diuretyki mogą nasilać działanie hiperglikemiczne diazoksydu.

Amfoterycyna B (do wstrzykiwań), karbenoksolon, kortykosteroidy, kortykotropina (ACTH) lub stymulujące środki przeczyszczające

Efekt hipokaliemiczny hydrochlorotiazydu może być nasilany przez leki wpływające na poziom potasu i hipokaliemię (np. inne diuretyki wydalające potas, środki przeczyszczające, amfoterycyna, karbenoksolon, pochodne kwasu salicylowego).

Hipokaliemia może rozwinąć się podczas jednoczesnego stosowania steroidów lub ACTH.

Sole wapnia

Stosowanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do wzrostu stężenia wapnia w osoczu krwi w wyniku zmniejszenia wydalania. Jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie suplementów wapnia lub witaminy D, należy przeprowadzać dokładne monitorowanie poziomu wapnia i w razie potrzeby korygować dawkę.

Glikozydy nasierdziowe

Hipokaliemia może zwiększać wrażliwość lub reakcję serca na toksyczne skutki leków z naparstnicy (w tym zwiększenie pobudliwości komór).

Cholestryamina i kolestypol

Jednoczesne stosowanie z cholestryminą i kolestypolem zmniejsza wchłanianie hydrochlorotiazydu. W związku z tym diuretyki sulfonamidowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po przyjęciu tych leków.

Miorelaksanty niepolarizujące (np. chlorek tubokuraryny)

Tiazydy mogą zwiększać wrażliwość na miorelaksanty niepolarizujące (np. tubokurarynę).

Sotalol

W przypadku hipokaliemii, która może wystąpić podczas stosowania tiazydów, może wzrosnąć ryzyko rozwoju arytmii podczas stosowania sotalolu.

Allopurinol

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i allopurinolu zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek i rozwoju leukopenii.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i cyklosporyny zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek i rozwoju hiperkaliemii. Zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu krwi.

Lovastatyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i lovastatyny zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

Cytostatyki, immunosupresanty, prokainamid

Tiazydy mogą osłabiać nerkową ekspresję leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać ich działanie mielosupresyjne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki współistniejące

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko występowania działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Alkohol, barbiturany, środki znieczyniające mogą nasilać ortostatyczną hipotensję.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Przetężenie tętnicze objawowe

W rzadkich przypadkach u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym może występować przetężenie tętnicze objawowe. Największe ryzyko obniżenia ciśnienia tętniczego występuje u pacjentów z obniżoną objętością krążącą, np. podczas leczenia diuretykami, stosowania diety ubogosolnej, po hemodializie, w przypadku biegunki lub wymiotów, lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

U takich pacjentów należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy krwi. Dobór dawek i leczenie pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia klinicznie wyraźnego przetężenia tętniczego należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym.

Lek należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub z chorobami naczyniowymi mózgu, ponieważ nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do rozwoju zawału mięśnia sercowego lub ostrego zaburzenia krążenia mózgowego.

W przypadku wystąpienia przetężenia tętniczego pacjenta należy ułożyć na plecach, a w razie potrzeby przeprowadzić wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Przejściowe przetężenie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do przyjmowania kolejnej dawki. Po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można wznowić w mniejszych dawkach lub rozpocząć stosowanie jednego z komponentów leku jako monoterapii.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca, ale z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym pod wpływem stosowania lizynoprylu może dojść do obniżenia ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Ten efekt jest oczekiwany i zazwyczaj nie stanowi powodu do odstawienia leku. W przypadku rozwoju klinicznie wyraźnego przetężenia tętniczego może być konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie leczenia lizynoprylem i hydrochlorotiazydem.

Stenoza zastawek aortalnej i dwudzielnej / kardiomiopatia przerostowa

Jak i inne inhibitory ACE, lizynopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej i z obturacją odpływu z lewej komory (np. w wyniku zwężenia aorty lub kardiomiopatii przerostowej).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko wystąpienia przetężenia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli podwójna blokada jest absolutnie konieczna, należy ją prowadzić pod nadzorem specjalisty i przy regularnej kontroli funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycową neuropatią nerkową.

Zaburzenia funkcji nerek

Tiazydy mogą być niezalecane w stosowaniu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek; tiazydy są nieskuteczne przy wartościach klirensu kreatyniny 30 ml/min lub niższych (co odpowiada umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek).

Nie należy przepisywać kombinacji lizynoprylu i hydrochlorotiazydu pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤80 ml/min), dopóki nie zostaną dobrane dawki poszczególnych składników odpowiadające dawkom w leku skojarzonym.

Przetężenie tętnicze, które występuje po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE u pacjentów z niewydolnością serca, może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. W niektórych przypadkach zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek (zazwyczaj odwracalnej).

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jednej nerki pod wpływem stosowania inhibitorów ACE może dojść do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj odwracalnego po odstawieniu leczenia. Prawdopodobieństwo rozwoju tego stanu jest większe u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerek istnieje zwiększony ryzyko rozwoju wyraźnego przetężenia tętniczego i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym z zastosowaniem niskich dawek leku i ostrożnym doborze dawek. W pierwszych tygodniach leczenia kombinacją lizynoprylu i hydrochlorotiazydu należy dokładnie kontrolować funkcję nerek, ponieważ diuretyki sprzyjają rozwojowi powyższych zmian.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (bez wyraźnych chorób współistniejących nerek) przy jednoczesnym stosowaniu lizynoprylu i diuretyku może dojść do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. Prawdopodobieństwo rozwoju tych zaburzeń jest większe u pacjentów z niewydolnością nerek w wywiadzie. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie leczenia lizynoprylem i/lub diuretykiem.

Wcześniejsze leczenie diuretykami

Stosowanie diuretyków należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem stosowania kombinacji lizynoprylu i hydrochlorotiazydu. Jeśli jest to niemożliwe, leczenie należy rozpocząć od monoterapii lizynoprylem w dawce 5 mg.

Stan po przeszczepieniu nerki

Ponieważ brak danych dotyczących stosowania lizynoprylu u pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosowanie leku Co-Diroton**®** w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych hemodializie

Stosowanie kombinacji lizynoprylu i hydrochlorotiazydu nie jest wskazane w leczeniu pacjentów z niewydolnością nerek wymagających przeprowadzania hemodializy.

Zgłaszano przypadki rozwoju reakcji anafilaktycznych u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas określonych rodzajów hemodializy (np. z użyciem wysokoprzepuszczalnych membran AN69 i podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z użyciem dekstranu siarczanu). W takich przypadkach należy stosować membrany dializacyjne innego typu lub leki przeciwnadciśnieniowe innych klas.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

W pojedynczych przypadkach u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z użyciem dekstranu siarczanu obserwowano poważne, zagrożone dla życia reakcje anafilaktyczne. Aby zapobiec rozwojowi reakcji anafilaktycznych, należy tymczasowo przerwać leczenie inhibitorami ACE przed każdą procedurą aferezy.

Choroby wątroby

Tiazydowe diuretyki należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać rozwój śpiączki wątrobowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W rzadkich przypadkach pod wpływem stosowania inhibitorów ACE obserwowano rozwój zespołu żółtaczki cholestatycznej lub zapalenia wątroby z przejściem do fulminantnego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm rozwoju tego zespołu nie jest znany. W przypadku pojawienia się żółtaczki lub istotnego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych pod wpływem stosowania kombinacji lizynoprylu i hydrochlorotiazydu należy przerwać przyjmowanie leku Co-Diroton**®**; pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem medycznym.

Zabiegi chirurgiczne, znieczulenie

Podczas przeprowadzania zabiegów chirurgicznych lub podczas znieczulenia z zastosowaniem środków powodujących przetężenie tętnicze, lizynopryl może blokować powstawanie angiotensyny II w odpowiedzi na kompensacyjne uwalnianie reniny. W przypadku rozwoju przetężenia tętniczego, które można wyjaśnić tym mechanizmem, wskazane jest uzupełnienie objętości krążącej.

Wpływ na metabolizm i układ内分泌owy

Pod wpływem stosowania inhibitorów ACE i tiazyn może dojść do zaburzenia tolerancji na glukozę. Może być konieczna regulacja dawek leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. U pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymują doustne leki przeciwcukrzycowe lub insuliny, należy dokładnie kontrolować poziom glikemii w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorem ACE.

Pod wpływem stosowania tiazynowych diuretyków może dojść do przejścia utajonej formy cukrzycy do manifestacji.

Pod wpływem terapii tiazynami może wzrastać stężenie cholesterolu i trójglicerydów.

U niektórych pacjentów terapia tiazynami może wywoływać rozwój hiperurykemii i/lub podagrę. Jednak lizynopryl może przyspieszać wydalanie kwasu moczowego przez nerki, osłabiając tym samym działanie hiperurykemiczne hydrochlorotiazydu.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Podczas leczenia diuretykami zaleca się regularne oznaczanie stężenia elektrolitów w surowicy krwi pacjenta. Przy stosowaniu tiazyn, w tym hydrochlorotiazydu, możliwe są zaburzenia równowagi wodnej lub elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia, alkaloza hipochlorymiczna). Do objawów zaburzeń równowagi wodnej lub elektrolitowej należą: suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargia, senność, ból mięśni lub skurcze, zmęczenie mięśni, przetężenie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). U pacjentów z obrzękami w upalną pogodę może rozwijać się hipowolemiczna hiponatremia. Niedobór chlorków jest zazwyczaj niewielki i nie wymaga leczenia. Wiadomo, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować niewielkie okresowe podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może być objawem ukrytego nadczynności przytarczyc. Przed badaniem funkcji gruczołów przytarczycznych należy odstawić diuretyki tiazynowe.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować rozwój hiperkaliemii, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Zazwyczaj ten efekt jest klinicznie nieistotny u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, cukrzycą typu II i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy diety zawierające potas (w tym zastępcy soli), diuretyki zatrzymujące potas, a także u pacjentów stosujących leki zdolne do podwyższenia poziomu potasu w surowicy krwi (takie jak heparyna, trimetoprymina lub lek skojarzony ko-trimoksazol, znany jako trimetoprymina/sulfametoksazol oraz szczególnie antagonisty aldosteronu lub blokery receptora angiotensyny) może rozwinąć się hiperkaliemia. W razie konieczności jednoczesnego stosowania powyższych leków zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi i funkcji nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymują doustne leki przeciwcukrzycowe lub insuliny, należy dokładnie kontrolować poziom glikemii w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorem ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwyższona wrażliwość, obrzęk naczynioruchowy

Inhibitory ACE

Pod wpływem stosowania inhibitorów ACE, w tym lizynoprylu, w pojedynczych przypadkach może dojść do rozwoju obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, gardła i/lub krtani w dowolnym okresie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W przypadku rozwoju takiej reakcji należy natychmiast odstawić lizynopryl; pacjent powinien otrzymać odpowiednią terapię i pozostawać pod opieką medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. Nawet wtedy, gdy występuje tylko obrzęk języka (bez zaburzeń oddychania), pacjent wymaga długotrwałej obserwacji, ponieważ stosowanie leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów może być nieskuteczne.

W rzadkich przypadkach obrzęk naczynioruchowy krtani lub języka może prowadzić do śmierci. Obrzęk języka, strun głosowych lub krtani może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operacje narządów oddechowych. W takich przypadkach wskazana jest terapia nagła. Może być konieczne podanie roztworu adrenaliny i/lub zapewnienie przepływu powietrza. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłym nadzorem medycznym do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

U pacjentów rasy czarnej, którzy przyjmują inhibitory ACE, obrzęk naczynioruchowy występuje częściej niż u przedstawicieli innych ras.

Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie obrzęk naczynioruchowy niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mogą być bardziej skłonni do rozwoju obrzęku naczynioruchowego pod wpływem terapii inhibitorami ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki lizynoprylu. Leczenie lizynoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z rakubidotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wyldegliptynem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z niewydolnością oddechową lub bez niej) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentom, którzy już przyjmują inhibitory ACE, należy z ostrożnością rozpoczynać leczenie rakubidotrylem, inhibitorami mTOR i wyldegliptynem.

Tiazydy

U pacjentów przyjmujących tiazydy reakcje nadwrażliwości mogą się rozwijać niezależnie od obecności alergii lub astmy oskrzelowej w wywiadzie. Opisano przypadki rozwoju lub nasilenia toczeńca układowego pod wpływem stosowania diuretyków tiazynowych.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i przetężenie tętnicze. W przypadku podejrzenia ARDS należy odstawić Co-Diroton**®** i zastosować odpowiednią terapię. Hydrochlorotiazid nie powinien być przepisywany pacjentom z ARDS w wywiadzie po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Desensytyzacja

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE mogą występować reakcje anafilaktyczne podczas przeprowadzania desensytyzacji (np. jadem owadów). Te reakcje można uniknąć, tymczasowo odstawiając inhibitor ACE, jednak niepożądane reakcje mogą ponownie wystąpić przy przypadkowym ponownym przepisaniu leku.

Nieczerniakowy rak skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem Duńskiego Narodowego Rejestru Pacjentów z nowotworami stwierdzono zwiększenie ryzyka rozwoju NMRK (BCC i SCC) wraz ze wzrostem całkowitej dawki hydrochlorotiazydu. Działanie fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu może być możliwym mechanizmem rozwoju NMRK.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazid należy poinformować o ryzyku rozwoju NMRK, konieczności regularnej kontroli skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowego zgłaszania wszelkich podejrzanych zmian skórnych. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry pacjentom należy zalecić stosowanie środków zapobiegawczych, w tym ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i UV, a w przypadku ekspozycji stosowanie odpowiednich środków ochronnych. Podejrzane zmiany skóry należy jak najszybciej zbadać, w tym przeprowadzić badanie histologiczne materiału z biopsji. Ponadto należy przeanalizować możliwość stosowania hydrochlorotiazydu u pacjentów z NMRK w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Neutropenia, agranulocytoza

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki rozwoju neutropenii (agranulocytozy), trombocytopenii i anemii. U pacjentów z normalną funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia rozwija się rzadko. Neutropenia i agranulocytoza mają charakter odwracalny i ustępują po odstawieniu inhibitora ACE. Lizynopryl należy stosować z wyjątkową ostrożnością u pacjentów z układowymi chorobami tkanki łącznej, podczas terapii immunosupresyjnej, terapii allopurynolem lub prokainamidem, lub w połączeniu z tymi czynnikami, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Czasem u tej grupy pacjentów obserwowano rozwój poważnych infekcji, w tym takich, które nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Przy przepisywaniu lizynoprylu tym pacjentom zaleca się okresową kontrolę liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Wypływ z cieśniówki, krótkowzroczność i wtórna zamkniętostanowa jaskra.

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu z cieśniówki z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzrocznością i ostrą zamkniętostanową jaskrą. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczone ostre zamkniętostanowe jaskra może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Głównym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne stosowanie operacyjnych, lekowych lub chirurgicznych metod leczenia. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej zamkniętostanowej jaskry jest alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Przynależność etniczna

U pacjentów rasy czarnej przyjmujących inhibitory ACE obrzęk naczynioruchowy występuje częściej niż u przedstawicieli innych ras.

Tak jak inne inhibitory ACE, lizynopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u przedstawicieli rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras. Prawdopodobnie jest to związane z przeważnie niskim stężeniem reniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Pod wpływem leczenia inhibitorami ACE może dojść do rozwoju kaszlu. Kaszel jest niemucznym, trwały i ustępuje po odstawieniu leczenia. W diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.

Leki litu

Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i leków litu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Test antydopingowy

Lek Co-Diroton**®** zawiera hydrochlorotiazid, którego stosowanie może prowadzić do pozytywnych wyników testu antydopingowego.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Inhibitory ACE

Stosowanie inhibitorów ACE w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka efektów teratogennych inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie pozwalają na ostateczne wnioski. Jednak nie można wykluczyć prawdopodobieństwa ich rozwoju. Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przepisać alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa w okresie ciąży. Jeśli zajście w ciążę nastąpiło w trakcie leczenia, inhibitor ACE należy natychmiast odstawić i, jeśli to możliwe, rozpocząć alternatywne leczenie.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do objawów fetotoksyczności (pogorszenie funkcji nerek, oligohydramnios, spowolnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, przetężenie tętnicze, hiperkaliemia). Jeśli inhibitor ACE był stosowany od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie USG nerek i kości czaszki płodu. Noworodki matek, które przyjmowały inhibitory ACE, powinny być pod ścisłym nadzorem medycznym ze względu na możliwość rozwoju przetężenia tętniczego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Hydrochlorotiazid

Doświadczenie stosowania hydrochlorotiazydu w okresie ciąży (szczególnie w I trymestrze) jest ograniczone. Przeprowadzone badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazid przenika przez barierę łożyskową. Ze względu na mechanizm działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do zaburzeń krążenia w kompleksie fetoplacentalnym, a także do rozwoju żółtaczki, zaburzeń równowagi elektrolitowej i trombocytopenii u noworodka.

Hydrochlorotiazid nie powinien być stosowany w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu tętniczym ciężarnych lub przedrzucawce, ponieważ istnieje ryzywo obniżenia objętości osocza krwi i rozwoju hipoperfuzji łożyska, przy braku jakiejkolwiek pozytywnej wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazid nie powinien być stosowany w leczeniu istotnego nadciśnienia tętniczego u ciężarnych, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy leczenie alternatywne jest niemożliwe.

Okres karmienia piersią

Inhibitory ACE

Ze względu na brak informacji o stosowaniu kombinacji lizynoprylu i hydrochlorotiazydu w okresie karmienia piersią, stosowanie tej kombinacji nie jest zalecane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W okresie karmienia piersią należy stosować leki o lepiej poznanych profilach bezpieczeństwa, szczególnie w okresie opieki nad noworodkiem lub wcześniakiem.

Hydrochlorotiazid

W małych ilościach hydrochlorotiazid przenika do mleka matki. Wysokie dawki tiazyn powodują intensywny mocz i mogą hamować produkcję mleka. Stosowanie kombinacji lizynoprylu i hydrochlorotiazydu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Jeśli kombinacja lizynoprylu i hydrochlorotiazydu jest stosowana w okresie karmienia piersią, ten lek skojarzony należy przepisać w najniższej dawce.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Pod wpływem leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi (w tym stosowaniem kombinacji lizynoprylu i hydrochlorotiazydu) może występować nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami. Trudności przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z urządzeniami są indywidualne i częściej występują na początku leczenia lub przy zmianie dawki leku, a także pod wpływem spożycia alkoholu.

Przy prowadzeniu samochodu i pracy z innymi urządzeniami należy wziąć pod uwagę, że pod wpływem stosowania leku Co-Diroton**®** może wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Essencjalna nadciśnienie tętnicze

Stosowanie leku kombinowanego o stałej dawce nie nadaje się do rozpoczęcia terapii. Lek kombinowany o stałej dawce może zastąpić kombinację 10 mg lub 20 mg lizynoprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu u pacjentów, u których stan został ustabilizowany pod wpływem terapii oddzielnymi substancjami czynnymi w tych samych dawkach, podawanymi jako leki oddzielne. Dawkowanie standardowe – 1 tabletka 1 raz dziennie. Jak i inne leki stosowane raz dziennie, Co-Diroton**®** należy przyjmować w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia.

Jeśli po 2–4 tygodniach leczenia nie uda się osiągnąć pożądanego efektu terapeutycznego, dawkę można zwiększyć do 2 tabletek 1 raz dziennie.

Upośledzenie funkcji nerek

Diuretyków tiazydowych nie należy stosować pacjentom z upośledzeniem funkcji nerek; diuretyki tiazydowe są nieskuteczne przy wartościach klirensu kreatyniny 30 ml/min lub niższych (tj. przy umiarkowanym lub ciężkim niedostateczności nerek).

Co-Diroton**®** nie może być stosowany jako terapia wstępna u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjentom z klirensiem kreatyniny > 30 i <80 ml/min Co-Diroton**®** można stosować tylko po indywidualnym doborze dawki każdego składnika leku. Zalecana dawka lizynoprylu w monoterapii przy niewydolności nerek lekkiego stopnia wynosi 5–10 mg.

Poprzednia terapia diuretykiem

Po przyjęciu pierwszej dawki leku Co-Diroton**®** może rozwinąć się hipotensja tętnicza objawowa. Rozwój takiego stanu jest bardziej prawdopodobny u pacjentów z zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej w wyniku poprzedniej terapii diuretykiem. Stosowanie diuretyków należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii lekiem Co-Diroton**®**. Jeśli jest to niemożliwe, leczenie należy rozpocząć od monoterapii lizynoprylem w dawce 5 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki.

Wiadomo, że wskaźniki skuteczności i tolerancji lizynoprylu i hydrochlorotiazydu przy jednoczesnym stosowaniu były podobne u pacjentów starszych i młodszych z nadciśnieniem tętniczym. Skuteczność lizynoprylu w dawkach od 20 do 80 mg była porównywalna u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i u młodszych pacjentów; monoterapia lizynoprylem również skutecznie obniżała ciśnienie tętnicze rozkurczowe, podobnie jak monoterapia hydrochlorotiazydem lub atenololem. Zgodnie z dostępnymi wynikami badań klinicznych, wiek nie wpływa na tolerancję lizynoprylu.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tego leku u dzieci nie są ustalone.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. W przypadku przedawkowania inhibitorów ACE mogą występować następujące objawy: hipotensja tętnicza, szok krążeniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój, kaszel.

W przypadku przedawkowania wskazane jest przeprowadzenie infuzji roztworu fizjologicznego. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach. W razie potrzeby wskazane jest przeprowadzenie infuzji angiotensyny II i/lub podanie wewnętrznieżylne katecholamin. Jeśli lek został przyjęty niedawno, wskazane są działania skierowane na usunięcie lizynoprylu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, podanie sorbentów i siarczanu sodu).

Lizynopryl może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W przypadku rozwoju bradykardii opornej na leczenie, wskazane jest wszczepienie sztucznego rozrusznika serca. Należy dokładnie monitorować wskaźniki funkcji życiowych, stężenie elektrolitów i kreatyniny w osoczu krwi.

Objawami przedawkowania hydrochlorotiazydu są nasilenie diurezy, osłabienie świadomości (aż do śpiączki), drgawki, paraliż, zaburzenia rytmu serca, niewydolność nerek.

W przypadku bradykardii lub wyraźnych reakcji wazowych wskazane jest podanie atropiny.

Hipokaliemia może prowadzić do nasilenia zaburzeń rytmu serca u pacjentów przyjmujących cytrynian digoksyny.

Niepożądane działania.

Poniżej wymienione niepożądane działania, zarejestrowane podczas stosowania lizynoprylu i (lub) hydrochlorothiazydu, uporządkowano według częstości występowania zgodnie z następującą skalą: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), pojedyncze przypadki (od ≥1/10000 do <1/1000), rzadkie (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Spośród niepożądanych działań najczęściej obserwowano kaszel, zawroty głowy, hipotensję tętniczą i ból głowy (występujące u 1–10% pacjentów). Według danych z badań klinicznych niepożądane działania były umiarkowane, miały charakter przejściowy i w większości przypadków nie wymagały odstawienia leczenia.

Lizynopryl

*W rzadkich przypadkach donoszono o rozwoju zapalenia wątroby z późniejszym postępowaniem do niewydolności wątroby. W przypadku wystąpienia żółtaczki lub znacznego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas stosowania kombinacji lizynoprylu i hydrochlorotiazydu należy przerwać leczenie; pacjent powinien pozostawać pod ścisłą opieką medyczną.

**Donoszono o rozwoju zespołu objawów obejmującego jeden lub więcej z następujących objawów: gorączka, zapalenie naczyń, mięśniowe bóle, bóle stawów (artryt), podwyższenie poziomu antyciał antyjądrowych (ANA), zwiększenie szybkości osiadania erytrocytów (SOE), eozynofilia, leukocytoza, wysypka, fotosensybilizacja lub inne reakcje skórne.

Hydrochlorothiazid

Opis niektórych działań niepożądanych

Niemelanomowy rak skóry (NMRK): na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych opisano związek pomiędzy całkowitą dawką hydrochlorotiazydu a niemelanomowym rakiem skóry (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Przekazywanie informacji o możliwych działaniach niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system przekazywania informacji.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze. Po 1 (10×1) lub po 3 (10×3) blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Gedeon Richter Polska”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. kn. J. Poniatowskiego 5, Grójec Mazowiecki, 05−825, Polska.

Producent.

Wspólnota Akcyjna „Gedeon Richter”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

H−1103, Budapeszt, ul. Demréi 19−21, Węgry.

Wnioskodawca.

Wspólnota Akcyjna „Gedeon Richter”.

Siedziba wnioskodawcy.

H−1103, Budapeszt, ul. Demréi 19−21, Węgry.