Lacern NST: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LACERANHCT

Composizione:

principi attivi: ramipril, idroclorotiazide;

1 compressa contiene ramipril 2,5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg oppure ramipril 5 mg e idroclorotiazide 25 mg;

eccipienti:

LACERANHCT 2,5 mg/12,5 mg: ipromellosa, cellulosa microcristallina (Avicel PH 112), cellulosa microcristallina (Avicel PH 101), amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico;

LACERANHCT 5 mg/25 mg: ipromellosa, cellulosa microcristallina (Avicel PH 112), cellulosa microcristallina (Avicel PH 101), amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

LACERANHCT 2,5 mg/12,5 mg: compresse allungate di colore bianco o quasi bianco, con le indicazioni «R» e «21» su entrambi i lati della linea di divisione da un lato e con linea di divisione sull'altro lato.

LACERANHCT 5 mg/25 mg: compresse allungate di colore bianco o quasi bianco, con le indicazioni «R» e «22» su entrambi i lati della linea di divisione da un lato e con linea di divisione sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA). Ramipril e diuretici. Codice ATC C09B A05.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d'azione

Ramipril. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (noto anche come enzima convertitore dell'angiotensina, ACE, o chinasi II). Nel plasma e nei tessuti questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice attiva, e la degradazione della bradichinina, potente vasodilatatore. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina determinano un'ampia vasodilatazione.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. Nei pazienti di razza non caucasica (di origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione generalmente caratterizzata da bassi livelli di attività renina), la risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è risultata mediamente meno marcata rispetto ai pazienti di altre razze.

Idroclorotiazide. L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo d'azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è ancora completamente chiarito. Questi farmaci inibiscono il riassorbimento degli ioni sodio e cloro nei tubuli distali. L'escrezione renale aumentata di questi ioni è accompagnata da un incremento della diuresi (per il legame osmotico dell'acqua). Viene inoltre aumentata l'escrezione di potassio e magnesio, mentre quella dell'acido urico è ridotta. I possibili meccanismi d'azione ipotensiva dell'idroclorotiazide includono modifiche dell'equilibrio del sodio, riduzione del volume extracellulare e del volume plasmatico, variazioni della resistenza vascolare renale o riduzione della risposta a noradrenalina e angiotensina II.

Farmacodinamica

Ramipril. L'uso del ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente non si verificano variazioni significative del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare (VFG). Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione di ramipril determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza compenso mediante aumento della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo si manifesta circa 1–2 ore dopo l'assunzione orale di una dose singola. L'effetto massimo dopo una dose orale singola si verifica generalmente entro 3–6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola generalmente persiste per 24 ore.

Durante un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3–4 settimane. È stato dimostrato che, con terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa del ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Idroclorotiazide. Per quanto riguarda l'idroclorotiazide, l'effetto diuretico inizia circa 2 ore dopo l'assunzione e dura da 6 a 12 ore, con un picco massimo dopo 4 ore.

L'effetto antipertensivo si manifesta entro 3–4 giorni di trattamento e può persistere per una settimana dopo l'interruzione della terapia.

L'effetto antipertensivo è accompagnato da un lieve aumento della VFG, della resistenza vascolare renale e dell'attività renina nel plasma.

Uso concomitante di ramipril e idroclorotiazide. Negli studi clinici è stato dimostrato che l'uso combinato di questi due principi attivi determina una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all'uso di ciascun principio attivo singolarmente. L'associazione di ramipril e idroclorotiazide riduce la perdita di potassio indotta dall'effetto diuretico, probabilmente grazie all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). La combinazione di un inibitore dell'ACE con un diuretico tiazidico determina un effetto sinergico e riduce il rischio di ipokaliemia indotta dal solo diuretico.

Efficacia e sicurezza clinica

Ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato. L'efficacia della combinazione ramipril + idroclorotiazide è stata dimostrata in due studi clinici condotti su pazienti con ipertensione arteriosa essenziale di grado lieve o moderato. Il primo studio (534 pazienti) aveva come obiettivo l'identificazione della dose ottimale, confrontando ramipril (dosi da 2,5 a 10 mg) e idroclorotiazide (dosi da 12,5 a 25 mg) somministrati singolarmente o in combinazione. I farmaci sono stati somministrati per 6 settimane dopo un periodo iniziale di 2–4 settimane di placebo. L'efficacia è stata valutata in base alla riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e ortostatica, dal termine del periodo di placebo fino al termine dello studio (ultima misurazione per ciascun paziente). È stato confermato che la dose antipertensiva efficace di ramipril è 10 mg. La terapia combinata con ramipril e idroclorotiazide ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa maggiore rispetto alla monoterapia con ramipril o idroclorotiazide (p < 0,05 nella maggior parte dei confronti); il ramipril alla dose di 10 mg è risultato più efficace in combinazione con idroclorotiazide a 12,5 mg o 25 mg rispetto alla monoterapia. Nel complesso, la maggiore riduzione media della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) è stata ottenuta con ramipril a 5 mg o 10 mg in combinazione con idroclorotiazide a 12,5 mg o 25 mg.

Il secondo studio (192 pazienti) era uno studio randomizzato in doppio cieco, a gruppi paralleli, con un periodo iniziale di 4 settimane di placebo seguito da 12 settimane di trattamento attivo. Durante le prime 6 settimane della fase attiva, i pazienti hanno ricevuto monoterapia con ramipril 10 mg o idroclorotiazide 50 mg. L'efficacia è stata valutata misurando PAS e PAD in posizione supina e ortostatica. La risposta al trattamento è stata definita come PAD ≤ 90 mmHg in posizione supina e ortostatica al termine della prima fase di monoterapia. Durante la seconda fase del trattamento attivo, i pazienti che non avevano risposto al termine delle 6 settimane di monoterapia hanno ricevuto una combinazione non fissa di ramipril 10 mg e idroclorotiazide 50 mg. Al termine della prima fase di 6 settimane di monoterapia, la riduzione media della PAS in posizione supina è stata di 15,5 mmHg nel gruppo idroclorotiazide 50 mg e di 11,1 mmHg nel gruppo ramipril 10 mg; i corrispondenti valori di PAS in posizione ortostatica sono stati 14,5 e 8,4 mmHg. La riduzione media della PAD in posizione supina è stata di 10,7 mmHg nel gruppo idroclorotiazide 50 mg e di 9,0 mmHg nel gruppo ramipril 10 mg; i corrispondenti valori di PAD in posizione ortostatica sono stati 11,3 e 7,9 mmHg. Il tasso di risposta dopo 6 settimane di trattamento è stato del 52,1% nel gruppo idroclorotiazide 50 mg e del 37,7% nel gruppo ramipril 10 mg (test esatto di Fisher, p = 0,061). Su 49 pazienti che non avevano risposto al termine delle 6 settimane di monoterapia con ramipril 10 mg, 21 (42,9%) hanno risposto al trattamento aggiungendo idroclorotiazide 50 mg. Analogamente, su 35 pazienti che non avevano risposto al termine delle 6 settimane di monoterapia con idroclorotiazide 50 mg, 13 (37,1%) hanno risposto al trattamento aggiungendo ramipril 10 mg.

Studio HOPE. Oltre all'effetto antipertensivo, il ramipril alla dose di 10 mg esercita effetti protettivi favorevoli sul sistema cardiovascolare e renale indipendenti dalla riduzione della pressione arteriosa.

È stato condotto uno studio controllato con placebo per valutare le proprietà preventive del ramipril (studio HOPE), in cui il ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in oltre 9200 pazienti. Lo studio ha incluso pazienti con elevato rischio di malattia cardiovascolare dovuto a malattia cardiovascolare aterotrombotica (presenza anamnestica di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica) o diabete mellito con almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, livelli elevati di colesterolo totale, bassi livelli di colesterolo HDL o abitudine al fumo).

Lo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto del miocardio, morte per cause cardiovascolari e ictus (eventi della combinazione primaria primaria), sia in monoterapia che in combinazione.

Tabella 1

Studio HOPE: risultati principali

Indici	Ramipril, % (n = 4645)	Placebo, % (N = 4652)	Rischio relativo (intervallo di confidenza 95 %)	valore p
Eventi della combinazione del punto finale primario	14,0	17,8	0,78 (0,70−0,86)	< 0,001
Infarto del miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,70−0,90)	< 0,001
Morte per cause cardiovascolari	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Punti finali secondari
Morte per qualsiasi causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Necessità di rivascolarizzazione	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Ricovero per angina instabile	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,10)	Statisticamente non significativo
Ricovero per scompenso cardiaco	3,2	3,5	0,88 (0,70−1,10)	0,25
Complicanze del diabete	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). In due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull’effetto del telmisartan come monoterapia e in combinazione con il ramipril sugli esiti clinici complessivi) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei donatori)] è stata valutata l’associazione di un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari oppure con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di danno d’organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, tali risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Nello studio ALTITUDE (studio sull’effetto dell’aliskiren nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, utilizzando esiti clinici cardiovascolari e renali) sono stati valutati i benefici dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o antagonista del recettare dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe le condizioni. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di eventi avversi clinici. Nel gruppo trattato con aliskiren si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale) rispetto al gruppo placebo.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). Sulla base dei dati di studi epidemiologici, è stata evidenziata una correlazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha incluso 71.533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 pazienti nel gruppo di controllo. Con un elevato utilizzo di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato osservato un odds ratio aggiustato (OR) di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per il CCS. Per entrambi il CBC e il CCS è stata osservata una chiara relazione dose-effetto. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra carcinoma del labbro (CCS) e l’uso di idroclorotiazide: sono stati identificati 633 pazienti con carcinoma del labbro su 63.067 pazienti nel gruppo di controllo (utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio). La relazione dose-effetto è stata dimostrata tramite un OR aggiustato pari a 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6). L’OR aumentava fino a 3,9 (3,0–4,9) con un’elevata dose cumulativa di idroclorotiazide (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedere anche la sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Farmacocinetica

Ramipril

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell’urina, l’assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo, ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%.

La concentrazione massima nel plasma di ramiprilato, l’unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta 2–4 ore dopo l’assunzione del ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 giorni di trattamento.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 73% per il ramipril e del 56% per il ramiprilato.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, oltre che all’etere dicetopiperazinico, all’acido dicetopiperazinico e ai glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L’eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L’eliminazione del ramiprilato dal plasma è multifasica. A causa del forte legame saturabile all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. L’emivita effettiva del ramipril dopo somministrazione ripetuta di dosi di 5–10 mg di ramipril una volta al giorno è di 13–17 ore ed è più lunga con dosi più basse (1,25–2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell’enzima di legarsi al ramiprilato è saturabile. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, non è noto l’effetto dell’assunzione ripetuta di dosi.

Pazienti con compromissione renale (vedere sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con compromissione renale, l’escrezione renale del ramiprilato è ridotta e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzione renale normale.

Pazienti con compromissione epatica (vedere sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con compromissione epatica, la trasformazione del ramipril in ramiprilato avviene più lentamente a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche. In questi pazienti si osserva un aumento dei livelli plasmatici di ramipril. Tuttavia, la concentrazione massima di ramiprilato nel plasma non differisce da quella osservata in soggetti con funzione epatica normale.

Idroclorotiazide

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il 70% dell’idroclorotiazide viene assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1,5–5 ore.

Distribuzione. Il legame dell’idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è di circa il 40%.

Metabolismo. L’idroclorotiazide viene metabolizzato nel fegato in quantità molto ridotte.

Eliminazione. L’idroclorotiazide viene escreto quasi completamente (> 95%) immodificato attraverso i reni; il 50–70% di una dose singola viene eliminato entro 24 ore. L’emivita è di 5–6 ore.

Pazienti con compromissione renale (vedere sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con compromissione renale, l’escrezione renale dell’idroclorotiazide è ridotta e la clearance renale dell’idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di idroclorotiazide, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con reni sani.

Pazienti con compromissione epatica (vedere sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con cirrosi epatica, la farmacocinetica dell’idroclorotiazide non subisce cambiamenti significativi.

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell’idroclorotiazide in pazienti con insufficienza cardiaca.

Ramipril e idroclorotiazide. La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non influenza la loro biodisponibilità. Il farmaco combinato può essere considerato bioequivalente ai farmaci contenenti le singole sostanze attive.

Dati preclinici di sicurezza. Negli animali, la somministrazione della combinazione di ramipril e idroclorotiazide a dosi fino a 10.000 mg/kg di peso corporeo non ha causato effetti tossici acuti. La somministrazione ripetuta di dosi negli animali ha evidenziato solo alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Non sono stati condotti studi di mutagenicità e cancerogenicità su questa combinazione, poiché l’uso dei singoli componenti non ha evidenziato alcun rischio. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la combinazione è leggermente più tossica rispetto a ciascuna sostanza attiva somministrata singolarmente, ma nessuno studio ha evidenziato effetti teratogeni della combinazione.

Ramipril

Ampi studi di mutagenicità su diverse modelli sperimentali non hanno evidenziato alcun segno di proprietà mutagene o genotossiche del ramipril.

Studi a lungo termine su ratti e topi non hanno evidenziato alcun effetto tumorigeno.

I tubuli renali con cellule ossifili e l’iperplasia tubulare con cellule ossifili nei ratti sono considerati una risposta a cambiamenti funzionali e morfologici, piuttosto che una reazione neoplastica o preneoplastica.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non si è dimostrata genotossica in vitro nel test di mutagenicità di Ames sugli ceppi Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538, né nel test sulle aberrazioni cromosomiche delle cellule ovariche del criceto cinese (CHO) né in vivo negli esami sui cromosomi delle cellule germinali del topo, sui cromosomi delle cellule del midollo osseo del criceto cinese o nel gene letale legato al sesso in Drosophila. Risultati positivi sono stati ottenuti solo nei test in vitro sullo scambio delle cromatidi sorelle (CHO) (clastogenicità) e nei test sulle cellule di linfoma del topo (mutagenicità) con concentrazioni di idroclorotiazide comprese tra 43 e 1300 µg/ml, nonché nell’analisi di non-disgiunzione di Aspergillus nidulans a concentrazione non specificata.

Studi di alimentazione biennali su topi e ratti condotti sotto l’egida del National Toxicology Program (NTP) degli Stati Uniti non hanno evidenziato segni di potenziale cancerogeno dell’idroclorotiazide nelle femmine di topo (dosi fino a circa 600 mg/kg/die) o nei maschi e nelle femmine di ratto (dosi fino a circa 100 mg/kg/die). Tuttavia, il NTP ha riscontrato prove ambigue di cancerogenicità epatica nei maschi di topo.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa. L'uso di questa associazione fissa è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di ramipril o idroclorotiazide.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo ramipril o ad altri inibitori dell'ACE (enzima di conversione dell'angiotensina), all'idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, ai sulfonamidi o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nel medicinale (vedi sezione «Composizione»).
Angioedema in anamnesi (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).
Ipotesione arteriosa o stati emodinamicamente instabili.
Associazione con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Uso concomitante di inibitori dell'ACE e metodi di trattamento extracorporeo (emofiltrazione) che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, poiché tale associazione può causare reazioni anafilattoidi gravi. Tali metodi di trattamento extracorporeo includono dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio, membrane in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'utilizzo di dextrano solfato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un rene funzionante unico.
Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) nei pazienti non sottoposti a emodialisi.
Alterazioni elettrolitiche clinicamente significative, il cui decorso può peggiorare durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Ipopotassiemia resistente al trattamento o ipercalcemia.
Iponatriemia refrattaria.
Iperuricemia sintomatica (gotta).
Anuria.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica, encefalopatia epatica.
Gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
Periodo di allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
Uso concomitante con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni moderate o gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min).
Uso concomitante con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con nefropatia diabetica.
Età pediatrica (fino a 18 anni).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Dati da studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un aumento della frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo medicinale che agisce sul sistema RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Alimenti. L'assunzione contemporanea di cibo non ha un effetto significativo sull'assorbimento del ramipril.

Associazioni controindicate

L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose del medicinale Lacern NST.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio, membrane in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato – a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di un'altra classe di antipertensivi.

Associazioni che richiedono particolare cautela

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello di potassio nel plasma (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e associazione fissa con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente il livello di potassio nel plasma.

Farmaci antipertensivi (ad esempio, diuretici) e altre sostanze attive che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio, nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol in dosi elevate, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Possibile aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per i diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze attive (ad esempio, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda un controllo regolare della pressione arteriosa. Inoltre, l'idroclorotiazide può ridurre l'effetto dei simpaticomimetici vasopressori.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare l'ematogramma. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Salicati di litio. Poiché gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, ciò può portare a un aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare regolarmente il livello di litio nel plasma. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio, già elevato con l'uso degli inibitori dell'ACE. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante della combinazione ramipril/idroclorotiazide e litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L'idroclorotiazide può ridurre l'effetto dei farmaci antidiabetici; pertanto, all'inizio dell'associazione è necessario monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Ci si aspetta una riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale Lacern NST. Inoltre, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associato a un aumento del rischio di alterazioni della funzionalità renale e di aumento del livello di potassio nel sangue.

Anticoagulanti orali. L'effetto anticoagulante può essere ridotto con l'uso concomitante di idroclorotiazide.

Corticosteroidi, ACTH, anfotericina B, carbenoxolone, consumo eccessivo di liquirizia, lassativi (con uso prolungato) e altri farmaci o sostanze attive che riducono la quantità di potassio nel plasma. Aumentato rischio di ipopotassiemia.

Digitalici, sostanze attive che possono aumentare la durata dell'intervallo QT, farmaci antiaritmici. In presenza di alterazioni dell'equilibrio elettrolitico (ad esempio, ipopotassiemia, ipomagnesiemia), gli effetti proaritmici possono essere potenziati e gli effetti antiaritmici possono essere ridotti.

Farmaci i cui effetti sono influenzati dalle variazioni del livello di potassio nel siero. Si raccomanda un controllo periodico del livello di potassio nel siero e un elettrocardiogramma quando l'idroclorotiazide viene usata in associazione con farmaci i cui effetti sono influenzati dalle variazioni del livello di potassio nel siero (ad esempio, glicosidi digitalici e farmaci antiaritmici) e con i seguenti farmaci che possono causare tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (tachicardia ventricolare), inclusi alcuni antiaritmici, poiché l'ipopotassiemia è un fattore che favorisce lo sviluppo della torsione di punta:

antiaritmici di classe Ia (ad esempio, chinidina, idrochinidina, disopiramide);
antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
alcuni neurolettici (ad esempio, tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri farmaci (ad esempio, bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Metildopa. Possibile emolisi.

Colestiramina o altre resine a scambio ionico assunte per via orale. Alterazione dell'assorbimento dell'idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

Relassanti muscolari di tipo curarico. Possibile potenziamento e prolungamento dell'effetto dei relassanti muscolari.

Salicati di calcio e farmaci che aumentano il livello di calcio nel plasma. L'uso concomitante con idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di calcio nel plasma; pertanto è necessario monitorare attentamente il livello di calcio nel plasma.

Carbamazepina. Esiste il rischio di iponatriemia dovuto al potenziamento dell'effetto dell'idroclorotiazide.

Sostanze di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione causata dall'uso di diuretici, inclusa l'idroclorotiazide, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con l'infusione di alte dosi di sostanze di contrasto contenenti iodio.

Penicillina. L'escrezione dell'idroclorotiazide avviene nei tubuli distali del nefrone, riducendo così l'escrezione della penicillina.

Chinino. L'idroclorotiazide riduce l'escrezione della chinina.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. È stato osservato un aumento della frequenza di angioedema in pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell'ACE e inibitori mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda cautela all'inizio di tale terapia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eparina. Possibile aumento delle concentrazioni sieriche di potassio.

Inibitori della neprilisina. Sono stati riportati aumenti del rischio di angioedema con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina, ad esempio racecadotril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Salicilati. Con dosi elevate di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziarne l'effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina. Con l'uso concomitante di ciclosporina può aumentare l'iperuricemia e il rischio di complicanze come la gotta.

Alcol. Il ramipril può causare un aumento della vasodilatazione e quindi potenziare l'effetto dell'alcol.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Possono potenziare l'ipotensione ortostatica.

Sale. Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale con un aumento dell'assunzione di sale.

Beta-bloccanti e diazossido. L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano il rischio di reazioni avverse indotte dall'amantadina.

Amine pressorie (ad esempio, adrenalina). Possibile riduzione dell'effetto delle amine pressorie, ma non in misura tale da escluderne l'uso.

Farmaci antigottosi (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo). Può essere necessaria una correzione della dose dei farmaci uricosurici, poiché l'idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone. Con l'uso concomitante di tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene). A causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di evacuazione gastrica, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumenta.

Effetto dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell'effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ipersensibilizzazione specifica. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Caratteristiche particolari di impiego

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nei casi in cui la prosecuzione del trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sia assolutamente necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Non appena viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati dimostrativi che indicano come l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazione della funzione renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia bloccata del SRAA mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia con tale doppia bloccata viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e accurato della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con elevato rischio di ipotensione arteriosa

Pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Nei pazienti con aumentata attività del SRAA esiste il rischio di un rapido e significativo abbassamento della pressione arteriosa e di alterazione della funzione renale a seguito dell'inibizione dell'ACE. Questo è particolarmente rilevante quando un inibitore dell'ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta. Un'aumentata attività del SRAA, che richiede sorveglianza medica, inclusa una costante monitorizzazione della pressione arteriosa, può essere prevista, ad esempio, nei pazienti:

con grave ipertensione arteriosa;
con scompenso cardiaco congestizio decompensato;
con ostruzione emodinamicamente significativa delle vie di afflusso o deflusso del sangue dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi valvolare aortica o mitralica);
con stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
con marcata o latente carenza di liquidi o elettroliti (inclusi pazienti in trattamento con diuretici);
con cirrosi epatica e/o ascite;
sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che possono indurre ipotensione arteriosa.

Prima dell'inizio del trattamento, generalmente si raccomanda di correggere eventuali stati di disidratazione, ipovolemia o carenza di elettroliti (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali interventi correttivi devono essere attentamente valutati in relazione al rischio di sovraccarico di volume).

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, la risposta al trattamento con Lacern NST può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con grave cirrosi epatica associata a edema e/o ascite, l'attività del sistema renina-angiotensina può essere marcatamente aumentata, pertanto è necessaria particolare cautela durante il trattamento di questi pazienti.

Intervento chirurgico. Ove possibile, il trattamento con inibitori dell'ACE, come il ramipril, deve essere interrotto 1 giorno prima di un intervento chirurgico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento, il paziente richiede un attento monitoraggio medico.

Iperaldosteronismo primario. La combinazione ramipril/idroclorotiazide non è il farmaco di prima scelta nel trattamento dell'iperaldosteronismo primario. Tuttavia, se ramipril/idroclorotiazide viene somministrato a un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con malattie epatiche. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell'equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, come l'idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica.

In caso di disturbi epatici e di malattie epatiche in evoluzione, i tiazidici devono essere utilizzati con cautela poiché possono indurre colangite intraepatica e anche lievi alterazioni dell'equilibrio idrosalino possono scatenare il coma epatico. Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Controllo della funzione renale. La funzione renale deve essere monitorata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguatamente aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. I pazienti con alterazioni della funzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») richiedono un monitoraggio particolarmente accurato. Esiste un rischio di alterazione della funzione renale, specialmente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento vascolare renale, inclusi pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell'arteria renale.

Pazienti con alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con malattia renale, i tiazidici possono indurre una rapida comparsa di uremia. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale possono verificarsi effetti cumulativi delle sostanze attive. Se il peggioramento della disfunzione renale diventa evidente, come indicato dall'aumento dell'azotemia residua, è necessario valutare attentamente la decisione di proseguire il trattamento. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con il diuretico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Come in tutti i pazienti in trattamento con diuretici, è necessario misurare regolarmente, a intervalli appropriati, i livelli plasmatici di elettroliti. I tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica).

Sebbene l'uso di diuretici tiazidici possa causare ipokaliemia, l'associazione con ramipril può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con marcato diuresi, in pazienti con insufficiente apporto di elettroliti e in quelli che ricevono contemporaneamente corticosteroidi e ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei primi giorni di trattamento, deve essere determinato il livello plasmatico iniziale di potassio. In caso di riduzione del livello di potassio, è necessaria una correzione.

Può verificarsi iponatriemia diluizionale. Un basso livello di sodio può inizialmente essere asintomatico, pertanto è estremamente importante effettuare controlli regolari. Nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica, tali controlli devono essere effettuati con maggiore frequenza.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesemia.

Controllo dei livelli elettrolitici: iperkaliemia In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, come il medicinale Lacern NST, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, soggetti anziani (età ≥ 70 anni), pazienti con diabete mellito non trattato o non adeguatamente controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, nonché pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se indicato l'uso concomitante dei farmaci sopra elencati, si raccomanda un controllo regolare del livello plasmatico di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dei livelli elettrolitici: iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) con conseguente iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare del livello plasmatico di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell'equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, inclusa l'idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica. In caso di comparsa di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Ipercalcemia. L'idroclorotiazide stimola il riassorbimento del calcio a livello renale, il che può portare all'insorgenza di ipercalcemia. Ciò può alterare i risultati dei test per la valutazione della funzione delle paratiroidi.

Angioedema. Sono stati riportati casi di angioedema in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE, inclusi ramipril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, edema delle vie respiratorie o della lingua, indipendentemente dalla presenza o assenza di difficoltà respiratorie) può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali in grado di indurre angioedema, come gli inibitori della mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (come il racecadotril). La terapia combinata con ramipril e sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di comparsa di angioedema, il trattamento con Lacern NST deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia d'urgenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti che hanno assunto inibitori dell'ACE, come il medicinale Lacern NST, sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito). I sintomi di angioedema intestinale sono scomparsi dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L'uso di inibitori dell'ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla tossina di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare una iposensibilizzazione, si deve interrompere temporaneamente l'assunzione del medicinale Lacern NST.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati raramente osservati casi di neutropenia/agranulocitosi. Sono stati inoltre riportati casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliabile all'inizio del trattamento e in caso di alterazione della funzione renale, di collageneosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o di assunzione concomitante di altri medicinali che possono indurre alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso. L'idroclorotiazide, appartenente ai sulfonamidi, può indurre reazioni idiosincrasiche che portano a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. La sintomatologia è caratterizzata da insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e, nei casi tipici, si sviluppa entro alcune ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Le misure terapeutiche primarie prevedono l'interruzione di idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, è necessario un intervento farmacologico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono l'uso anamnestico di sulfonamidi o allergia alla penicillina.

Differenze etniche. Gli inibitori dell'ACE causano angioedema molto più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per altri inibitori dell'ACE, l'effetto ipotensivo del ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un'ipertensione arteriosa con bassa attività reninica.

Atleti. L'idroclorotiazide può dare un risultato positivo nei test antidoping.

Effetti metabolici ed endocrini. Il trattamento con tiazidici può causare alterazioni della tolleranza al glucosio. In alcuni casi, potrebbe essere necessaria una correzione della dose di insulina e degli ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito. Il trattamento con tiazidici può far progredire una forma latente di diabete mellito a forma manifesta.

La terapia con diuretici tiazidici può essere accompagnata da un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni pazienti, l'uso di diuretici tiazidici può indurre iperuricemia o un attacco acuto di gotta.

Tosse. Con l'uso di inibitori dell'ACE è stata riportata tosse. Generalmente, questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che la tosse sia indotta da inibitori dell'ACE.

Neoplasie cutanee non melanoma. In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale del Cancro danese, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare neoplasie cutanee non melanoma [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide. Il meccanismo potenziale dello sviluppo di neoplasie cutanee non melanoma potrebbe essere l'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide si deve informare del rischio di sviluppare neoplasie cutanee non melanoma e si deve raccomandare di esaminare regolarmente la cute per rilevare nuove lesioni e di informare immediatamente il medico di eventuali lesioni sospette. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, i pazienti devono essere informati sulle misure preventive, come limitare l'esposizione ai raggi solari e ultravioletti e garantire un'adeguata protezione cutanea in caso di esposizione. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata tempestivamente, inclusa biopsia con esame istologico. Ai pazienti con anamnesi di neoplasie cutanee non melanoma potrebbe essere necessario riconsiderare l'opportunità di utilizzare idroclorotiazide (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta. Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta dopo assunzione di idroclorotiazide, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, alterazione della funzione polmonare e ipotensione arteriosa. In caso di sospetto diagnostico di ARDS, il farmaco deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato. Idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Altri. Nei pazienti, indipendentemente dalla presenza di anamnesi di allergia o asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. È stata riportata la possibilità di peggioramento o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento

Questo medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale consentito in gravidanza.

Allattamento. Il medicinale Lacern NST è controindicato durante l'allattamento. La quantità di ramipril e idroclorotiazide che passa nel latte materno è tale che il neonato allattato al seno può essere esposto a questi farmaci quando vengono somministrate dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide. Poiché non esistono dati adeguati sull'uso di ramipril durante l'allattamento, è preferibile utilizzare altri medicinali il cui uso durante l'allattamento è più sicuro, specialmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro. L'idroclorotiazide passa nel latte materno. L'uso di tiazidici in madri che allattano è stato associato a riduzione o addirittura cessazione della produzione di latte. Possono verificarsi ipersensibilità ai derivati sulfonamidici, ipokaliemia e ittero nucleare. Poiché l'uso di entrambe le sostanze attive può causare gravi effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o del trattamento, in base all'importanza della terapia per la madre.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, sintomi di abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono compromettere la capacità del paziente di concentrazione e la rapidità delle reazioni, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, durante la guida di veicoli o il lavoro con macchinari).

Questo è particolarmente rilevante all'inizio del trattamento o al passaggio a un altro farmaco. Dopo l'assunzione della prima dose o di un aumento successivo della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e posologia di somministrazione

Per somministrazione orale. Per raggiungere la posologia raccomandata si utilizzano compresse con il contenuto appropriato di principi attivi.

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, preferibilmente al mattino.

Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti. La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedere paragrafo «Avvertenze speciali») e al livello di pressione arteriosa. L'uso di una combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è generalmente raccomandato solo dopo aver titolato la dose di ciascuno dei singoli componenti.

Il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa possibile. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento del valore obiettivo di pressione arteriosa. La dose massima giornaliera è di 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno (per raggiungere la posologia necessaria, si deve utilizzare una combinazione di medicinali con dosaggio appropriato).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti in trattamento con diuretici. Si raccomanda cautela, poiché nei pazienti in trattamento con diuretici all'inizio della terapia con questo medicinale può verificarsi ipotensione arteriosa. Prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, si raccomanda di ridurre la dose del diuretico o di interromperne l'uso. Se non è possibile sospendere il diuretico, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) sotto forma di combinazione non fissa. Successivamente, si raccomanda di passare a una dose iniziale giornaliera che non superi 2,5 mg di ramipril/12,5 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. A causa della presenza del componente idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale possono essere indicate dosi più basse del medicinale. I pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo dopo una monoterapia con ramipril e con l'uso della dose più bassa della combinazione fissa ramipril/idroclorotiazide. La dose massima giornaliera è di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il trattamento con il medicinale deve essere iniziato esclusivamente sotto stretta supervisione medica. La dose massima giornaliera in questi casi è di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Il medicinale è controindicato in caso di grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati, e il successivo aggiustamento della dose deve essere effettuato più gradualmente a causa del maggiore rischio di reazioni avverse.

Bambini

Il medicinale non è raccomandato per l'uso nei bambini, poiché non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza in questa popolazione.

Sovradosaggio

I sintomi del sovradosaggio comprendono diuresi persistente, vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione arteriosa, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, aritmie cardiache, alterazioni della coscienza, incluso coma, crisi epilettiche, convulsioni cerebrali, paralisi e ostruzione intestinale paralitica.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare ritenzione urinaria acuta in pazienti predisposti (ad esempio con iperplasia prostatica), tachicardia, debolezza, vertigini, crampi muscolari, poliuria, oliguria, anuria, ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi e aumento dei livelli ematici di azoto ureico (principalmente dovuto a insufficienza renale).

È necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. Le misure terapeutiche comprendono la detossificazione iniziale (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e interventi volti a ripristinare una stabile emodinamica, compreso il ripristino del volume di liquidi e sali perduti, nonché la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, è scarsamente eliminato con l'emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del medicinale ramipril/idroclorotiazide comprende effetti indesiderati derivanti da ipotensione arteriosa e/o riduzione del volume circolante ematico (VCE) dovuta all'aumento della diuresi. Il principio attivo ramipril può causare tosse persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può alterare il metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. Entrambe le sostanze esercitano un effetto irreversibile sul livello plasmatico di potassio. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema o reazioni anafilattoidi, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata nel modo seguente: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere calcolato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classi di sistemi e organi	Comune	Non comune	Molto raro	Sconosciuto
Disturbi cardiaci		Ischemia miocardica, compresa angina pectoris; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edema periferico		Infarto miocardico, ipotensione ortostatica
Disturbi del sangue e del sistema linfatico		Diminuzione del numero di leucociti, diminuzione del numero di eritrociti, riduzione dei livelli di emoglobina, anemia emolitica, riduzione del numero di piastrine	Anemia aplastica	Depressione del midollo osseo; neutropenia, compresa agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia; emocoagulazione in caso di ritenzione idrica
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, capogiri	Vertigini, parestesia, tremore, alterazione dell'equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia		Ischemia cerebrale, compreso ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazione delle funzioni psicomotorie, parosmia
Disturbi della vista		Alterazioni della vista, compresa vista offuscata, congiuntivite		Xantopsia, riduzione della lacrimazione dovuta all'idroclorotiazide, versamento coroideale, glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario e/o miopia acuta dovuta all'idroclorotiazide
Disturbi dell'orecchio e del labirinto		Acufene		Alterazioni dell'udito
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Tosse non produttiva e irritativa, bronchite	Sinusite, dispnea, congestione nasale	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Avvertenze particolari»)	Broncospasmo, compresa esacerbazione dell'asma bronchiale; alveolite allergica; distress respiratorio, compresi pneumonite ed edema polmonare non cardiogeno dovuti all'idroclorotiazide
Disturbi del sistema gastrointestinale		Fenomeni infiammatori nel tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, gastrite, nausea, stitichezza, gengivite dovuta all'idroclorotiazide	Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nell'alto dell'addome, secchezza della bocca	Pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti letali con inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, sialoadenite dovuta all'idroclorotiazide
Disturbi renali e urinari		Alterazione della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi; aumento dei livelli ematici di urea e creatinina		Peggioramento dell'andamento della proteinuria di base, nefrite interstiziale dovuta all'idroclorotiazide
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Angioedema; in casi molto rari, ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può essere fatale; dermatite psoriasica; iperidrosi; eruzioni cutanee, in particolare maculopapulose; prurito; alopecia		Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, esacerbazione della psoriasi, dermatite esfoliativa, fotosensibilità, onicolisi, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, orticaria, lupus eritematoso sistemico dovuto all'idroclorotiazide
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia		Artralgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, crampi tetanici dovuti all'idroclorotiazide
Disturbi del sistema endocrino				Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico
Disturbi metabolici e nutrizionali	Scarso controllo del diabete mellito, ridotta tolleranza al glucosio, aumento dei livelli ematici di glucosio, aumento dell'acido urico, esacerbazione della gotta, aumento dei livelli di colesterolo e/o trigliceridi dovuti all'idroclorotiazide	Anoressia, riduzione dell'appetito, riduzione dei livelli di potassio nel plasma, sensazione di sete dovuta all'idroclorotiazide	Aumento dei livelli di potassio nel plasma dovuti a ramipril	Diminuzione dei livelli di sodio nel plasma, glucosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione, alcalosi ipocloremica che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico dovuti all'idroclorotiazide
Disturbi vascolari		Ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope, vampate		Trombosi dovuta a marcata riduzione del volume ematico circolante, stenosi vascolare, ipoperfusione, sindrome di Raynaud, vasculite, angiite necrotizzante
Alterazioni dello stato generale	Affaticamento, astenia	Dolore toracico, piressia		Prostrazione
Disturbi del sistema immunitario				Reazioni anafilattiche o anafilattoidi al ramipril o reazioni anafilattiche all'idroclorotiazide, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari
Disturbi epatobiliari		Epatite colostatica o citolitica (in casi molto rari con esito fatale), aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o dei bilirubini coniugati, colecistite calcolosa dovuta all'idroclorotiazide		Insufficienza epatica acuta, ittero colostatico, danno epatico
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie		Impotenza erettile transitoria		Diminuzione della libido, ginecomastia
Disturbi psichiatrici		Depressione dell'umore, apatia, ansia, irrequietezza, disturbi del sonno, compresa sonnolenza		Confusione mentale, agitazione, alterazione dell'attenzione
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)				Carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) dovuto alla dose cumulativa di idroclorotiazide (relazione dose-effetto cumulativo) (vedere anche le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari»)

La segnalazione di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale tramite il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 7 compresse in un blister, 1 o 3 blister in una scatola di cartone;

10 compresse in un blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la propria attività

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.