Lizopres 20

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO LIZOPRES 10, LIZOPRES 20 (LISOPRES 10, LISOPRES 20)

Composizione:

Principi attivi: lisinopril (in forma di lisinopril diidrato) e idroclorotiazide;

1 compressa contiene 10 mg o 20 mg di lisinopril (in forma di lisinopril diidrato) e
12,5 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: mannitolo (E 421), diidrogenofosfato di calcio diidrato, amido di mais, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma cilindrica piatta, con biconcavità, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e diuretici. Codice ATC C09BA03.

Proprietà farmacologiche

Lizopres è un medicinale combinato con dose fissa di lisinopril, un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Entrambi i componenti esercitano un effetto antipertensivo sinergico e additivo.

Farmacodinamica

Lisinopril. Meccanismo d'azione.

Il lisinopril è un inibitore dell'enzima peptidildipeptidasi. Il lisinopril inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, un potente vasocostrittore. L'angiotensina II stimola inoltre la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II e, di conseguenza, una riduzione dell'attività vasocostrittiva e della secrezione di aldosterone. Questo effetto porta ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero ematico.

Si ritiene che il lisinopril riduca la pressione arteriosa principalmente attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Tuttavia, il lisinopril esercita un effetto antipertensivo anche nell'ipertensione arteriosa con bassa attività della renina. L'ACE è identico all'enzima cininasi II, coinvolto nella degradazione della bradichinina. Non è chiaro se l'aumento dei livelli di bradichinina (un potente vasodilatatore peptidico) influisca sull'effetto terapeutico del lisinopril.

Efficacia clinica e sicurezza

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina (SRA)

È noto che due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial — studio globale sugli endpoint clinici con telmisartan da solo e in combinazione con ramipril] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes — studio sulla nefropatia diabetica nei veterani]) hanno valutato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari oppure di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo ischemico. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

In questi studi non è stato dimostrato un effetto positivo significativo riguardo alla funzionalità renale e/o cardiovascolare e alla mortalità, mentre è stato osservato un rischio elevato di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettor dell'angiotensina II, data la loro simile farmacodinamica. Pertanto, inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

È noto che lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints — studio sull'aliskiren nel diabete di tipo 2 con endpoint cardiovascolari e renali) è stato condotto per valutare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica o malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'elevato rischio di reazioni avverse. L'incidenza di eventi fatali per malattie cardiovascolari e ictus è risultata maggiore nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le reazioni avverse, comprese quelle gravi (iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale), si sono verificate più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide. Meccanismo d'azione.

L'idroclorotiazide è un diuretico e un agente ipotensivo. Agisce sul riassorbimento degli elettroliti nei tubuli distali del rene, aumentando in modo approssimativamente uguale l'escrezione degli ioni sodio e cloro. L'aumento dell'escrezione del sodio può essere accompagnato da una certa perdita di potassio e bicarbonati. Il meccanismo d'azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è completamente chiaro.

I tiazidici generalmente non influenzano la pressione arteriosa normale.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

Secondo i dati ottenuti da studi epidemiologici, esiste un'associazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Un chiaro rapporto dose-effetto è stato osservato sia per il carcinoma basocellulare (CBC) che per il carcinoma a cellule squamose (CCS). Sono disponibili dati che suggeriscono un'associazione tra carcinoma del labbro (CCS) e l'uso di idroclorotiazide (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmacocinetica.

L'assunzione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha un effetto minimo (o nullo) sulla biodisponibilità di ciascun componente. Il medicinale combinato è bioequivalente all'assunzione contemporanea dei singoli componenti sotto forma di formulazioni separate.

Lisinopril.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il picco di concentrazione plasmatica di lisinopril viene raggiunto in circa 7 ore, anche se si osserva una leggera ritardata nel tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica nei pazienti con infarto miocardico acuto. Sulla base dei dati di escrezione urinaria, il valore medio di assorbimento del lisinopril nell'intervallo di dosi studiate (5−80 mg) è di circa il 25%, con una variabilità interindividuale compresa tra il 6% e il 60%. La biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16% nei pazienti con insufficienza cardiaca. L'assorbimento del lisinopril non è influenzato dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il lisinopril non si lega ad altre proteine plasmatiche oltre all'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) circolante.

È noto che il lisinopril penetra scarsamente nella barriera ematoencefalica.

Eliminazione. Il lisinopril non subisce metabolismo e tutta la quantità assorbita viene escreta invariata dai reni. Con l'assunzione ripetuta, il lisinopril ha un'emivita efficace di accumulo di 12,6 ore. La clearance del lisinopril in volontari sani è di circa 50 ml/min. La riduzione della concentrazione nel siero ematico indica una fase terminale prolungata, che non è dovuta all'accumulo del farmaco. Questa fase terminale potrebbe indicare un legame saturabile con l'ACE e non è di tipo dose-dipendente.

Disfunzione epatica.

Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con disfunzione epatica da cirrosi si è osservata una riduzione dell'assorbimento (circa il 30% in base ai dati di escrezione urinaria), ma un aumento dell'effetto del lisinopril (circa il 50%) dovuto a una clearance ridotta.

Disfunzione renale.

Nel caso di compromissione della funzionalità renale, si osserva un rallentamento dell'eliminazione del lisinopril, che viene escreto dai reni. Tuttavia, questo rallentamento diventa clinicamente significativo solo quando la velocità di filtrazione glomerulare scende al di sotto di 30 ml/min.

Tabella 1

Parametri farmacocinetici del lisinopril dopo somministrazione ripetuta della dose di 5 mg in diverse categorie di pazienti con malattia renale

Funzione renale in base alla clearance della creatinina	Numero di somministrazioni	Cmax (ng/ml)	Tmax (ore)	AUC (0–24 ore) (ng·ora/ml)	t1/2 (ore)
>80 ml/min	6	40,3	6	492±172	6,0±1,1
30–80 ml/min	6	36,6	8	555±364	11,8±1,9
5–30 ml/min	6	106,7	8	2228±938	19,5±5,2

In caso di clearance della creatinina compresa tra 30 e 80 ml/min si osserva un aumento del valore medio dell’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) solo del 13%; con una clearance della creatinina compresa tra 5 e 30 ml/min si osserva un aumento da 4 a 5 volte del valore medio dell’AUC.

Il lisinopril può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi. Dopo una sessione di emodialisi di 4 ore si è osservata una riduzione della concentrazione plasmatica del lisinopril in media del 60% (con un valore di clearance dialitica compreso tra 40 e 55 ml/min).

Scompenso cardiaco. I pazienti con scompenso cardiaco sono più esposti all’effetto del lisinopril rispetto ai volontari sani (aumento medio dell’area sotto la curva AUC del 125%), ma sulla base dei dati sull’escrezione urinaria del lisinopril si è evidenziato che l’assorbimento nei pazienti con scompenso cardiaco è ridotto di circa il 16% rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani. I pazienti anziani presentano valori plasmatici dell’area sotto la curva AUC più elevati (circa il 60% in più) rispetto ai volontari più giovani.

Idroclorotiazide

Durante il monitoraggio della concentrazione plasmatica di idroclorotiazide per un minimo di 24 ore, il tempo di emivita di eliminazione è risultato compreso tra 5,6 e 14,8 ore.

Non meno del 61% della sostanza viene eliminato in forma invariata entro 24 ore. Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide, l’effetto diuretico si manifesta dopo 2 ore, raggiunge il massimo dopo 4 ore e persiste per 6-12 ore.

L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato, con andamento stabile in seguito a terapia con farmaci singoli alle stesse dosi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a uno degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Ipersensibilità ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).
• Ipersensibilità a qualsiasi derivato sulfonamideo.
• Edema angioneurotico anamnestico correlato all’uso di inibitori dell’ACE.
• Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.
• Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Grave compromissione della funzionalità epatica.
• Anuria.
• Lizopres è controindicato in associazione con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).
• È controindicato l’uso concomitante con sacubitril/valsartan; non si deve iniziare l’assunzione di Lizopres prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali ipotensivi

L’uso concomitante con altri farmaci ipotensivi può potenziare l’effetto antipertensivo. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o vasodilatatori aumenta l’effetto antipertensivo.

Si deve evitare la somministrazione di lisinopril in combinazione con farmaci contenenti aliskiren (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

È noto che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore incidenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Medicinali che aumentano il rischio di edema angioneurotico

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di edema angioneurotico (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus), inibitori della neprilisina (ad esempio racecadotril), attivatore tissutale del plasminogeno o vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare edema angioneurotico.

Preparati al litio

Sono stati riportati casi di aumento reversibile dei livelli sierici di litio e di segni di tossicità con l’associazione di preparati al litio e inibitori dell’ACE. I diuretici e gli inibitori dell’ACE riducono il clearance renale del litio, aumentando il rischio di tossicità. Pertanto, l’associazione di lisinopril e idroclorotiazide con preparati al litio non è raccomandata. Se l’uso di tale combinazione è necessario, si deve monitorare attentamente il livello sierico di litio (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale e altri medicinali che possono aumentare i livelli plasmatici di potassio

Nonostante i livelli sierici di potassio rimangano generalmente entro i limiti normali, alcuni pazienti trattati con lisinopril possono sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo dei livelli sierici di potassio, in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con diabete mellito di tipo II. Si deve usare cautela nell’associazione di lisinopril con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché è noto che l’azione del trimetoprim è simile a quella dei diuretici risparmiatori di potassio come l’amiloride. Pertanto, l’associazione di lisinopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se necessario l’uso concomitante, i farmaci devono essere somministrati con cautela e con monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Eparina

L’associazione di inibitori dell’ACE ed eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta

A causa del rischio di ipokaliemia, si deve usare cautela nell’associazione di idroclorotiazide con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (alcuni antiaritmici, farmaci antipsicotici e altri).

Antidepressivi triciclici / farmaci antipsicotici / anestetici

L’associazione di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o farmaci antipsicotici con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Antinfiammatori non steroidei (NSAID), inclusa l’acido acetilsalicilico

Con l’uso prolungato di NSAID (inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/giorno, NSAID non selettivi) può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo e diuretico degli inibitori dell’ACE e dei tiazidici. L’associazione di NSAID con inibitori dell’ACE può causare un aumento dei livelli sierici di potassio e un peggioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. In rari casi può svilupparsi insufficienza renale, specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale, ad esempio in pazienti anziani o in pazienti con disidratazione.

Preparati d’oro

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE si sono osservate più frequentemente reazioni nitritoide (vasomotorie) in seguito all’uso di forme iniettabili di preparati d’oro (ad esempio, sodio aurotiomalato). Le reazioni nitritoide si manifestano con sintomi di vasodilatazione (arrossamento cutaneo), nausea, vertigini e ipotensione arteriosa, che può essere grave.

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE. I tiazidici possono ridurre la sensibilità arteriosa alla noradrenalina, ma non in misura tale da escludere l’effetto di un farmaco che aumenta la pressione arteriosa.

Agenti antidiabetici

L’uso di tiazidici può peggiorare la tolleranza al glucosio. Questo effetto si manifesta più spesso nelle prime settimane di terapia combinata in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Può rendersi necessaria una correzione della dose degli agenti ipoglicemizzanti, in particolare dell’insulina, nei pazienti con diabete mellito.

I diuretici tiazidici possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amfotericina B (per somministrazione parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o stimolanti lassativi

Gli effetti ipokaliemizzanti dell’idroclorotiazide possono essere potenziati da farmaci che influenzano il livello di potassio e l’ipokaliemia (ad esempio, altri diuretici ipokaliemizzanti, lassativi, amfotericina B, carbenoxolone, derivati dell’acido salicilico).

L’ipokaliemia può svilupparsi durante l’uso concomitante di steroidi o ACTH.

Sali di calcio

L’uso di diuretici tiazidici può causare un aumento dei livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se necessario l’uso concomitante di integratori di calcio o vitamina D, si deve effettuare un rigoroso monitoraggio dei livelli di calcio e, se necessario, correggere la dose.

Glicosidi cardiaci

L’ipokaliemia può aumentare la sensibilità o la reazione cardiaca agli effetti tossici dei preparati di digitale (incluso l’aumento dell’eccitabilità ventricolare).

Colestiramina e colestipolo

L’associazione con colestiramina e colestipolo riduce l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Pertanto, i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di questi farmaci.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio cloruro di tubocurarina)

I tiazidici possono aumentare la sensibilità ai miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina).

Sotalolo

Con l’ipokaliemia indotta dai tiazidici, aumenta il rischio di aritmie con l’uso di sotalolo.

Allopurinolo

L’associazione di inibitori dell’ACE e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e di leucopenia.

Ciclosporina

L’associazione di inibitori dell’ACE e ciclosporina aumenta il rischio di danno renale e di iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Loxastatina

L’associazione di inibitori dell’ACE e loxastatina aumenta il rischio di iperkaliemia.

Citostatici, immunosoppressori, procainamide

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne l’effetto mielosoppressivo (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Altri farmaci concomitanti

I tiazidici aumentano il rischio di reazioni avverse indotte dall’amantadina.

Alcol, barbiturici e anestetici possono potenziare l’ipotensione ortostatica.

Caratteristiche di impiego.

Ipotensione arteriosa sintomatica

In rari casi, nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica. La riduzione della pressione arteriosa è più probabile nei pazienti con ridotto volume ematico circolante, ad esempio in seguito a terapia con diuretici, dieta iposodica, emodialisi, diarrea o vomito, o nei pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

In tali pazienti è necessario controllare regolarmente i livelli ematici di elettroliti. La titolazione della dose e il trattamento di pazienti con aumentato rischio di sviluppare ipotensione clinicamente significativa devono essere iniziati sotto stretta supervisione medica.

Il medicinale deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, poiché un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o a ictus acuto.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. L'ipotensione transitoria non costituisce controindicazione all'assunzione della dose successiva. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, la terapia può essere ripresa a dosi inferiori o si può iniziare la monoterapia con uno dei componenti del medicinale.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca, ma con pressione arteriosa normale o ridotta durante il trattamento con lisinopril, può verificarsi una riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo per interrompere il medicinale. In caso di sviluppo di ipotensione clinicamente significativa, può essere necessaria una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con lisinopril e idroclorotiazide.

Stenosi della valvola aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come altri inibitori dell'ACE, il lisinopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica e con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È noto che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del RAAS mediante somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se un doppio blocco è assolutamente necessario, deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo regolare della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti con nefropatia diabetica.

Alterazioni della funzionalità renale

I diuretici tiazidici non sono raccomandati nei pazienti con alterata funzionalità renale; i tiazidici sono inefficaci con clearance della creatinina pari o inferiore a 30 ml/min (corrispondente a insufficienza renale moderata o grave).

La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide non deve essere prescritta ai pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤80 ml/min) finché non sono state stabilite le dosi dei singoli componenti corrispondenti a quelle presenti nel medicinale combinato.

L'ipotensione arteriosa che si verifica dopo l'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE in pazienti con insufficienza cardiaca può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. In alcuni casi è stata riportata insufficienza renale acuta (generalmente reversibile).

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria del rene unico, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, può verificarsi un aumento della concentrazione ematica di urea e creatinina, generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia. La probabilità di sviluppare tale condizione è maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con ipertensione vasorenale esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa marcata e insufficienza renale. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, con dosi basse del medicinale e un'attenta titolazione della dose. Durante le prime settimane di trattamento con la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata, poiché i diuretici favoriscono lo sviluppo di tali alterazioni.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa (senza malattie renali di base evidenti), durante la somministrazione concomitante di lisinopril e diuretici, può verificarsi un aumento della concentrazione ematica di urea e creatinina. La probabilità di sviluppare tali alterazioni è maggiore nei pazienti con anamnesi di insufficienza renale. In tali casi può essere necessaria una riduzione della dose e/o l'interruzione della terapia con lisinopril e/o con diuretici.

Terapia precedente con diuretici

L'assunzione di diuretici deve essere sospesa 2-3 giorni prima di iniziare la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con la monoterapia con lisinopril alla dose di 5 mg.

Stato post-trapianto renale

Poiché non esistono dati sull'uso di lisinopril nei pazienti dopo trapianto renale, l'uso del medicinale Lizopres in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi

La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide non è indicata per il trattamento di pazienti con insufficienza renale che richiedono emodialisi.

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante determinati tipi di emodialisi (ad esempio con membrane altamente permeabili AN69 o durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato). In tali casi, si devono usare membrane dialitiche di altro tipo o si devono utilizzare agenti antipertensivi di altre classi.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In rari casi, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante l'aferesi delle LDL con dextran solfato sono state osservate reazioni anafilattiche potenzialmente letali. Per prevenire tali reazioni, si deve sospendere temporaneamente la terapia con inibitori dell'ACE prima di ogni procedura di aferesi.

Malattie epatiche

I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con alterata funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono indurre coma epatico (vedi sezione «Controindicazioni»). In rari casi, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, è stato osservato un quadro di ittero colestatico o epatite con evoluzione verso necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di sviluppo di tale quadro non è chiaro. In caso di comparsa di ittero o significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta; il paziente deve essere tenuto sotto stretta supervisione medica.

Interventi chirurgici e anestesia

Durante interventi chirurgici o anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, il lisinopril può inibire la formazione di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina. In caso di ipotensione arteriosa attribuibile a questo meccanismo, è indicato il ripristino del volume ematico circolante.

Effetto sul metabolismo e sul sistema endocrino

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE e tiazidici, può verificarsi alterazione della tolleranza al glucosio. Può rendersi necessario regolare la dose di farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, durante il primo mese di terapia con un inibitore dell'ACE, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici, può verificarsi la comparsa di diabete mellito latente.

Durante la terapia con tiazidici, può aumentare la concentrazione ematica di colesterolo e trigliceridi.

In alcuni pazienti, la terapia con tiazidici può indurre iperuricemia e/o gotta. Tuttavia, il lisinopril può accelerare l'escrezione urinaria di acido urico, attenuando così l'effetto iperuricemizzante dell'idroclorotiazide.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico

Durante il trattamento con diuretici, è indicato il controllo regolare dei livelli ematici di elettroliti. Con l'uso di tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, può verificarsi alterazione dell'equilibrio idrico o elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica). I segni di alterazione dell'equilibrio idrico o elettrolitico comprendono: secchezza orale, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito). Nei pazienti con edemi durante il caldo estivo può svilupparsi iponatriemia ipervolemica. La carenza di cloruro è solitamente lieve e non richiede trattamento. È noto che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico della concentrazione ematica di calcio. Un'accentuata ipercalcemia può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. Prima di esaminare la funzionalità delle paratiroidi, i diuretici tiazidici devono essere sospesi.

Iperkaliemia

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono la secrezione di aldosterone. Generalmente, questo effetto è clinicamente irrilevante nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterata funzionalità renale, diabete mellito di tipo II, nei pazienti che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, e nei pazienti che assumono medicinali in grado di aumentare i livelli ematici di potassio (come eparina, trimetoprim, il medicinale combinato co-trimoxazolo [trimetoprim/sulfametossazolo] e, in particolare, antagonisti dell'aldosterone o antagonisti del recettore dell'angiotensina), può svilupparsi iperkaliemia. In caso di necessità di somministrazione concomitante di tali medicinali, si raccomanda un controllo regolare dei livelli ematici di potassio e della funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, durante il primo mese di terapia con un inibitore dell'ACE, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità, angioedema

Inibitori dell'ACE

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il lisinopril, in rari casi può svilupparsi angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della faringe e/o della laringe in qualsiasi momento del trattamento. L'angioedema può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In caso di comparsa di tale reazione, il lisinopril deve essere immediatamente sospeso; il paziente deve ricevere un trattamento adeguato e deve rimanere sotto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Anche in caso di solo gonfiore della lingua (senza alterazione della funzione respiratoria), è indicato un monitoraggio prolungato, poiché l'uso di antistaminici e corticosteroidi può risultare inefficace.

In rari casi, l'angioedema della laringe o della lingua può portare a esito fatale. Il gonfiore della lingua, delle corde vocali o della laringe può causare ostruzione delle vie aeree, specialmente nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici sulle vie respiratorie. In tali casi è indicato un trattamento d'urgenza. Può essere necessaria la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta supervisione medica fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE, l'angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE possono essere più suscettibili allo sviluppo di angioedema durante la terapia con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell'aumentato rischio di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di lisinopril. Il trattamento con lisinopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio gonfiore delle vie aeree o della lingua con o senza insufficienza respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE, l'inizio della terapia con racecadotril, inibitori mTOR e vildagliptin deve essere effettuato con cautela.

Tiazidici

Nei pazienti che assumono tiazidici, le reazioni di ipersensibilità possono svilupparsi indipendentemente dalla presenza di allergia o asma bronchiale in anamnesi. Sono stati descritti casi di insorgenza o peggioramento del lupus eritematoso sistemico durante il trattamento con diuretici tiazidici.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati rari casi gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali comprendono dispnea, febbre, peggioramento dello stato polmonare e ipotensione arteriosa. In caso di sospetto di ARDS, si deve interrompere l'uso del medicinale Lizopres e si deve iniziare un trattamento adeguato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato ai pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Desensibilizzazione

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, possono verificarsi reazioni anafilattoidi durante procedure di desensibilizzazione (ad esempio con veleno di insetti imenotteri). Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE, ma possono ripresentarsi in caso di ripetuta somministrazione accidentale del medicinale.

Carcinoma non melanoma della pelle

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale danese dei pazienti con tumori maligni, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle (BCC e SCC) con l'aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un possibile meccanismo di sviluppo del carcinoma non melanoma della pelle.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle e della necessità di esaminare regolarmente la cute per rilevare nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per minimizzare il rischio di sviluppare cancro della pelle, si raccomanda ai pazienti di adottare misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e utilizzare adeguate protezioni. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate tempestivamente, compresa l'analisi istologica del materiale bioptico. Inoltre, si deve riconsiderare la possibilità di utilizzare idroclorotiazide nei pazienti con anamnesi di carcinoma non melanoma della pelle (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia, agranulocitosi

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia (agranulocitosi), trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. La neutropenia e l'agranulocitosi sono reversibili e scompaiono dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE. Il lisinopril deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con malattie sistemiche del tessuto connettivo, in terapia con immunosoppressori, in terapia con allopurinolo o procainamide, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale. In alcuni casi, in questa categoria di pazienti, si sono verificate infezioni gravi, anche resistenti a terapia antibiotica intensiva. Nella prescrizione di lisinopril a tali pazienti si raccomanda un controllo periodico dei livelli ematici di leucociti. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi segno di infezione.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono indurre una reazione idiosincrasica che provoca effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso è l'allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE, l'angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

Come altri inibitori dell'ACE, il lisinopril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò è probabilmente dovuto al livello generalmente più basso di renina nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.

Tosse

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE può svilupparsi tosse. La tosse è di tipo non produttivo, persistente e scompare dopo l'interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale si deve considerare la tosse indotta dagli inibitori dell'ACE.

Preparati al litio

Generalmente non è raccomandata la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e preparati al litio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Test antidoping

Il medicinale contiene idroclorotiazide, il cui uso può portare a risultati positivi nei test antidoping.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

Inibitori dell'ACE. L'uso di inibitori dell'ACE durante la gravidanza è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non consentono conclusioni definitive. Tuttavia, non si può escludere la possibilità del loro sviluppo. Alle pazienti che pianificano una gravidanza, si deve prescrivere una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, l'inibitore dell'ACE deve essere immediatamente sospeso e, se possibile, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare fenomeni di fetotossicità (peggioramento della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se un inibitore dell'ACE è stato somministrato a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un'ecografia renale e delle ossa craniche del feto. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere tenuti sotto stretta supervisione medica a causa del possibile sviluppo di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Idroclorotiazide. L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza (specialmente nel I trimestre) è limitata. Gli studi sugli animali non sono sufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. A causa del meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza può causare alterazioni della circolazione nel complesso feto-placentare e lo sviluppo di ittero, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia nel neonato.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per edemi gestazionali, ipertensione arteriosa in gravidanza o pre-eclampsia, poiché esiste il rischio di riduzione del volume plasmatico e sviluppo di ipoperfusione placentare, senza alcun effetto benefico sulla malattia. L'idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale in gravidanza, eccetto in rari casi in cui un trattamento alternativo non sia possibile.

Periodo di allattamento.

Inibitori dell'ACE. A causa della mancanza di informazioni sull'uso della combinazione di lisinopril e idroclorotiazide durante l'allattamento al seno, l'uso di tale combinazione non è raccomandato (vedi sezione «Controindicazioni»). Durante l'allattamento al seno si devono usare medicinali con un profilo di sicurezza meglio conosciuto, specialmente durante la cura di neonati o neonati prematuri.

Idroclorotiazide. L'idroclorotiazide passa in piccole quantità nel latte materno. Dosaggi elevati di tiazidici causano diuresi intensa e possono inibire la produzione di latte materno. L'uso della combinazione di lisinopril e idroclorotiazide durante l'allattamento al seno non è raccomandato. Se la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide viene usata durante l'allattamento al seno, tale medicinale combinato deve essere prescritto alla dose più bassa possibile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento con medicinali antipertensivi (inclusa la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide) può verificarsi un lieve o moderato impatto sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari. Difficoltà nella guida di autoveicoli o nel lavoro con macchinari sono individuali e si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento o con variazioni della dose del medicinale, nonché in seguito all'assunzione di alcol.

Nella guida di autoveicoli e nel lavoro con macchinari si deve considerare che durante l'uso del medicinale può verificarsi vertigine e affaticamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio.

Ipertensione arteriosa essenziale.

L'uso di un farmaco combinato con dose fissa non è adatto per l'inizio della terapia. Il farmaco combinato con dose fissa può sostituire la combinazione di 10 mg o 20 mg di lisinopril e 12,5 mg di idroclorotiazide in pazienti il cui stato è stato stabilizzato con il trattamento delle singole sostanze attive alle stesse dosi, somministrate come farmaci separati. La dose standard è di 1 compressa una volta al giorno. Come tutti i medicinali da assumere una volta al giorno, Lizopres deve essere assunto ogni giorno all'incirca alla stessa ora.

Se non si ottiene l'effetto terapeutico desiderato entro 2-4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 2 compresse una volta al giorno.

Terapia precedente con diuretici.

Dopo l'assunzione della prima dose del medicinale Lizopres, può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica. Lo sviluppo di tale condizione è più probabile nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico dovute a una precedente terapia con diuretici. L'uso di diuretici deve essere interrotto 2-3 giorni prima dell'inizio della terapia con il medicinale Lizopres. Se ciò non è possibile, il trattamento deve essere iniziato con la monoterapia di lisinopril alla dose di 5 mg.

Alterazioni della funzionalità renale.

I diuretici tiazidici non sono raccomandati nei pazienti con compromissione della funzionalità renale; i tiazidici sono inefficaci quando la clearance della creatinina è pari o inferiore a 30 ml/min (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave).

Lizopres non deve essere utilizzato come terapia iniziale nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con clearance della creatinina >30 e <80 ml/min, il farmaco può essere utilizzato solo dopo un'adeguata titolazione individuale della dose di ciascun componente. La dose raccomandata di lisinopril, quando utilizzato come monoterapia in caso di insufficienza renale lieve, è compresa tra 5 e 10 mg.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

È noto che i parametri di efficacia e tollerabilità di lisinopril e idroclorotiazide, quando somministrati contemporaneamente, sono risultati simili negli anziani e nei pazienti più giovani con ipertensione arteriosa. L'efficacia del lisinopril alle dosi comprese tra 20 e 80 mg si è dimostrata paragonabile nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) e nei pazienti più giovani; la monoterapia con lisinopril ha ridotto efficacemente la pressione arteriosa diastolica, così come la monoterapia con idroclorotiazide o atenololo. Secondo i dati noti degli studi clinici, l'età non influenza la tollerabilità del lisinopril.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia di questo medicinale nel trattamento dei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

I dati sul sovradosaggio nell'uomo sono limitati. In caso di sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono manifestarsi i seguenti sintomi: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse.

In caso di sovradosaggio è indicata l'infusione di soluzione fisiologica.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino. Se necessario, è indicata l'infusione di angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato recentemente assunto, sono indicati interventi volti all'eliminazione del lisinopril (ad esempio stimolazione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti e solfato di sodio).

Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»). In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicato l'impianto di un pacemaker artificiale. Devono essere attentamente monitorati i parametri vitali, i livelli sierici degli elettroliti e della creatinina.

I sintomi di sovradosaggio di idroclorotiazide includono aumento della diuresi, depressione del livello di coscienza (fino al coma), convulsioni, paralisi, aritmie cardiache, insufficienza renale.

Per la correzione della bradicardia o di evidenti reazioni vagali è indicata la somministrazione di atropina.

L'ipokaliemia può aggravare le aritmie nei pazienti in trattamento con digossina.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'uso di lisinopril e (o) idroclorotiazide. La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Tra gli effetti indesiderati, i più comuni sono stati tosse, capogiri, ipotensione arteriosa e cefalea (si sono verificati nell’1-10% dei pazienti). Secondo i dati degli studi clinici, gli effetti indesiderati erano in genere di natura moderata, transitoria e nella maggior parte dei casi non richiedevano l’interruzione del trattamento.

Lisinopril

	Frequenza di sviluppo delle reazioni avverse
Sistema organo	Comuni	Non comuni	Occasionali	Rari	Frequenza non nota
Dal sangue e dal sistema linfatico			riduzione del livello di emoglobina, riduzione dell'ematocrito	depressione della funzione del midollo osseo, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), anemia emolitica, linfadenopatia, malattie autoimmuni
Dal sistema immunitario					reazione anafilattica/ anafilattoide
Dal sistema endocrino			sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH)
Metabolismo e nutrizione				ipoglicemia
Psichiatrici	labilità dell’umore, sintomi depressivi	confusione mentale		allucinazioni
Dal sistema nervoso	vertigini, cefalea, sincope	parestesia, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno	disturbi dell’olfatto
Cardiache		infarto del miocardio o alterazioni della circolazione cerebrale, probabilmente dovute ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), palpitazioni, tachicardia
Dal sistema vascolare	effetti ortostatici (inclusa ipotensione ortostatica)	sindrome di Raynaud			pallore
Dal sistema respiratorio, organi del torace e mediastino	tosse (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	rinite		broncospasmo, sinusite, alveolite allergica e (o) polmonite eosinofila
Dal tratto gastrointestinale	diarrea, vomito	nausea, dolore addominale, dispepsia	secchezza della bocca	pancreatite, angioedema intestinale
Dal sistema epatobiliare				epatite (epatocellulare o colestasica), ittero, insufficienza epatica* (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Dalla cute e dai tessuti sottocutanei		eruzioni cutanee, prurito	ipersensibilità/ angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e (o) della laringe (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), orticaria, alopecia, psoriasi	aumento della sudorazione, bolle (pemfigo), necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma della pelle**
Dai reni e dai dotti urinari	alterazione della funzione renale		uremia, insufficienza renale acuta	oliguria, anuria
Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie		impotenza	ginecomastia
Disturbi generali		sindrome astenica, affaticamento
Esami di laboratorio		aumento dell’attività degli enzimi epatici e della bilirubina, aumento dell’urea, aumento della creatinina nel siero, iperkaliemia	iponatriemia

* In rari casi è stata riportata l'insorgenza di epatite con successivo sviluppo di insufficienza epatica. Se durante il trattamento con la combinazione di lisinopril e idroclorotiazide si osserva comparsa di ittero o un significativo aumento dell'attività degli enzimi epatici, il trattamento deve essere interrotto; il paziente deve essere mantenuto sotto stretta sorveglianza medica.

** È stata riportata l'insorgenza di un complesso sintomatologico che comprende uno o più dei seguenti sintomi: febbre, vasculite, mialgia, artralgia (artrite), aumento del livello di anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia, leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione o altre reazioni cutanee.

Idroclorotiazide

	Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse
Sistema d'organi	Rari	Frequenza non nota
Malattie infettive e parassitarie		sialadenite
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)		carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)
Apparato emolinfopoietico		leucopenia, neutropenia (agranulocitosi), trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo
Metabolismo e nutrizione		anoressia; iperglicemia; glucosuria; iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusi iponatriemia e ipokaliemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia), aumento della concentrazione di colesterolo e trigliceridi, gotta
Psichiatrici		irrequietezza, depressione, disturbi del sonno
Sistema nervoso		diminuzione dell'appetito, parastesia, stato pre-sincopale
Organi della vista		xantopsia, riduzione temporanea dell'acuità visiva, essudato coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso
Organi dell'udito e dell'equilibrio		capogiri
Apparato cardiaco		ipotensione ortostatica
Apparato vascolare		angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea)
Apparato respiratorio, torace e mediastino	sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)	sindrome da distress respiratorio (inclusi pneumonite ed edema polmonare)
Apparato gastrointestinale		irritazione della mucosa gastrica, diarrea, stitichezza, pancreatite
Sistema epatobiliare		itterizia (itterizia dovuta a colestasi intraepatica)
Pelle e tessuto sottocutaneo		reazioni di fotosensibilizzazione, eruzioni cutanee, lupus eritematoso sistemico, reazioni cutanee tipo lupus, esacerbazione del lupus eritematoso sistemico, orticaria, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo		spasmo muscolare, debolezza muscolare
Renale e delle vie urinarie		danno renale, nefrite interstiziale
Disturbi generali		febbre, debolezza

Descrizione di alcune reazioni avverse

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC): secondo i dati ottenuti da studi epidemiologici, esiste un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di NMSC (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali»).

Segnalazione delle reazioni avverse indesiderate.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

10 compresse in un blister; 5 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.P. «FABBRICA VITAMINE KYIV».

Indirizzo della sede e del luogo di attività del produttore.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua.