INSTRUKCJA dot. stosowania leku RAMIMED® KOMBI (RAMIMEDCOMBI)

Skład:

substancje czynne: 1 tabletka zawiera 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorothiazidu lub 5 mg ramiprilu/25 mg hydrochlorothiazidu;

substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana; fumaran sodu stearylu; wodorowęglan sodu; laktoza jednowodna; sodowa só poprzecinająca karboksymetylową celulozę (sodowa croscarmelozoza).

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 2,5 mg/12,5 mg – białe lub prawie białe, niewspakowane, płaskie tabletki w kształcie kapsułki z ściętymi krawędziami, z rowkiem z jednej strony, o wymiarach ok. 4,0 x 8,0 mm. Oznaczone 12.5.

tabletki 5 mg/25 mg – białe lub prawie białe, niewspakowane, płaskie tabletki w kształcie kapsułki z ściętymi krawędziami, z rowkiem z jednej strony oraz na powierzchniach bocznych, o wymiarach ok. 5,0 x 10,0 mm. Oznaczone 25.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Ramipril i diuretyki. Kod ATC C09B A05.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania.

Ramipril. Ramiprilat, aktywny metabolit prolek ramiprilu, jest inhibitorem dipeptydylocarboksypeptydazy I (znanej również jako enzym konwertujący angiotensynę, ECA, lub kinaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – aktywną substancję zwężającą naczynia – oraz rozkład bradykinyiny, która jest aktywnym wazodylatacyjnym czynnikiem. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykinyiny prowadzi do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu, ramiprilat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. U pacjentów rasy negroidalnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (populacja, u której zazwyczaj występuje niski poziom aktywności reniny) odpowiedź na monoterapię inhibitorami ECA była średnio mniej wyraźna niż u pacjentów innych ras.

Hydrochlorothiazid. Hydrochlorothiazid jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. Hamują one resorpcję jonów sodu i chlorkowych w kanalikach dystalnych. Wzmożona wydzielanie z nerkami tych jonów wiąże się ze zwiększeniem produkcji moczu (w wyniku osmotycznego wiązania wody). Wzrasta również wydalanie potasu i magnezu, natomiast zmniejsza się wydalanie kwasu moczowego. Możliwe mechanizmy działania przeciwnadciśnieniowego hydrochlorothiazidu obejmują zmiany w bilansie sodu, zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego i osocza, zmiany w oporze naczyń nerkowych lub obniżenie reakcji na noradrenaliny i angiotensynę II.

Farmakodynamika.

Ramipril. Stosowanie ramiprilu prowadzi do istotnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie występuje istotnych zmian przepływu osoczowego przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosowanie ramiprilu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez towarzyszącego kompensacyjnego wzrostu częstości skurczów serca.

U większości pacjentów efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się około 1-2 godziny po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki leku. Maksymalny efekt po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki występuje zazwyczaj po 3-6 godzinach. Efekt przeciwnadciśnieniowy po przyjęciu pojedynczej dawki utrzymuje się przez 24 godziny.

Przy długotrwałym leczeniu z zastosowaniem ramiprilu maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy rozwija się po 3-4 tygodniach. Wykazano, że przy długotrwałej terapii efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 2 lata.

Nagłe przerwanie przyjmowania ramiprilu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efekt odbicia).

Hydrochlorothiazid. Co do hydrochlorothiazidu, początek działania moczopędnego pojawia się około 2 godziny po przyjęciu i trwa 6-12 godzin, a maksymalny efekt osiągany jest po 4 godzinach. Efekt przeciwnadciśnieniowy osiągany jest po 3-4 dniach leczenia i może utrzymywać się przez 1 tydzień po zakończeniu terapii.

Efekt przeciwnadciśnieniowy towarzyszy niewielki wzrost eGFR, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reniny w osoczu krwi.
Nieczerniakowy rak skóry. Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych stwierdzono związek między rozwojem nieczerniakowego raka skóry a stosowaniem wysokich dawek sumarycznych hydrochlorothiazidu. Jedno badanie obejmowało 71533 przypadki raka podstawokomórkowego i 8629 przypadków raka płytkokomórkowego odpowiednio u 1430833 i 172462 osób. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorothiazidu (≥50 000 mg sumarycznie) wiązało się z poprawionym OR wynoszącym 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) dla raka podstawokomórkowego i 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) dla raka płytkokomórkowego. Obserwowano wyraźny związek dawka-odpowiedź zarówno dla raka podstawokomórkowego, jak i płytkokomórkowego. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg a działaniem hydrochlorothiazidu: 633 przypadki raka warg porównano z 63067 grupami kontrolnymi populacyjnymi, stosując strategię doboru próbek ryzyka. Wykazano sumaryczne współczynniki dawka-odpowiedź z poprawionym OR wynoszącym 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), rosnącym do OR 3,9 (3,0-4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~25 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) przy najwyższej dawce sumarycznej (~100 mg) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Jednoczesne stosowanie ramiprilu i hydrochlorothiazidu. Stosowanie tej kombinacji prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż stosowanie każdej substancji czynnej oddzielnie. Jednoczesne stosowanie ramiprilu i hydrochlorothiazidu zmniejsza utratę potasu towarzyszącą działaniu moczopędnemu, prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Połączenie inhibitora ECA z diuretykiem tiazydowym wykazuje efekt synergistyczny oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii spowodowanej samym diuretykiem.

Farmakokinetyka.

Ramipril.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu ramipril jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprilu w osoczu osiągane jest w ciągu 1 godziny. Na podstawie ilości substancji wykrytej w moczu, wchłanianie wynosi co najmniej 56 % i nie jest istotnie wpływowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biologiczna dostępność aktywnego metabolitu ramiprilatu po doustnym przyjęciu leku w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45 %.

Maksymalne stężenie ramiprilatu – jedynego aktywnego metabolitu ramiprilu – w osoczu osiągane jest 2-4 godziny po przyjęciu ramiprilu. Po stosowaniu zwykłych dawek ramiprilu raz na dobę stężenie równowagowe ramiprilatu w osoczu osiągane jest po około 4 dniach leczenia.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 73 % dla ramiprilu i 56 % dla ramiprilatu.

Metabolizm. Ramipril jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprilatu oraz do diketopiperazynowego esteru, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprilu i ramiprilatu.

Eliminacja. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Zmniejszanie stężenia ramiprilatu w osoczu ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasycenie wiązania z ECA i powolną dysocjację z enzymem, ramiprilat charakteryzuje się przedłużonym okresem eliminacji końcowej przy bardzo niskich stężeniach w osoczu. Efektywny okres półtrwania ramiprilu po wielokrotnym przyjmowaniu dawek 5-10 mg ramiprilu raz na dobę wynosi 13-17 godzin i jest dłuższy przy stosowaniu niższych dawek (1,25-2,5 mg). Różnica ta wynika z faktu, że zdolność enzymu do wiązania ramiprilatu jest nasycalna. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki ramiprilu ani ramipril, ani jego metabolity nie były wykrywane w mleku matki. Jednak nie wiadomo, jaki efekt ma przyjmowanie wielu dawek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie ramiprilatu z moczem jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprilatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to wzrost stężenia ramiprilatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przekształcanie ramiprilu w ramiprilat zachodzi wolniej z powodu obniżonej aktywności esteraz wątrobowych. U tych pacjentów obserwuje się zwiększenie stężenia ramiprilu w osoczu krwi. Jednak maksymalne stężenia ramiprilatu w osoczu krwi tych pacjentów nie różniły się od stężeń u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Hydrochlorothiazid.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu z przewodu pokarmowego wchłania się 70 % hydrochlorothiazidu. Maksymalne stężenia hydrochlorothiazidu w osoczu osiągane są w ciągu 1,5-5 godzin.

Rozkład. Wiązanie hydrochlorothiazidu z białkami osocza wynosi około 40 %.

Metabolizm. Hydrochlorothiazid jest metabolizowany w wątrobie w bardzo niewielkim stopniu.

Eliminacja. Hydrochlorothiazid jest wydalany przez nerki praktycznie w całości (>95 %) w niezmienionej postaci, 50-70 % pojedynczej dawki wydalane jest w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania wynosi 5-6 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie hydrochlorothiazidu z moczem jest zmniejszone, a klirens nerkowy hydrochlorothiazidu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to wzrost stężenia hydrochlorothiazidu w osoczu krwi, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka hydrochlorothiazidu nie ulega istotnym zmianom. Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetyki hydrochlorothiazidu u pacjentów z niewydolnością serca.

Ramipril i hydrochlorothiazid. Jednoczesne stosowanie ramiprilu i hydrochlorothiazidu nie wpływa na ich biologiczną dostępność. Preparat kombinowany można uznać za bioekwiwalentny do preparatów zawierających pojedyncze substancje czynne.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowanie tej stałej kombinacji jest wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane w monoterapii ramiprilem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną ramipril lub inne inhibitory ACE, hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub którąkolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.

Ramipril nie powinien być stosowany u pacjentów z hipotensją tętniczą lub niestabilnością hemodynamiczną.

W wywiadzie występuje obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny, idiopatyczny lub wcześniej występujący pod wpływem stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II).

Bezmoczowość, oporna hipokaliemia lub hiperkalcemia, refraktoryjna hiponatremia, objawowa hiperurikemia (duszica).

Zastosowanie metod terapii ekstrakorpowej, w wyniku której dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub jednostronne zwężenie tętnicy nerki przy obecności jednej funkcjonującej nerki.

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) u pacjentów, u których nie przeprowadza się hemodializy.

Klinicznie istotne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą się nasilać podczas stosowania leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, encefalopatia wątrobową.

Ciężarne lub kobiety planujące zajść w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie leku Ramimed® Kombi z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie podczas leczenia sacubitrilem/valsartanem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie z lekami antagonistów receptorów angiotensyny II u pacjentów z nerkowym powikłaniem cukrzycy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania kliniczne wykazały, że podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększonym występowaniem niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym rozwój ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem jedynie jednego środka wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Żywność. Jednoczesne spożycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na wchłanianie ramiprilu.

Przeciwwskazane kombinacje. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Leczenie ramiprilem należy rozpocząć nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu. Stosowanie sacubitrilu/valsartanu należy rozpocząć nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki leku Ramimed® Kombi.

Metody terapii ekstrakorpowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membran z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu – ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innego typu membrany dializacyjnej lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniu.

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą i u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) i nie jest zalecane do stosowania u pozostałych pacjentów.

Jednoczesne stosowanie z lekami antagonistów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nerkowym powikłaniem cukrzycy i nie jest zalecane u pozostałych pacjentów.

Kombinacje wymagające szczególnej ostrożności.

Sole potasu, heparyna, oszczędzające potas diuretyki oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu krwi (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprymina i jej stałe kombinacje z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna). Może dojść do hiperkaliemii, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne substancje czynne, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, alkohol, baklofen, alfuzosyna, doksazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna).

Może wzrosnąć ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do diuretyków).

Sympatomytyki wazopresyjne oraz inne substancje czynne (np. adrenalina), które mogą zmniejszać efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprilu. Zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego. Ponadto hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie sympatomytyków wazopresyjnych.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytotoksyczne oraz inne substancje, które mogą powodować zmiany obrazu krwi. Zwiększony ryzyko wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sole litu. Ponieważ inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, może to prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy regularnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu spowodowanej stosowaniem inhibitorów ACE, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania kombinacji ramipril/hydrochlorotiazyd i litu.

Leki przeciwdiabetyczne (doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi oraz insulinę). Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie leków przeciwdiabetycznych. Dlatego na początku jednoczesnego stosowania tych leków należy szczególnie dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ) oraz kwas acetylosalicylowy. Oczekuje się osłabienia efektu przeciwnadciśnieniowego leku Ramimed® Kombi. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek i wzrostem stężenia potasu we krwi.

Leki przeciwkrzepnące doustne. Przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem działanie przeciwkrzepne może być osłabione.

Kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy, amfoterycyna B, karboksylołon, spożycie dużej ilości korzenia lukrecji, środki przeczyszczające (przy długotrwałym stosowaniu) oraz inne leki lub substancje czynne, które zmniejszają ilość potasu w osoczu krwi. Zwiększony ryzyko wystąpienia hipokaliemii.

Leki nasierdziowe, substancje czynne, które mogą wydłużać czas trwania interwału QT, leki przeciwarytmiczne. W przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej (np. hipokaliemia, hipomagnezemia) efekty proarytmiczne mogą być nasilone, a efekty przeciwarytmiczne – osłabione.

Leki, których działanie jest wpływowane przez zmiany stężenia potasu w osoczu krwi. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi i badanie EKG, jeśli hydrochlorotiazyd jest stosowany jednocześnie z lekami, na które wpływają zmiany stężenia potasu w osoczu krwi (np. glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne), oraz z lekami, które mogą powodować polimorficzną tachykardię typu torsade de pointes (komorową tachykardię) (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii typu torsade de pointes:

leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidynid, dysopyramid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd);
niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoropromazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol);
inne leki (np. beprydydyl, cyzapyryda, difemanyla, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winkamina do wstrzykiwań dożylnych).

Metyldopa. Opisywano pojedyncze przypadki wystąpienia anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.

Cholestyramina lub inne żywice jonowymienne do stosowania doustnego. Zakłócenie wchłaniania hydrochlorotiazydu. Diuretyki tiazydowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4-6 godzin po zastosowaniu tych leków.

Relaksujące mięśnie leki kurarepodobne. Możliwe nasilenie i wydłużenie działania leków rozkurczujących mięśnie.

Sole wapnia i leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem można oczekiwać wzrostu stężenia wapnia w osoczu krwi, dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia wapnia w osoczu.

Karbamazepina. Istnieje ryzyko wystąpienia hiponatremii w wyniku nasilenia działania hydrochlorotiazydu.

Substancje kontrastowe zawierające jod. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków, w tym hydrochlorotiazydu, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie w przypadku podania dużych dawek substancji kontrastowej zawierającej jod.

Penicylina. Wydalanie hydrochlorotiazydu odbywa się w kanalikach distalnych nefronu, co prowadzi do zmniejszenia wydalania penicyliny.

Chinina. Hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie chininy.

Vildagliptyna. Obserwowano zwiększenie częstości występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów, którzy jednoczesnie przyjmowali inhibitory ACE i vildagliptynę.

Inhibitory mTOR (np. temsirolimus). Obserwowano zwiększenie częstości występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów, którzy jednoczesnie przyjmowali inhibitory ACE i inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków).

Heparyna. Możliwe zwiększenie stężeń surowiczych potasu.

Inhibitory mTOR lub inhibitory DPP-4. Zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego możliwe jest u pacjentów, którzy jednoczesnie przyjmują takie leki, jak inhibitory mTOR (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus) lub inhibitory DPP-4 (vildagliptyna oraz, być może, saxagliptyna lub linagliptyna). Należy zachować ostrożność na początku takiej terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Salicylany. Przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurikemia i wzrastać ryzyko powikłań takich jak duszica.

Alkohol. Ramipril może prowadzić do nasilenia wazodylatacji i w ten sposób potencjonować działanie alkoholu.

Alkohol, barbiturany, narkotyki lub leki przeciwdepresyjne. Mogą nasilać ortostatyczną hipotensję tętniczą.

Sól. Możliwe osłabienie efektu przeciwnadciśnieniowego leku przy zwiększeniu spożycia soli w diecie.

Blokery beta-adrenergiczne i diazoksyd. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z blokerami beta-adrenergicznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemiczny efekt diazoksydu.

Amantadyna. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych spowodowanych przez amantadynę.

Aminy presorowe (np. adrenalina). Możliwe osłabienie działania amin presorowych, ale nie w takim stopniu, który wykluczałby ich stosowanie.

Leki przeciwduszyczne (probencydyd, sulfinpirazon i allopurinol). Może wystąpić potrzeba korekty dawki leków urykuretycznych, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probencydydu lub sulfinpirazonu. Przy jednoczesnym stosowaniu tiazydów może wzrosnąć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna). Z powodu osłabienia motoryki przewodu pokarmowego i zmniejszenia szybkości opróżniania żołądka biodostępność diuretyków tiazydowych wzrasta.

Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych. Z powodu wpływu na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny czynności gruczołów przytarczycowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci wymagają nawodnienia przed podaniem związków jodu.

Specyficzna hiposensybilizacja. Z powodu hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować w odniesieniu do innych alergenów.

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża. Leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II nie powinno być rozpoczynane w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/antagonistą receptora angiotensyny II jest absolutnie konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekwalifikowane na inne leki przeciwhypertensyjne, których stosowanie w okresie ciąży uznaje się za bezpieczne. Gdy tylko zostanie zdiagnozowana ciąża, leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć leczenie innym lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwójna blokada układu RAA. Istnieją dane potwierdzające, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada układu RAA poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym oraz dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i poziomu ciśnienia tętniczego.

Nie można stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II pacjentom z cukrzycową neforepatią.

Pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej.

Pacjenci z podwyższoną aktywnością układu RAA. U pacjentów z podwyższoną aktywnością układu RAA istnieje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz zaburzenia funkcji nerek w wyniku hamowania ACE. Dotyczy to szczególnie przypadków, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący mu środek moczopędny jest przepisywany po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono dawkę. Podwyższoną aktywność układu RAA, wymagającą nadzoru medycznego, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, można oczekiwać u pacjentów:

z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
z dekompensowaną niewydolnością serca;
z hemodynamicznie istotną obstrukcją dopływu lub odpływu krwi z lewej komory serca
(np. z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej działającej nerki;
z wyraźnym lub utajonym niedoborem płynów lub elektrolitów (w tym pacjentów przyjmujących środki moczopędne);
z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
u których przeprowadza się rozległe zabiegi chirurgiczne lub podczas znieczulenia z zastosowaniem leków, które mogą wywołać hipotensję tętniczą.

Przed rozpoczęciem leczenia zazwyczaj zaleca się korektę odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru elektrolitów (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby odpowiedź na leczenie lekiem Ramimed® Kombi może być wzmocniona lub osłabiona. Ponadto u pacjentów z ciężką marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i/lub wodobrzuszem aktywność układu RAA może być znacznie podwyższona, dlatego podczas leczenia tych chorych należy zachować szczególną ostrożność.

Zabieg chirurgiczny. Jeśli jest to możliwe, leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, należy przerwać dzień przed przeprowadzeniem zabiegu chirurgicznego.

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej. W wstępnej fazie leczenia pacjent wymaga dokładnego nadzoru medycznego.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Kombinacja ramiprylu + hydrochlorotiazydu nie jest lekiem z wyboru w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu. Jednak jeśli ramipryl + hydrochlorotiazyd stosuje się pacjentowi z pierwotnym hiperaldosteronizmem, należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu.

Pacjenci w podeszłym wieku. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z chorobami wątroby. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, takimi jak hydrochlorotiazyd, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby odpowiedź na leczenie lekiem może być wzmocniona lub osłabiona. Ponadto u pacjentów z ciężką marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i/lub wodobrzuszem aktywność układu RAA może być znacznie podwyższona, dlatego podczas leczenia tych chorych należy zachować szczególną ostrożność.

W przypadku zaburzeń wątrobowych oraz u pacjentów cierpiących na postępujące choroby wątroby tiazydy należy stosować ostrożnie, ponieważ mogą one wywołać wewnątrzwątrobowy cholestazę, a nawet minimalne zmiany równowagi wodno-solnej mogą sprowokować rozwój śpiączki wątrobowej. Hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kontrola funkcji nerek. Funkcję nerek należy kontrolować przed i podczas leczenia oraz odpowiednio dostosowywać dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) wymagają szczególnie dokładnej kontroli. Istnieje ryzyko zaburzenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca, po przeszczepieniu nerki, z uszkodzeniem naczyń nerkowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. U pacjentów z chorobami nerek tiazydy mogą spowodować nagłe wystąpienie uremy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek mogą występować efekty kumulacyjne substancji czynnych. Jeśli postępująca dysfunkcja nerek staje się oczywista, co wskazuje wzrost zawartości azotu resztkowego, należy dokładnie rozważyć decyzję o kontynuowaniu leczenia. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia środkiem moczopędnym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ostra toksyczność oddechowa. Po przyjęciu hydrochlorotiazydu donoszono o bardzo rzadkich przypadkach ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Edema płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po jego przyjęciu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy natychmiast przerwać przyjmowanie hydrochlorotiazydu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazyd nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej doświadczyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej. Jak u wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie środkami moczopędnymi, należy regularnie, w odpowiednich odstępach czasu, mierzyć poziom elektrolitów w osoczu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą spowodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatriemia i alkaloza hipochloremiczna). Chociaż przy stosowaniu moczopędnych tiazydowych może rozwijać się hipokaliemia, jednoczesne stosowanie ramiprylu może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną środkiem moczopędnym. Ryzyko wystąpienia hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów z zwiększoną diurezą, pacjentów otrzymujących niewystarczającą ilość elektrolitów, a także u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W ciągu pierwszego tygodnia leczenia należy określić początkowy poziom potasu w osoczu. W przypadku stwierdzenia obniżonego poziomu potasu należy przeprowadzić korektę.

Może wystąpić hipotoniczna hiponatriemia. Niski poziom sodu początkowo może być bezobjawowy, dlatego bardzo ważne jest regularne oznaczanie jego ilości. U pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby takie badania należy przeprowadzać znacznie częściej.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi.

Kontrola zawartości elektrolitów: hiperkaliemia. U niektórych pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE, takie jak Ramimed® Kombi, obserwowano wystąpienie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, osoby w podeszłym wieku (powyżej 70 lat), pacjenci z nieleczonym lub niedostatecznie kontrolowanym cukrzycą lub ci, którzy przyjmują sole potasu, zatrzymujące potas środki moczopędne, a także inne substancje czynne, które zwiększają zawartość potasu w osoczu krwi lub pacjenci z takimi stanami jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca lub kwasica metaboliczna. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie powyższych leków, zaleca się regularne monitorowanie poziomu potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kontrola zawartości elektrolitów: hiponatriemia. U pojedynczych pacjentów, którzy otrzymywali ramipryl, obserwowano rozwój zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH) z późniejszym wystąpieniem hiponatriemii. Zaleca się regularne sprawdzanie poziomu sodu w surowicy krwi u osób w podeszłym wieku oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatriemii.

Encefalopatia wątrobową. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia encefalopatii wątrobowej leczenie należy natychmiast przerwać.

Hiperkalcemia. Hydrochlorotiazyd stymuluje resorpcję wapnia w nerkach, co może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii. Może to zafałszować wyniki testów przeprowadzanych w celu zbadania funkcji gruczołów przytarczyc.

Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE, takie jak ramipryl, obserwowano obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko to może być większe u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wywołać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus) lub inhibitory DPP-4 (dipeptydylopeptydazy-4) (wildafliptyna oraz, być może, takie jak saxagliptyna lub linagliptyna) lub inhibitory NEP (nieprylizyny), takie jak racekadotryl. Skojarzone leczenie ramiprylem i sakubutrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego leczenie lekiem Ramimed® Kombi należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie nagłe. Pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE, takie jak Ramimed® Kombi, obserwowano przypadki obrzęku jelitowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ci pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich). Po przerwaniu przyjmowania inhibitora ACE objawy obrzęku jelitowego ustąpiły.

Reakcje anafilaktyczne podczas hiposensybilizacji. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów i inne alergeny. Przed przeprowadzeniem hiposensybilizacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku Ramimed® Kombi.

Neutropenia/agranulocytoza. Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy. Donoszono również o hamowaniu funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolę liczby leukocytów we krwi. Częstsze kontrole są pożądane u pacjentów na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, pacjentów z współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem układowym lub twardziną) oraz u tych, którzy jednocześnie przyjmują inne leki mogące spowodować zmiany obrazu krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Wypot choroidalny, ostra krótkowzroczność i wtórna ostra jaskra kątowa zamknięta. Hydrochlorotiazyd, który należy do sulfonamidów, może powodować reakcje idiosynkratyczne prowadzące do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, przemijającej krótkowzroczności i ostrej jaskry kątowej zamkniętej. Objawy charakteryzują się ostrym początkiem obniżenia ostrości wzroku lub bólu oczu i w typowych przypadkach rozwijają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra kątowa zamknięta może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Pierwotne działania terapeutyczne obejmują jak najszybsze odstawienie hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje po tym niekontrolowane, może być wymagane natychmiastowe leczenie farmakologiczne lub zabieg chirurgiczny. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry kątowej zamkniętej należą stosowanie sulfonamidów w wywiadzie lub uczulenie na penicylinę.

Różnice etniczne. Inhibitory ACE znacznie częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów afroamerykańskiej rasy niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, działanie hipotensyjne ramiprylu może być mniej wyrażone u pacjentów afroamerykańskiej rasy w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to być spowodowane tym, że u pacjentów o ciemnej skórze z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje nadciśnienie tętnicze z niską aktywnością reniny.

Sportowcy. Hydrochlorotiazyd może dać pozytywny wynik w teście na doping.

Wpływ metaboliczny i endokrynny. Leczenie tiazidami może powodować zaburzenia tolerancji glukozy. W niektórych przypadkach pacjentom z cukrzycą może być wymagana korekta dawki insuliny i doustnych środków hipoglikemizujących. Przy leczeniu tiazidami utajona forma cukrzycy może przejść w manifestną.

Terapia tiazydowymi środkami moczopędnymi może być towarzyszone podwyższeniem poziomu cholesterolu i trójglicerydów. U niektórych chorych stosowanie tiazydowych środków moczopędnych może sprowokować rozwój hiperurykemii lub ostrego napadu dny.

Kaszel. Przy stosowaniu inhibitorów ACE donoszono o wystąpieniu kaszlu. Zazwyczaj kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy pamiętać o możliwości wystąpienia kaszlu wywołanego inhibitorami ACE.

Inne. U pacjentów, niezależnie od obecności w wywiadzie alergii lub astmy oskrzelowej, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Donoszono o możliwości nasilenia lub aktywacji toczenia układowego.

Lek może wpływać na wyniki następujących badań laboratoryjnych:

lek może obniżać poziom jodu związanego z białkami w osoczu krwi;
leczenie lekiem należy przerwać przed przeprowadzeniem badania laboratoryjnego w celu oceny funkcji gruczołów przytarczyc;
lek może zwiększać stężenie wolnego bilirubiny w surowicy krwi.

Nieczerniakowy rak skóry. W dwóch epidemiologicznych badaniach duńskiego krajowego rejestru raka zaobserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (rak podstawnokomórkowy i rak płytkokomórkowy) przy stosowaniu wysokich sumarycznych dawek hydrochlorotiazydu. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorotiazyd może być możliwym mechanizmem rozwoju nieczerniakowego raka skóry.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorotiazyd powinni być poinformowani o ryzyku nieczerniakowego raka skóry i regularnie sprawdzać skórę pod kątem nowych zmian oraz natychmiast zgłaszać wszelkie podejrzane zmiany skóry. Możliwe działania zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i promieni UV, a także w przypadku narażenia należy zalecać pacjentom odpowiednią ochronę w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast potencjalnie zdiagnozować, w tym badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorotiazydu może również zostać ponownie ocenione u pacjentów, którzy wcześniej mieli nieczerniakowy rak skóry (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ponieważ lek zawiera laktozę, pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi chorobami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lappa lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Okres karmienia piersią. Lek Ramimed® Kombi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Ilość ramiprylu i hydrochlorotiazydu, która przenika do mleka matki, jest taka, że niemowlę karmione piersią, przy stosowaniu dawek terapeutycznych ramiprylu i hydrochlorotiazydu, może odczuć ich wpływ. Ponieważ brakuje odpowiednich danych dotyczących stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, należy preferować inne leki, których stosowanie w okresie karmienia piersią jest bezpieczniejsze, szczególnie przy karmieniu niemowląt noworodkowych lub przedwczesnych. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka matki. Stosowanie tiazidu przez matki karmiące piersią wiązało się z obniżeniem lub nawet całkowitym zaprzestaniem produkcji mleka. Może wystąpić zwiększona wrażliwość na pochodne sulfonamidów, hipokaliemia i żółtaczka jądrzowa. Ponieważ stosowanie obu substancji czynnych może prowadzić do ciężkich niepożądanych skutków u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia, w zależności od ważności tej terapii dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i szybkość jego reakcji, co stanowi ryzyko w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z maszynami).

Dotyczy to szczególnie początku leczenia lub przejścia na stosowanie innych leków. Po przyjęciu pierwszej dawki lub dalszego zwiększenia dawki niezalecane jest prowadzenie pojazdu lub pracy z innymi maszynami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Lek zaleca się przyjmować 1 raz dziennie o tej samej porze, najlepiej rano.

Lek można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”). Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Nie wolno ich żuć ani miażdżyć.

Dorośli. Dawkę należy dostosować indywidualnie, w zależności od cech pacjenta (patrz dział „Szczególne wskazania stosowania”) oraz poziomu ciśnienia tętniczego. Stosowanie stałej kombinacji ramiprylu i hydrochlorothiazidu zaleca się zazwyczaj dopiero po dobór dawek każdego z jego pojedynczych składników.

Leczenie należy rozpocząć od najniższej możliwej dawki. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego. Maksymalna dozwolona dawka wynosi 10 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorothiazidu na dobę (należy stosować kombinację leków w odpowiednim dawkowaniu).

Grupy pacjentów o szczególnych potrzebach.

Pacjenci przyjmujący diuretyki. Zaleca się zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów przyjmujących diuretyki na początku leczenia lekiem może wystąpić hipotensja tętnicza. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy zmniejszyć dawkę diuretyku lub zaprzestać jego stosowania. Jeśli odstawienie diuretyku nie jest możliwe, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najniższej możliwej dawki ramiprylu (1,25 mg na dobę) w postaci nieustalonej kombinacji. Następnie zaleca się przejście na dawkę początkową, która nie przekracza 2,5 mg ramiprylu/12,5 mg hydrochlorothiazidu na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ze względu na obecność składnika hydrochlorothiazidowego lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min (patrz dział „Przeciwwskazania”). Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek mogą być wskazane niższe dawki leku. Pacjentów z klirensem kreatyniny 30–60 ml/min należy leczyć wyłącznie po uprzedniej monoterapii ramiprylem, stosując najniższą dawkę stałej kombinacji ramiprylu/hydrochlorothiazidu. Maksymalna dozwolona dawka dobową wynosi 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorothiazidu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie lekiem należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską. Maksymalna dawka dobową* w takich przypadkach wynosi 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Lek jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Dawkę początkową należy obniżyć, szczególnie u bardzo starszych i osłabionych pacjentów, a dalsze dopasowanie dawki należy prowadzić bardziej stopniowo, ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

* Aby osiągnąć odpowiednie dawkowanie, należy stosować kombinację leków w odpowiednim dawkowaniu.

Dzieci. Leku nie zaleca się stosować u dzieci i młodzieży, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących jego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tych grup pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawami przedawkowania są: trwały nadmierny wydalanie moczu, nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z nasiloną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, napady padaczkowe, drgawki mózgowe, porażenie i niedrożność jelit paralityczna.

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu może prowadzić do ostrej zatrzymałości moczu u podatnych pacjentów (np. z przerostem prostaty), tachykardię, osłabienie, zawroty głowy, skurcze mięśni, poliurię, oligurię, anurię, hipokaliemię, hipozatrzymanie, hipochloremię, alkaloza, podwyższenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (głównie niewydolność nerek).

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Leczenie jest objawowe i wspierające. Do działań terapeutycznych należą: wstępną detoksykację (przemywanie żołądka, podawanie adsorbentów), a także działania skierowane na przywrócenie stabilnej hemodynamiki, w tym uzupełnienie objętości utraconej cieczy i soli, podawanie agonistów receptorów alfa-1 lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, słabo usuwany jest w trakcie hemodializy.

Działania niepożądane.

Profil bezpieczeństwa leku ramipril + hydrochlorothiazid obejmuje dane dotyczące działań niepożądanych, które występują w wyniku hipotensji tętniczej i/lub zmniejszenia objętości krwi krążącej spowodowanego zwiększeniem diurezy. Substancja czynna ramipril może powodować kaszel suchy, natomiast substancja czynna hydrochlorothiazid może zaburzać metabolizm glukozy, tłuszczów oraz kwasu moczowego. Oba składniki wpływają nieodwracalnie na poziom potasu w osoczu krwi. Do ciężkich działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); nieczęsto (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia ich powagi.

Zaburzenia serca: rzadko – niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa; tachykardia; arytmię; uczucie przyspieszonego rytmu serca; obrzęki obwodowe; częstość nieznana – zawał mięśnia sercowego, ortostatyczna hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: rzadko – zmniejszenie liczby leukocytów, zmniejszenie liczby erytrocytów, obniżenie poziomu hemoglobiny, anemia hemolityczna, zmniejszenie liczby płytek krwi; bardzo rzadko – anemia aplastyczna; częstość nieznana – niedoczynność szpiku kostnego; neutropenia, w tym agranulocytoza; pancytopenia, eozynofilia, hemokoncentracja w przypadku zatrzymania płynów.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, drżenie, zaburzenia równowagi, uczucie pieczenia, dysgezja, agezja; częstość nieznana – niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przejściowy atak niedokrwienny; zaburzenia funkcji psychomotorycznych, parosmia.

Zaburzenia narządu wzroku: rzadko – zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie, zapalenie spojówek; częstość nieznana – ksenopsja, zmniejszenie wydzielania łez oraz wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem i/lub ostra krótkowzroczność w wyniku działania hydrochlorothiazidu, wypływ płynu do naczyniówki.

Zaburzenia narządu słuchu i błędnika: rzadko – szumy w uszach; częstość nieznana – zaburzenia słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – nieproduktywny kaszel podrażniający, zapalenie oskrzeli; częstość nieznana – zapalenie zatok, duszność, zatkany nos; bardzo rzadko – ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”); nieznane – skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy oskrzelowej, alergicznego alweolitu, niekardiogenny obrzęk płuc w wyniku działania hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia układu pokarmowego: rzadko – stan zapalny w układzie pokarmowym, zaburzenia trawienia, nieprzyjemne uczucia w brzuchu, dyspepsja, zapalenie żołądka, nudności, zaparcia, zapalenie dziąseł w wyniku działania hydrochlorothiazidu; bardzo rzadko – wymioty, aftowy zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, biegunka, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach, uczucie pragnienia; częstość nieznana – zapalenie trzustki (w pojedynczych przypadkach zgłaszano skutki śmiertelne przy stosowaniu inhibitorów ACE), podwyższenie poziomu enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, zapalenie gruczołów ślinowych w wyniku działania hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko – zaburzenia funkcji nerek, w tym ostra niewydolność nerek; niewydolność nerek; zwiększenie wydzielania moczu; podwyższenie poziomu mocznika we krwi i kreatyniny; częstość nieznana – pogorszenie przebiegu istniejącej proteinurii, zapalenie nerek międzywątkowe w wyniku działania hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: rzadko – obrzęk naczynioruchowy; w bardzo wyjątkowych przypadkach – zaburzenia przepływu powietrza w drógach oddechowych w wyniku obrzęku naczynioruchowego, które może mieć śmiertelny skutek; dermatyt pajęczynkowy; nadpotliwość; wysypka, w szczególności makulopapularna; świąd; łysienie; częstość nieznana – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumień, pęcherzycę, nasilenie przebiegu łuszczycy, egzfoliatywny zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, onycholiza, pęcherzycę lub rumień wielopostaciowy, pokrzywka, toczeń rumieniowaty układowy w wyniku działania hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia układu ruchu i tkanki łącznej: rzadko – ból mięśni; częstość nieznana – ból stawów, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcze tetaniczne w wyniku działania hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia układu endokrynnego: częstość nieznana – zespół niedostatecznej sekrecji hormonu przeciwmoczowego.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: często – dekompenzacja cukrzycy; zmniejszenie tolerancji glukozy, podwyższenie poziomu glukozy we krwi, podwyższenie poziomu kwasu moczowego, nasilenie podagry, podwyższenie poziomu cholesterolu i/lub trójglicerydów w wyniku działania hydrochlorothiazidu; rzadko – anoreksja, zmniejszenie apetytu, obniżenie poziomu potasu w osoczu w wyniku działania hydrochlorothiazidu; bardzo rzadko – podwyższenie poziomu potasu w osoczu w wyniku działania ramiprilu; częstość nieznana – obniżenie poziomu sodu w osoczu krwi, glukozuria, alkaloza metaboliczna, hipochloremia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, odwodnienie, hipochlorymowy alkaloza, które może wywołać encefalopatię wątrobowa lub śpiączkę wątrobowa w wyniku działania hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia naczyniowe: rzadko – hipotensja tętnicza, hipotensja ortostatyczna, omdlenia, zaczerwienienia; częstość nieznana – zakrzepica w wyniku znacznego zmniejszenia OBJ, zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zespół Raynauda, zapalenie naczyń, zapalenie naczyń z martwicą.

Zaburzenia stanu ogólnego: często – zwiększona zmęczalność, osłabienie; rzadko – ból w klatce piersiowej, gorączka; częstość nieznana – wyczerpanie.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne lub anafilaktyczne na ramipril lub reakcje anafilaktyczne na hydrochlorothiazid, podwyższenie poziomu przeciwciał antyjądrowych.

Zaburzenia hepatobilinarne: rzadko – zapalenie wątroby cholesteryczne lub cytolityczne (w bardzo wyjątkowych przypadkach – ze skutkiem śmiertelnym), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub poziomu bilirubiny, kamica pęcherza żółciowego w wyniku działania hydrochlorothiazidu; częstość nieznana – ostra niewydolność wątroby, żółtaczka cholesteryczna, uszkodzenie komórek wątroby.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – przejściowa impotencja; częstość nieznana – obniżenie libidum, ginekomastia, zaburzenia seksualne.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – obniżenie nastroju, obojętność, niepokój, pobudzenie nerwowe, zaburzenia snu, w tym senność; częstość nieznana – dezorientacja, zaburzenia uwagi, niepokój, zmiany nastroju.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbiele i polipy): rak skóry nieczerniakowy (rak komórkowy podstawny i płaskokomórkowy) przy stosowaniu hydrochlorothiazidu.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Rak skóry nieczerniakowy: na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych obserwuje się związek między rozwojem raka skóry nieczerniakowego a stosowaniem wysokich dawek sumarycznych hydrochlorothiazidu (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym działaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać przypadki wszelkich działań niepożądanych za pomocą systemu farmakologii w Ukrainie.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Medokemí LTD (Centralny Zakład)/Medochemie LTD (Central Factory).
Aktavis LTD/Aktavis LTD.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

1-10 ul. Konstantynupol, Limassol, 3011, Cypr/1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta/BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.