Ramimed® Combi

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RAMIMED® COMBI (RAMIMEDCOMBI)

Composizione:

Principi attivi: 1 compressa contiene 2,5 mg di ramipril/12,5 mg di idroclorotiazide oppure 5 mg di ramipril/25 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: amido pregelatinizzato; sodio stearyl fumarato; sodio idrocarbonato; lattosio monoidrato; sodio croscarmellosa.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg/12,5 mg – compresse bianche o quasi bianche, di forma capsulare, non rivestite, piatte, con bordi smussati, con una linea di rottura su un lato, di dimensioni approssimative di 4,0 x 8,0 mm. Marchiate con il numero 12.5.

compresse da 5 mg/25 mg – compresse bianche o quasi bianche, di forma capsulare, non rivestite, piatte, con bordi smussati, con una linea di rottura su un lato e sulle superfici laterali, di dimensioni approssimative di 5,0 x 10,0 mm. Marchiate con il numero 25.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Ramipril e diuretici. Codice ATC C09B A05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione.

Ramipril. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore della dipeptidilcarbossipeptidasi I (nota anche come enzima convertitore dell'angiotensina, ACE, o cinasi II). Questo enzima, presente nel plasma e nei tessuti, catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittiva attiva, e la degradazione della bradichinina, un potente vasodilatatore. L'inibizione della formazione dell'angiotensina II e la riduzione della degradazione della bradichinina determinano un'espansione dei vasi sanguigni.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. Nei pazienti di razza non caucasica (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione in cui generalmente si osserva un basso livello di attività reninica), la risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è risultata mediamente meno pronunciata rispetto ai pazienti di altre razze.

Idroclorotiazide. L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo esatto della sua azione antipertensiva non è ancora completamente chiarito. I diuretici tiazidici inibiscono il riassorbimento degli ioni sodio e cloro nei tubuli distali. L'escrezione renale aumentata di questi ioni è accompagnata da un incremento della diuresi (a causa del legame osmotico con l'acqua). Viene inoltre aumentata l'escrezione di potassio e magnesio, mentre quella dell'acido urico è ridotta. I possibili meccanismi dell'effetto ipotensivo dell'idroclorotiazide comprendono modifiche del bilancio del sodio, riduzione del volume del liquido extracellulare e del plasma, variazioni della resistenza vascolare renale o riduzione della risposta all'adrenalina e all'angiotensina II.

Farmacodinamica.

Ramipril. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di norma, non si osservano variazioni significative del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare (VFG). Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'uso di ramipril determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, senza compenso mediante aumento della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo si manifesta circa 1-2 ore dopo l'assunzione orale di una dose singola. L'effetto massimo si raggiunge generalmente entro 3-6 ore dall'assunzione orale di una dose singola. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola persiste per 24 ore.

Con un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che con una terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido e marcato aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Idroclorotiazide. Per quanto riguarda l'idroclorotiazide, l'inizio dell'effetto diuretico si verifica circa 2 ore dopo l'assunzione e dura da 6 a 12 ore, con un effetto massimo raggiunto entro 4 ore. L'effetto antipertensivo si manifesta dopo 3-4 giorni di trattamento e può persistere fino a 1 settimana dopo l'interruzione del trattamento.

L'effetto antipertensivo è accompagnato da un lieve aumento della VFG, della resistenza vascolare renale e dell'attività reninica nel plasma sanguigno.
Carcinoma della pelle non melanoma. Sulla base dei dati disponibili negli studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra lo sviluppo di tumori cutanei non melanoma e l'uso di alte dosi cumulative di idroclorotiazide. Uno studio ha coinvolto 71.533 casi di carcinoma basocellulare e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose, rispettivamente in 1.430.833 e 172.462 individui. L'uso di alte dosi di idroclorotiazide (≥50.000 mg cumulativi) è stato associato a un OR aggiustato di 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per il carcinoma a cellule squamose. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il carcinoma del labbro e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione, utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), che aumenta a un OR di 3,9 (3,0-4,9) per l'uso di alte dosi (~25 mg) e a un OR di 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più elevata (~100 mg) (vedere sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Uso concomitante di ramipril e idroclorotiazide. L'uso di questa combinazione determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa rispetto all'uso di ciascun principio attivo da solo. L'assunzione concomitante di ramipril e idroclorotiazide riduce la perdita di potassio associata all'effetto diuretico, probabilmente a causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). La combinazione di un inibitore dell'ACE con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e riduce anche il rischio di ipokaliemia indotta dall'uso del solo diuretico.

Farmacocinetica.

Ramipril.

Assorbimento. Dopo l'assunzione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima di ramipril nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, l'assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è del 45 %.

La concentrazione massima nel plasma sanguigno del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta 2-4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo l'assunzione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di equilibrio del ramiprilato viene raggiunta dopo circa 4 giorni di trattamento.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 73 % per il ramipril e del 56 % per il ramiprilato.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, nonché all'estere di dicetopiperazina, all'acido dicetopiperazinico e ai glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente attraverso l'escrezione renale. L'eliminazione del ramiprilato dal plasma sanguigno è multifasica. A causa del forte legame di saturazione con l'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Il periodo emivita efficace del ramipril dopo somministrazione ripetuta di dosi di 5-10 mg di ramipril una volta al giorno è di 13-17 ore ed è più lungo con dosi inferiori (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi al ramiprilato è di tipo di saturazione. Dopo l'assunzione orale di una dose singola di ramipril, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, non è noto l'effetto dell'assunzione ripetuta di dosi.

Pazienti con alterata funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con alterata funzionalità renale, l'escrezione renale del ramiprilato è ridotta e il clearance renale del ramiprilato è proporzionale al clearance della creatinina. Ciò determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.

Pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con alterata funzionalità epatica, la trasformazione del ramipril in ramiprilato avviene più lentamente a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche. In questi pazienti si osserva un aumento dei livelli plasmatici di ramipril. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato nel plasma sanguigno di questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con normale funzionalità epatica.

Idroclorotiazide.

Assorbimento. Dopo l'assunzione orale, il 70 % dell'idroclorotiazide viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime di idroclorotiazide nel plasma sanguigno vengono raggiunte entro 1,5-5 ore.

Distribuzione. Il legame dell'idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 40 %.

Metabolismo. L'idroclorotiazide viene metabolizzato nel fegato in quantità molto ridotte.

Eliminazione. L'idroclorotiazide viene eliminato quasi completamente (>95 %) dai reni in forma invariata; il 50-70 % di una dose singola viene escreto entro 24 ore. Il periodo di emivita è di 5-6 ore.

Pazienti con alterata funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con alterata funzionalità renale, l'escrezione renale dell'idroclorotiazide è ridotta e il clearance renale dell'idroclorotiazide è proporzionale al clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di idroclorotiazide, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con reni sani.

Pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con cirrosi epatica, la farmacocinetica dell'idroclorotiazide non subisce variazioni significative. Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell'idroclorotiazide in pazienti con insufficienza cardiaca.

Ramipril e idroclorotiazide. L'assunzione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non ha influenzato la loro biodisponibilità. Il medicinale combinato può essere considerato bioequivalente ai medicinali contenenti i singoli principi attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa. L'uso di questa associazione fissa è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di ramipril o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva ramipril o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), all'idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il ramipril non deve essere utilizzato nei pazienti con ipotensione arteriosa o in condizioni emodinamicamente instabili.

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente verificatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti del recettore dell'angiotensina II).

Anuria, ipokaliemia resistente al trattamento o ipercalcemia, iponatriemia refrattaria, iperuricemia sintomatica (gotta).

Applicazione di tecniche di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un rene funzionante unico.

Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) nei pazienti non sottoposti a emodialisi.

Alterazioni elettrolitiche clinicamente significative il cui decorso può peggiorare durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Grave compromissione della funzionalità epatica, encefalopatia epatica.

Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Associazione contemporanea del medicinale Ramimed® Combi con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione contemporanea durante il trattamento con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associazione contemporanea con antagonisti del recettore dell'angiotensina II in pazienti con nefropatia diabetica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Alimentazione. L'assunzione contemporanea di cibo non ha un effetto significativo sull'assorbimento del ramipril.

Associazioni controindicate. L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. L'assunzione di sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di Ramimed® Combi.

Le tecniche di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con membrane ad alta intensità di flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicate a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

L'associazione contemporanea con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete e in quelli con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min) e non è raccomandata per tutti gli altri pazienti.

L'associazione contemporanea con antagonisti del recettore dell'angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica e non è raccomandata per tutti gli altri pazienti.

Associazioni che richiedono particolare cautela.

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue associazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze attive che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Possibile aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per quanto riguarda i diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze attive (ad esempio epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda un controllo regolare della pressione arteriosa. Inoltre, l'idroclorotiazide può attenuare l'effetto dei simpatomimetici vasopressori.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare l'ematogramma. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Salicati di litio. Poiché gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione di litio, ciò può portare ad un aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare regolarmente i livelli plasmatici di litio. L'associazione contemporanea con diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio indotta dagli inibitori dell'ACE; pertanto non è raccomandata l'associazione contemporanea di ramipril/idroclorotiazide con litio.

Farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali e insulina). Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L'idroclorotiazide può attenuare l'effetto dei farmaci antidiabetici. Pertanto, all'inizio dell'associazione terapeutica, è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di glucosio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Ci si aspetta una riduzione dell'effetto antipertensivo di Ramimed® Combi. Inoltre, l'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE e FANS può essere accompagnata da un aumento del rischio di alterazioni della funzionalità renale e da un aumento dei livelli ematici di potassio.

Anticoagulanti orali. L'effetto anticoagulante può essere attenuato in seguito all'associazione con idroclorotiazide.

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo, anfotericina B, carbenoxolone, consumo eccessivo di liquirizia, lassativi (con uso prolungato) e altri farmaci o sostanze attive che riducono la concentrazione di potassio nel plasma. Aumentato rischio di ipokaliemia.

Digitale, sostanze attive che possono prolungare l'intervallo QT, farmaci antiaritmici. In presenza di alterazioni dell'equilibrio elettrolitico (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia), gli effetti proaritmici possono essere potenziati e quelli antiaritmici attenuati.

Farmaci i cui effetti sono influenzati dalle variazioni della concentrazione di potassio nel siero. Si raccomanda un monitoraggio periodico della concentrazione di potassio nel siero e un elettrocardiogramma quando l'idroclorotiazide viene assunta contemporaneamente a farmaci i cui effetti sono influenzati dal livello di potassio nel siero (ad esempio glicosidi della digitale e farmaci antiaritmici) e a farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (inclusi alcuni antiaritmici), poiché l'ipokaliemia è un fattore predisponente:

• antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaamina per somministrazione endovenosa).

Metildopa. Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica in seguito all'associazione di idroclorotiazide e metildopa.

Colestiramina o altre resine a scambio ionico per uso orale. Alterazione dell'assorbimento dell'idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

Relassanti muscolari di tipo curarico. Possibile potenziamento e prolungamento dell'effetto dei relassanti muscolari.

Salicati di calcio e farmaci che aumentano la concentrazione di calcio nel plasma. In seguito all'associazione con idroclorotiazide, si può prevedere un aumento della concentrazione di calcio nel plasma; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di calcio.

Carbamazepina. Esiste il rischio di sviluppare iponatriemia a causa del potenziamento dell'effetto dell'idroclorotiazide.

Sostanze di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta da diuretici, inclusa l'idroclorotiazide, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente quando vengono somministrate alte dosi di sostanze di contrasto contenenti iodio.

Penicillina. L'escrezione dell'idroclorotiazide avviene nei tubuli distali del nefrone, riducendo così l'escrezione della penicillina.

Chinino. L'idroclorotiazide riduce l'escrezione del chinino.

Vildagliptin. È stata osservata un aumento della frequenza di angioedema nei pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell'ACE e vildagliptin.

Inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus). È stata osservata un aumento della frequenza di angioedema nei pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell'ACE e inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin).

Eparina. Possibile aumento delle concentrazioni sieriche di potassio.

Inibitori mTOR o inibitori DPP-4. Il rischio di angioedema può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o inibitori DPP-4 (vildagliptin e, possibilmente, saxagliptin o linagliptin). Si raccomanda cautela all'inizio di tale terapia (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Salicilati. Con dosi elevate di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziarne l'effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina. L'associazione con ciclosporina può potenziare l'iperuricemia e aumentare il rischio di complicanze come la gotta.

Alcol. Il ramipril può causare un aumento della vasodilatazione e quindi potenziare l'effetto dell'alcol.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Possono potenziare l'ipotensione ortostatica.

Sale. Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale con un aumento dell'assunzione di sale nella dieta.

Beta-bloccanti e diazossido. L'associazione contemporanea di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti collaterali indotti dall'amantadina.

Amine pressorie (ad esempio adrenalina). Possibile attenuazione dell'effetto delle amine pressorie, ma non in misura tale da escluderne l'uso.

Farmaci antigoce (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo). Può rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'associazione con tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Agenti anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene). A causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della diminuzione della velocità di evacuazione gastrica, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumenta.

Influenza dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio. A causa dell'effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

I pazienti devono essere idratati prima della somministrazione di agenti contenenti iodio.

Ipersensibilizzazione specifica. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia strettamente necessario continuare il trattamento con un inibitore dell’ACE/antagonista dei recettori dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad un altro farmaco antipertensivo ritenuto sicuro durante la gravidanza. Non appena viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Blocco doppio del SARS. Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del SARS mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia con tale doppio blocco viene considerata strettamente necessaria, essa deve essere applicata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con alto rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con attività aumentata del SARS. Nei pazienti con attività aumentata del SARS esiste il rischio di una rapida e significativa riduzione della pressione arteriosa e di alterazione della funzione renale a causa dell’inibizione dell’ACE. Ciò è particolarmente vero quando un inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta. Un aumento dell’attività del SARS, che richiede sorveglianza medica, inclusa la misurazione costante della pressione arteriosa, può essere previsto nei pazienti:

• con ipertensione arteriosa grave;
• con scompenso cardiaco congestizio decompensato;
• con ostruzione emodinamicamente significativa dei flussi di afflusso o deflusso dal ventricolo sinistro
  (ad esempio, stenosi della valvola aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con marcata o latente carenza di liquidi o elettroliti (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

Prima dell’inizio del trattamento, di solito si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate in relazione al rischio di sovraccarico di volume).

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la risposta al trattamento con il medicinale Ramimed® Combi può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con cirrosi epatica grave associata ad edema e/o ascite, l’attività del SARS può essere notevolmente aumentata, pertanto è necessario prestare particolare cautela durante il trattamento di questi pazienti.

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima di un intervento chirurgico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento, il paziente richiede un attento monitoraggio medico.

Iperaldosteronismo primario. La combinazione ramipril + idroclorotiazide non è un farmaco di prima scelta per il trattamento dell’iperaldosteronismo primario. Tuttavia, se ramipril + idroclorotiazide viene somministrato a un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario monitorare attentamente il livello di potassio nel plasma.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con malattie epatiche. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, come l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la risposta al trattamento con il medicinale può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con cirrosi epatica grave associata ad edema e/o ascite, l’attività del SARS può essere notevolmente aumentata, pertanto è necessario prestare particolare cautela durante il trattamento di questi pazienti.

Nei pazienti con disturbi epatici e in quelli affetti da malattie epatiche progressive, i tiazidici devono essere utilizzati con cautela, poiché questi farmaci possono causare colangite intraepatica e anche lievi alterazioni dell’equilibrio idrosalino possono provocare il coma epatico. L’idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere monitorata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguatamente aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») richiedono un controllo particolarmente accurato. Esiste un rischio di alterazione della funzione renale, specialmente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale, con coinvolgimento dei vasi renali, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con malattie renali, i tiazidici possono provocare una comparsa improvvisa di uremia. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale possono verificarsi effetti cumulativi delle sostanze attive. Se il peggioramento della disfunzione renale diventa evidente, come indicato dall’aumento dell’azotemia residua, si deve attentamente valutare la decisione di continuare il trattamento. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con il diuretico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tossicità respiratoria acuta. Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare si sviluppa di solito entro pochi minuti o ore dall’assunzione. All’inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l’assunzione di idroclorotiazide deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Come in tutti i pazienti in trattamento con diuretici, è necessario misurare regolarmente, a intervalli appropriati, i livelli elettrolitici nel plasma. I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). Sebbene con l’uso di diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, l’associazione contemporanea di ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, pazienti con diuresi aumentata, pazienti che ricevono quantità insufficienti di elettroliti e nei pazienti che ricevono contemporaneamente corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante la prima settimana di trattamento, deve essere determinato il livello iniziale di potassio nel plasma. Se viene riscontrato un livello ridotto di potassio, è necessario effettuare una correzione.

Può verificarsi iponatriemia diluizionale. Un basso livello di sodio può inizialmente essere asintomatico, pertanto è molto importante determinarne regolarmente la concentrazione. Nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica, tali analisi devono essere effettuate con maggiore frequenza.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesemia.

Controllo dei livelli elettrolitici: iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, come Ramimed® Combi, è stata osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, soggetti anziani (età superiore ai 70 anni), pazienti con diabete mellito non trattato o non adeguatamente controllato o quelli che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, altre sostanze attive che aumentano la concentrazione di potassio nel plasma o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se è indicato l’uso concomitante dei farmaci sopra citati, si raccomanda di monitorare regolarmente il livello di potassio nel plasma (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dei livelli elettrolitici: iponatriemia. In singoli pazienti trattati con ramipril, è stato osservato lo sviluppo del sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) con conseguente iponatriemia. Si raccomanda di controllare regolarmente il livello di sodio nel siero nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, inclusa l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica. In caso di comparsa di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Ipercalcemia. L’idroclorotiazide stimola il riassorbimento del calcio nei reni, il che può portare all’insorgenza di ipercalcemia. Ciò può alterare i risultati dei test effettuati per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, come il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questo rischio può essere maggiore nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci in grado di indurre edema angioneurotico, come gli inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o inibitori DPP-4 (dipeptidilpeptidasi-4) (vildagliptin e, possibilmente, saxagliptin o linagliptin) o inibitori della neprilisina (NEP), come il racecadotril. La terapia combinata con ramipril e sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio di edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di comparsa di edema angioneurotico, il trattamento con il medicinale Ramimed® Combi deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia d’emergenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, come Ramimed® Combi, sono stati osservati casi di edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno lamentato dolore addominale (con o senza nausea/vomito). I sintomi di edema angioneurotico intestinale scompaiono dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE.

Reazioni anafilattiche durante iposensibilizzazione. Con l’uso di inibitori dell’ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d’insetto e ad altri allergeni. Prima di effettuare un’iposensibilizzazione, si deve interrompere temporaneamente l’assunzione del medicinale Ramimed® Combi.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati osservati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi. Sono stati riportati anche casi di soppressione della funzione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda di monitorare il numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, pazienti con connettiviti concomitanti (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e in quelli che assumono contemporaneamente altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Effusione corioideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario. L’idroclorotiazide, appartenente ai sulfonamidi, può indurre reazioni idiosincrasiche che portano a effusione corioideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. La sintomatologia si caratterizza per un inizio acuto con riduzione dell’acutezza visiva o dolore oculare e, nei casi tipici, si sviluppa entro un periodo da alcune ore a diverse settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Le misure terapeutiche primarie prevedono l’interruzione dell’idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata dopo ciò, è necessario un intervento farmacologico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono l’uso precedente di sulfonamidi o allergia alla penicillina.

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano edema angioneurotico molto più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ai soggetti di altre razze. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti neri con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente ipertensione con bassa attività renina.

Atleti. L’idroclorotiazide può dare un risultato positivo nei test antidoping.

Effetti metabolici ed endocrini. Il trattamento con tiazidici può causare alterazioni della tolleranza al glucosio. In alcuni casi, ai pazienti con diabete mellito può essere necessaria una correzione della dose di insulina e degli ipoglicemizzanti orali. Con il trattamento con tiazidici, una forma latente di diabete mellito può evolvere in forma manifesta.

La terapia con diuretici tiazidici può essere accompagnata da un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni pazienti, l’uso di diuretici tiazidici può provocare iperuricemia o un attacco acuto di gotta.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata riportata tosse. Di solito questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia indotta dagli inibitori dell’ACE.

Altri. Nei pazienti, indipendentemente dalla presenza di allergia o asma bronchiale in anamnesi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. È stato riportato il possibile peggioramento o l’attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Il medicinale può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio:

• il medicinale può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma;
• il trattamento con il medicinale deve essere interrotto prima di effettuare esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi;
• il medicinale può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Carcinoma non melanoma della pelle. In due studi epidemiologici del registro nazionale danese sul cancro, è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l’uso di alte dosi cumulative di idroclorotiazide. L’azione fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo possibile per il carcinoma non melanoma della pelle.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di carcinoma non melanoma della pelle e devono esaminare regolarmente la pelle per rilevare nuove lesioni, segnalando immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Sono possibili misure preventive, come limitare l’esposizione ai raggi solari e ultravioletti e, in caso di esposizione, raccomandare ai pazienti una protezione adeguata al fine di minimizzare il rischio di sviluppare tumori della pelle. Le lesioni sospette devono essere immediatamente esaminate, inclusi esami istologici delle biopsie. L’uso di idroclorotiazide può essere rivalutato nei pazienti che in precedenza hanno avuto carcinoma non melanoma della pelle (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Poiché il medicinale contiene lattosio, non deve essere assunto da pazienti con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Periodo di allattamento. Il medicinale Ramimed® Combi è controindicato durante l’allattamento. La quantità di ramipril e idroclorotiazide che passa nel latte materno è tale che, con dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide, il neonato allattato al seno può essere esposto ai loro effetti. Poiché non esistono dati adeguati sull’uso di ramipril durante l’allattamento, si preferisce utilizzare altri medicinali il cui uso durante l’allattamento è più sicuro, specialmente quando si allattano neonati o neonati prematuri. L’idroclorotiazide passa nel latte materno. L’uso di tiazidici in madri che allattano è stato associato a riduzione o addirittura cessazione della produzione di latte. Può verificarsi ipersensibilità ai derivati sulfonamidici, ipokaliemia e ittero nucleare. Poiché l’uso di entrambe le sostanze attive può causare effetti indesiderati gravi nei neonati allattati al seno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento, in base all’importanza di questa terapia per la madre.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, sintomi di abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e la velocità di reazione, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, alla guida di veicoli o durante il lavoro con macchinari).

Ciò è particolarmente vero all’inizio del trattamento o quando si passa all’uso di altri farmaci. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Si raccomanda di assumere il medicinale una volta al giorno alla stessa ora, preferibilmente al mattino.

Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del prodotto (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Le compresse devono essere ingerite intere con un po' d'acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti. La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedere sezione «Precauzioni per l’uso») e al livello di pressione arteriosa. L'uso di una combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è generalmente raccomandato solo dopo aver titolato la dose di ciascun componente singolarmente.

Iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'obiettivo pressorio desiderato. La dose massima consentita è di 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno (utilizzare la combinazione di medicinali con la corrispondente titolazione).

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti in trattamento con diuretici. Si raccomanda cautela, poiché nei pazienti in terapia con diuretici può manifestarsi ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento con questo medicinale. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di ridurre la dose del diuretico o di interromperne l'assunzione. Se l'interruzione del diuretico non è possibile, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) sotto forma di combinazione non fissa. Successivamente, si raccomanda di passare a una dose giornaliera iniziale non superiore a 2,5 mg di ramipril/12,5 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. A causa della presenza del componente idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale possono essere indicate dosi inferiori del medicinale. I pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della combinazione fissa ramipril/idroclorotiazide, dopo una terapia monocomponente con ramipril. La dose giornaliera massima consentita è di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il trattamento con il medicinale deve essere iniziato esclusivamente sotto stretto controllo medico. La dose giornaliera massima* in questi casi è di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Il medicinale è controindicato nei casi di grave compromissione della funzionalità epatica (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati, e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, data la maggiore probabilità di insorgenza di reazioni avverse.

* Per raggiungere la titolazione richiesta, si deve utilizzare la combinazione di medicinali con la corrispondente titolazione.

Bambini. Il medicinale non è raccomandato per bambini e adolescenti, poiché i dati sull'efficacia e sulla sicurezza d'uso in questi pazienti sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi del sovradosaggio comprendono diuresi persistente, vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, aritmie cardiache, alterazioni della coscienza, fino al coma, crisi epilettiche, convulsioni cerebrali, paralisi e ostruzione intestinale paralitica.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare ritenzione urinaria acuta in pazienti predisposti (ad esempio con iperplasia prostatica), tachicardia, debolezza, vertigini, crampi muscolari, poliuria, oliguria, anuria, ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi e aumento dell'azotemia (principalmente per insufficienza renale).

È necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. Le misure terapeutiche comprendono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, inclusi il reintegro di liquidi e sali perduti, nonché la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 adrenergici o di angiotensina II (angiotensamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato con l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Ramimed® Combi comprende informazioni sugli effetti indesiderati derivanti dall'ipotensione arteriosa e/o dalla riduzione del volume ematico circolante a causa dell'aumento della diuresi. Il principio attivo ramipril può causare tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può alterare il metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. Entrambe le sostanze esercitano un effetto irreversibile sui livelli plasmatici di potassio. Tra le reazioni avverse gravi figurano angioedema o reazioni anafilattoidi, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere calcolata con i dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Disturbi cardiaci: non comune – ischemia miocardica, inclusa angina; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edemi periferici; frequenza non nota – infarto miocardico, ipotensione arteriosa ortostatica.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: non comune – riduzione del numero di leucociti, riduzione del numero di eritrociti, riduzione dell'emoglobina, anemia emolitica, riduzione del numero di piastrine; molto raro – anemia aplastica; frequenza non nota – depressione del midollo osseo; neutropenia, incluso agranulocitosi; pancitopenia, eosinofilia, emococoncentrazione in caso di ritenzione idrica.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; non comune – vertigini, parestesia, tremore, alterazione dell'equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia; frequenza non nota – ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazioni delle funzioni psicomotorie, parosmia.

Disturbi della vista: non comune – disturbi visivi, inclusa visione offuscata, congiuntivite; frequenza non nota – xantopsia, riduzione della secrezione lacrimale e secondaria glaucoma acuto ad angolo chiuso e/o miopia acuta dovuti all'idroclorotiazide, versamento coroideale.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: non comune – acufene; frequenza non nota – alterazioni dell'udito.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: comune – tosse secca irritativa, bronchite; frequenza non nota – sinusite, dispnea, congestione nasale; molto raro – sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); non noto – broncospasmo, inclusa esacerbazione di asma bronchiale, alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovuti all'idroclorotiazide.

Disturbi gastrointestinali: non comune – infiammazioni del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, malessere addominale, dispepsia, gastrite, nausea, stitichezza, gengivite dovuta all'idroclorotiazide; molto raro – vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nell'area addominale superiore, secchezza orale, sensazione di sete; frequenza non nota – pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti fatali con inibitori dell'ACE), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, sialoadenite dovuta all'idroclorotiazide.

Disturbi renali e delle vie urinarie: non comune – alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta; insufficienza renale; aumento della diuresi; aumento dei livelli ematici di urea e creatinina; frequenza non nota – peggioramento di proteinuria preesistente, nefrite interstiziale dovuta all'idroclorotiazide.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – angioedema; in casi molto rari – ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, potenzialmente fatale; dermatite psoriasica; iperidrosi; eruzioni cutanee, in particolare maculopapulose; prurito; alopecia; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento dell'andamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, fotosensibilità, onicolisi, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, orticaria, lupus eritematoso sistemico dovuti all'idroclorotiazide.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – mialgia; frequenza non nota – artralgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, rigidità muscolo-scheletrica, crampi tetanici dovuti all'idroclorotiazide.

Disturbi del sistema endocrino: frequenza non nota – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici e nutrizionali: comune – scompensazione del diabete mellito; riduzione della tolleranza al glucosio, aumento dei livelli ematici di glucosio, aumento dell'acido urico, esacerbazione della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi dovuti all'idroclorotiazide; non comune – anoressia, riduzione dell'appetito, riduzione dei livelli plasmatici di potassio dovuti all'idroclorotiazide; molto raro – aumento dei livelli plasmatici di potassio dovuti al ramipril; frequenza non nota – riduzione dei livelli plasmatici di sodio, glucosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione, alcalosi ipocloremica che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico dovuti all'idroclorotiazide.

Disturbi vascolari: non comune – ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope, vampate; frequenza non nota – trombosi dovuta a marcata riduzione del volume circolante, stenosi vascolare, ipoperfusione, sindrome di Raynaud, vasculite, angite necrotizzante.

Disturbi generali: comune – affaticamento, astenia; non comune – dolore toracico, piressia; frequenza non nota – prostrazione.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche o anafilattoidi al ramipril o reazioni anafilattiche all'idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleari.

Disturbi epatobiliari: non comune – epatite colostatica o citolitica (in casi molto rari con esito fatale), aumento degli enzimi epatici e/o dei livelli di bilirubina coniugata, colecistite calcolosa dovuta all'idroclorotiazide; frequenza non nota – insufficienza epatica acuta, ittero colostatico, danno epatico.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – impotenza erettile transitoria; frequenza non nota – riduzione della libido, ginecomastia, disturbi sessuali.

Disturbi psichici: non comune – depressione dell'umore, apatia, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza; frequenza non nota – confusione mentale, alterazioni dell'attenzione, irrequietezza, alterazioni dell'umore.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'uso di idroclorotiazide.

Descrizione di specifiche reazioni avverse.

Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati epidemiologici disponibili, esiste un'associazione tra lo sviluppo di cancro della pelle non melanoma e l'uso di alte dosi cumulative di idroclorotiazide (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi caso di reazione avversa attraverso il sistema di farmacovigilanza ucraino.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister. 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Medocemì Ltd (Fabbrica Centrale)/Medochemie Ltd (Central Factory).
2. Actavis Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. 1-10 via Constantinupoleos, Limassol, 3011, Cipro / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta / BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.