Ramimed® Combi

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RAMIMED® COMBI (RAMIMEDCOMBI)

Composición:

Principios activos: Cada comprimido contiene 2,5 mg de ramiprilo / 12,5 mg de hidroclorotiazida o 5 mg de ramiprilo / 25 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: almidón pregelatinizado; fumarato sódico esteárico; bicarbonato sódico; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 2,5 mg / 12,5 mg: comprimidos planos no recubiertos, de forma ovalada, blancos o casi blancos, con bordes biselados, con una línea de división en un lado, de aproximadamente 4,0 x 8,0 mm. Marcados con "12.5".

Comprimidos de 5 mg / 25 mg: comprimidos planos no recubiertos, de forma ovalada, blancos o casi blancos, con bordes biselados, con una línea de división en un lado y en las superficies laterales, de aproximadamente 5,0 x 10,0 mm. Marcados con "25".

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos combinados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Ramiprilo y diuréticos. Código ATC C09B A05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción.

Ramipril. El ramiprilato, metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I (también conocida como ECA o cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, sustancia vasoconstrictora activa, y la degradación de la bradiquinina, que es un potente vasodilatador. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina provocan la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. En pacientes de raza no negra (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población en la que habitualmente predomina un bajo nivel de actividad de renina), la respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA ha sido, en promedio, menos pronunciada que en pacientes de otras razas.

Hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo de su acción antihipertensiva aún no ha sido completamente elucidado. Los diuréticos tiazídicos inhiben la reabsorción de iones sodio y cloro en los túbulos distales. El aumento en la excreción renal de estos iones se asocia con un incremento en la formación de orina (debido al arrastre osmótico de agua). También aumenta la excreción de potasio y magnesio, mientras que disminuye la excreción de ácido úrico. Los posibles mecanismos de la acción hipotensora de la hidroclorotiazida incluyen cambios en el balance de sodio, reducción del volumen de líquido extracelular y del plasma, alteraciones en la resistencia de los vasos renales o disminución de la respuesta a la noradrenalina y a la angiotensina II.

Farmacodinámica.

Ramipril. La administración de ramipril provoca una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Habitualmente, no se producen cambios importantes en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular (VFG). En pacientes con hipertensión arterial, el uso de ramipril reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras una dosis oral única se alcanza generalmente entre las 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única persiste durante 24 horas.

Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, con la terapia prolongada, el efecto antihipertensivo se mantiene durante al menos 2 años.

La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Hidroclorotiazida. En cuanto a la hidroclorotiazida, el inicio del efecto diurético ocurre aproximadamente a las 2 horas y dura entre 6 y 12 horas, alcanzándose el efecto máximo a las 4 horas. El efecto antihipertensivo se logra tras 3-4 días de tratamiento y puede persistir hasta una semana tras la finalización del mismo.

El efecto antihipertensivo se acompaña de un ligero aumento de la VFG, resistencia vascular renal y actividad de renina en plasma.

Cáncer de piel no melanoma. Según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, existe una asociación entre el desarrollo de cáncer de piel no melanoma y el uso de dosis acumuladas altas de hidroclorotiazida. Un estudio incluyó 71.533 casos de carcinoma basocelular y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas en 1.430.833 y 172.462 personas, respectivamente. El uso de dosis altas de hidroclorotiazida (≥50.000 mg acumulados) se asoció con una OR ajustada de 1,29 (IC 95 %: 1,23-1,35) para el carcinoma basocelular y de 3,98 (IC 95 %: 3,68-4,31) para el carcinoma de células escamosas. Se observó una relación clara dosis-respuesta acumulada tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio y la exposición a hidroclorotiazida: se compararon 633 casos de cáncer de labio con 63.067 controles de la población, utilizando una estrategia de muestreo de riesgo. Se demostró una relación dosis-respuesta acumulada con una OR ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7-2,6), aumentando hasta una OR de 3,9 (3,0-4,9) con el uso de dosis altas (~25 mg) y una OR de 7,7 (5,7-10,5) con la dosis acumulada más alta (~100 mg) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso combinado de ramipril e hidroclorotiazida. La administración de esta combinación provoca una mayor reducción de la presión arterial que el uso de cada principio activo por separado. La administración conjunta de ramipril e hidroclorotiazida reduce la pérdida de potasio asociada al efecto diurético, probablemente debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y también disminuye el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético.

Farmacocinética.

Ramipril.

Absorción. Tras la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima de ramipril en plasma se alcanza en 1 hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, la absorción es de al menos un 56 % y no se ve significativamente afectada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg de ramipril es del 45 %.

La concentración máxima de ramiprilato, único metabolito activo del ramipril, en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas tras la ingestión de ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en estado de equilibrio del ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente a los 4 días de tratamiento.

Distribución. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 % para el ramipril y del 56 % para el ramiprilato.

Metabolismo. El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, así como a éster dicrotónico, ácido dicrotónico y glucurónidos del ramipril y del ramiprilato.

Eliminación. La excreción de los metabolitos se produce principalmente por vía renal. La eliminación del ramiprilato del plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del complejo enzima-fármaco, el ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas. La semivida efectiva del ramipril tras la administración repetida de dosis de 5-10 mg de ramipril una vez al día es de 13-17 horas, y más prolongada con dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad de unión del enzima al ramiprilato es saturable. Tras la administración oral de una dosis única de ramipril, ni el ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto del uso repetido.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal del ramiprilato está disminuida y el aclaramiento renal del ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas más elevadas de ramiprilato que disminuyen más lentamente que en personas con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, la conversión de ramipril a ramiprilato es más lenta debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas. En estos pacientes se observa un aumento de los niveles plasmáticos de ramipril. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en plasma no difieren de las observadas en personas con función hepática normal.

Hidroclorotiazida.

Absorción. Tras la administración oral, aproximadamente el 70 % de la hidroclorotiazida se absorbe desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas de hidroclorotiazida en plasma se alcanzan entre 1,5 y 5 horas.

Distribución. El grado de unión a las proteínas plasmáticas para la hidroclorotiazida es de aproximadamente el 40 %.

Metabolismo. La hidroclorotiazida se metaboliza en el hígado en cantidades muy pequeñas.

Eliminación. La hidroclorotiazida se elimina casi completamente (>95 %) por vía renal en forma inalterada; entre el 50 y el 70 % de la dosis administrada se excreta en las primeras 24 horas. El periodo de semivida es de 5-6 horas.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de hidroclorotiazida está disminuida y el aclaramiento renal de hidroclorotiazida es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas más elevadas de hidroclorotiazida que disminuyen más lentamente que en personas con riñones sanos.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no experimenta cambios significativos. No se han realizado estudios sobre la farmacocinética de la hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Ramipril e hidroclorotiazida. La administración conjunta de ramipril e hidroclorotiazida no afecta su biodisponibilidad. El medicamento combinado puede considerarse bioequivalente a los medicamentos que contienen los principios activos por separado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial. El uso de esta combinación fija está indicado en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia con ramiprilo o hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo ramiprilo o a otros inhibidores de la ECA, hidroclorotiazida, diuréticos tiazídicos, sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

El ramiprilo no debe administrarse a pacientes con hipotensión arterial o estado hemodinámicamente inestable.

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II).

Anuria, hipopotasemia resistente al tratamiento o hipercalcemia, hiponatremia refractaria, hiperuricemia sintomática (gota).

Aplicación de métodos de terapia extracorpórea que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis unilateral de la arteria renal en presencia de un único riñón funcional.

Alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en pacientes no sometidos a hemodiálisis.

Alteraciones electrolíticas clínicamente relevantes cuyo curso puede empeorar durante el tratamiento (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Alteración grave de la función hepática, encefalopatía hepática.

Mujeres embarazadas o mujeres que planean quedarse embarazadas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso concomitante del medicamento RAMIMED® COMBI con medicamentos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Farmacodinámica» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante durante el tratamiento con sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones especiales de uso»).

Uso concomitante con antagonistas del receptor de la angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Farmacodinámica», «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»).

Alimentos. La ingestión concomitante de alimentos no tiene un efecto significativo sobre la absorción del ramiprilo.

Combinaciones contraindicadas. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»). El tratamiento con ramiprilo no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis del medicamento RAMIMED® COMBI.

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, se debe considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis o la administración de otro grupo de antihipertensivos.

La administración concomitante con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes y en aquellos con disfunción renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) y no se recomienda en otros pacientes.

La administración concomitante con antagonistas del receptor de la angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética y no se recomienda en otros pacientes.

Combinaciones que requieren precaución especial.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim y sus combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperpotasemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias activas que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Posible aumento del riesgo de hipotensión arterial (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias activas (por ejemplo, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramiprilo. Se recomienda controlar regularmente la presión arterial. Además, la hidroclorotiazida puede disminuir el efecto de los simpatomiméticos vasoactivos.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el perfil sanguíneo. Mayor probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Sales de litio. Dado que los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, esto puede aumentar su toxicidad. Es necesario controlar periódicamente los niveles séricos de litio. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio asociado con los inhibidores de la ECA; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de la combinación ramiprilo/hidroclorotiazida con litio.

Agentes antidiabéticos (medicamentos orales hipoglucemiantes e insulina). Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas. La hidroclorotiazida puede disminuir el efecto de los agentes antidiabéticos. Por lo tanto, es necesario un control especialmente cuidadoso de la glucemia al iniciar el tratamiento concomitante.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo de RAMIMED® COMBI. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de alteración de la función renal y aumento de los niveles séricos de potasio.

Anticoagulantes orales. El efecto anticoagulante puede disminuir con la administración concomitante de hidroclorotiazida.

Corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica, anfotericina B, carbinoxolona, consumo excesivo de regaliz, laxantes (con uso prolongado) y otros medicamentos o sustancias que disminuyen la concentración de potasio en plasma. Mayor riesgo de hipopotasemia.

Digitálicos, sustancias que pueden prolongar el intervalo QT, agentes antiarrítmicos. En presencia de alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hipopotasemia, hipomagnesemia), los efectos proarrítmicos pueden intensificarse y los efectos antiarrítmicos pueden disminuir.

Medicamentos cuyos efectos se ven influenciados por cambios en los niveles séricos de potasio. Se recomienda monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio y electrocardiografía si se administra hidroclorotiazida junto con medicamentos cuyos efectos dependen de los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glicósidos digitálicos y medicamentos antiarrítmicos) y con medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular polimorfa tipo torsades de pointes (por ejemplo, ciertos antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor predisponente para el desarrollo de esta taquicardia:

• antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• ciertos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamemacina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina por vía intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaína por vía intravenosa).

Metildopa. Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica con la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Colestiramina u otras resinas de intercambio iónico para uso oral. Alteración de la absorción de hidroclorotiazida. Los diuréticos sulfonamídicos deben administrarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de estos medicamentos.

Relajantes musculares tipo curare. Posible potenciación y prolongación del efecto de los relajantes musculares.

Sales de calcio y medicamentos que aumentan la concentración de calcio en plasma. Al administrarse concomitantemente con hidroclorotiazida, se puede esperar un aumento de la concentración sérica de calcio; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de calcio.

Carbamazepina. Existe riesgo de hiponatremia debido al potenciado efecto de la hidroclorotiazida.

Sustancias de contraste yodadas. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, incluida la hidroclorotiazida, existe un mayor riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente cuando se administran dosis elevadas de sustancias de contraste yodadas.

Penicilina. La excreción de hidroclorotiazida ocurre en los túbulos distales del nefrón, lo que puede reducir la excreción de penicilina.

Quinina. La hidroclorotiazida disminuye la excreción de quinina.

Vildagliptina. Se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que reciben inhibidores de la ECA y vildagliptina concomitantemente.

Inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus). Se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que reciben inhibidores de la ECA e inhibidores de mTOR (mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos).

Heparina. Posible aumento de las concentraciones séricas de potasio.

Inhibidores de mTOR o inhibidores de DPP-4. Existe un mayor riesgo de angioedema en pacientes que reciben concomitantemente inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o inhibidores de DPP-4 (vildagliptina y posiblemente saxagliptina o linagliptina). Se debe tener precaución al iniciar este tipo de tratamiento (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Salicilatos. Con dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Ciclosporina. La administración concomitante de ciclosporina puede potenciar la hiperuricemia y aumentar el riesgo de complicaciones como la gota.

Alcohol. El ramiprilo puede provocar una vasodilatación excesiva y potenciar así el efecto del alcohol.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos. Pueden potenciar la hipotensión arterial ortostática.

Sal. Posible disminución del efecto antihipertensivo del medicamento con un aumento en la ingesta dietética de sal.

Bloqueadores beta y diazóxido. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con bloqueadores beta puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Amantadina. Los tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina). Posible disminución del efecto de las aminas presoras, aunque no hasta el punto de excluir su uso.

Agentes antigotosos (probenecida, sulfinpirazona y allopurinol). Puede ser necesaria la corrección de la dosis de los agentes uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecida o sulfinpirazona. Con la administración concomitante de tiazídicos, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno). Debido a la disminución de la motilidad gastrointestinal y la reducción de la velocidad de evacuación gástrica, la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos aumenta.

Influencia de medicamentos en los resultados de análisis de laboratorio. Debido al efecto sobre el metabolismo del calcio, los tiazídicos pueden influir en los resultados de la evaluación de la función de las glándulas paratiroides (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Los pacientes deben rehidratarse antes de la administración de agentes yodados.

Hiposensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides por picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Características de uso.

Grupos de pacientes especiales

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto cuando la continuación del tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II sea absolutamente necesaria, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo se considere seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciar otro medicamento (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo dual del SRAA. Existen datos que demuestran que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se considera que la terapia con este bloqueo dual es absolutamente necesaria, solo debe administrarse bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial.

Pacientes con actividad elevada del SRAA. Existe riesgo de una disminución repentina y significativa de la presión arterial y alteración de la función renal como consecuencia de la inhibición de la ECA en pacientes con actividad elevada del SRAA. Esto es especialmente relevante cuando se administra por primera vez o se aumenta la dosis de un inhibidor de la ECA o de un diurético concomitante. Se puede esperar una actividad elevada del SRAA que requiera supervisión médica, incluyendo control continuo de la presión arterial, en pacientes con:

• hipertensión arterial grave;
• insuficiencia cardíaca descompensada;
• obstrucción hemodinámicamente significativa en las vías de entrada o salida del ventrículo izquierdo
  (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• estenosis unilateral de la arteria renal con un segundo riñón funcional;
• deshidratación marcada o latente o déficit de electrolitos (incluyendo pacientes que reciben diuréticos);
• cirrosis hepática y/o ascitis;
• sometidos a cirugías extensas o bajo anestesia con medicamentos que puedan causar hipotensión arterial.

Antes de iniciar el tratamiento, generalmente se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben sopesarse cuidadosamente en relación con el riesgo de sobrecarga de volumen).

En pacientes con alteraciones de la función hepática, la respuesta al tratamiento con RAMIMED® COMBI puede estar aumentada o disminuida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave acompañada de edema y/o ascitis, la actividad del SRAA puede estar significativamente elevada, por lo que debe tenerse especial precaución durante el tratamiento.

Intervención quirúrgica. Siempre que sea posible, se debe interrumpir el tratamiento con inhibidores de la ECA, como ramipril, un día antes de la cirugía.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. En la fase inicial del tratamiento, el paciente requiere supervisión médica rigurosa.

Hiperaldosteronismo primario. La combinación ramipril + hidroclorotiazida no es el medicamento de elección para el tratamiento del hiperaldosteronismo primario. Sin embargo, si se administra ramipril + hidroclorotiazida a un paciente con hiperaldosteronismo primario, debe controlarse cuidadosamente el nivel de potasio en plasma.

Pacientes de edad avanzada. Ver sección «Posología y forma de administración».

Pacientes con enfermedad hepática. En pacientes con enfermedad hepática, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por diuréticos como la hidroclorotiazida pueden provocar encefalopatía hepática.

En pacientes con alteraciones de la función hepática, la respuesta al tratamiento puede estar aumentada o disminuida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave acompañada de edema y/o ascitis, la actividad del SRAA puede estar significativamente elevada, por lo que debe tenerse especial precaución durante el tratamiento.

Los tiazidas deben administrarse con precaución en pacientes con trastornos hepáticos o enfermedad hepática progresiva, ya que estos medicamentos pueden provocar colestasis intrahepática, e incluso cambios mínimos en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar coma hepático. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Control de la función renal. La función renal debe controlarse antes y durante el tratamiento y la dosis debe ajustarse adecuadamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Los pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración») requieren un control especialmente riguroso. Existe riesgo de alteración de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras un trasplante renal, con afectación de los vasos renales, incluyendo pacientes con estenosis unilateral hemodinámicamente significativa de la arteria renal.

Pacientes con alteraciones de la función renal. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden provocar una aparición repentina de uremia. En pacientes con alteraciones de la función renal pueden producirse efectos acumulativos de los principios activos. Si se evidencia un empeoramiento de la disfunción renal, indicado por el aumento de la cantidad de nitrógeno residual, se debe sopesar cuidadosamente la decisión de continuar el tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con diuréticos (ver sección «Contraindicaciones»).

Toxicidad respiratoria aguda. Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión. Al inicio de la enfermedad, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe interrumpir inmediatamente la administración de hidroclorotiazida y comenzar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras su administración.

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Al igual que en todos los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos, es necesario medir regularmente los niveles de electrolitos en plasma. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Aunque con el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hipokalemia, la administración concomitante de ramipril puede reducir la hipokalemia inducida por el diurético. El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, pacientes con diuresis aumentada, pacientes que reciben cantidades insuficientes de electrolitos y en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o con hormona adrenocorticotrópica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante la primera semana de tratamiento, se debe determinar el nivel inicial de potasio en plasma. Si se detecta un nivel bajo de potasio, se debe corregir.

Puede ocurrir hiponatremia dilucional. Un nivel bajo de sodio puede ser inicialmente asintomático, por lo que es muy importante determinar su concentración regularmente. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática, estos análisis deben realizarse con mayor frecuencia.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Control de electrolitos: hiperkalemia. En algunos pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, como RAMIMED® COMBI, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, personas de edad avanzada (70 años o más), pacientes con diabetes mellitus no tratada o mal controlada, o aquellos que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, u otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se indica la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente el nivel de potasio en plasma (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control de electrolitos: hiponatremia. En algunos pacientes que recibieron ramipril, se ha observado el desarrollo del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) con posterior hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente el nivel de sodio en suero en personas de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Encefalopatía hepática. En pacientes con enfermedad hepática, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática. En caso de desarrollarse encefalopatía hepática, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Hipercalemia. La hidroclorotiazida estimula la reabsorción de calcio en los riñones, lo que puede provocar hipercalemia. Esto puede alterar los resultados de las pruebas destinadas a evaluar la función de las glándulas paratiroides.

Edema angioneurótico. En pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, como ramipril, se ha observado edema angioneurótico (ver sección «Reacciones adversas»). Este riesgo puede ser mayor en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden provocar edema angioneurótico, como inhibidores de mTOR (mTOR en mamíferos) (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o inhibidores de la DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4) (vildagliptina y posiblemente saxagliptina o linagliptina) o inhibidores de la NEP (neprilisina), como racecadotril. La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo de edema angioneurótico (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de edema angioneurótico, el tratamiento con RAMIMED® COMBI debe interrumpirse inmediatamente y comenzar tratamiento de urgencia. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas y solo puede ser dado de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, como RAMIMED® COMBI, se han observado casos de edema angioneurótico intestinal (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos). Tras la interrupción del inhibidor de la ECA, los síntomas de edema angioneurótico intestinal desaparecieron.

Reacciones anafilácticas durante la hiposensibilización. Con el uso de inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a picaduras de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar hiposensibilización, se debe interrumpir temporalmente la administración de RAMIMED® COMBI.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han observado casos raros de neutropenia/agranulocitosis. También se han notificado supresión de la función de la médula ósea. Con el fin de detectar posible leucopenia, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Es deseable un control más frecuente al inicio del tratamiento, en pacientes con alteraciones de la función renal, pacientes con colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y en aquellos que reciben simultáneamente otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario. La hidroclorotiazida, que pertenece a los sulfonamidas, puede provocar reacciones idiosincrásicas que conducen a exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. La sintomatología se caracteriza por un inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, en casos típicos, se desarrolla entre unas horas y varias semanas tras iniciar el medicamento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida irreversible de la visión. La primera medida terapéutica consiste en retirar la hidroclorotiazida lo más rápidamente posible. Si la presión intraocular permanece sin control tras esto, puede requerirse intervención médica o quirúrgica inmediata. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado incluyen antecedentes de uso de sulfonamidas o alergia a penicilina.

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en personas de otras razas. Al igual que otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otras razas. Esto puede deberse a que en pacientes negros con hipertensión arterial, esta suele ser de baja actividad de renina.

Deportistas. La hidroclorotiazida puede dar un resultado positivo en pruebas de dopaje.

Efectos metabólicos y endocrinos. El tratamiento con tiazidas puede provocar alteración de la tolerancia a la glucosa. En algunos casos, los pacientes con diabetes mellitus pueden requerir ajuste de la dosis de insulina y agentes hipoglucemiantes orales. Con el tratamiento con tiazidas, una forma latente de diabetes mellitus puede convertirse en manifiesta.

La terapia con diuréticos tiazídicos puede ir acompañada de aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. En algunos pacientes, el uso de diuréticos tiazídicos puede provocar hiperuricemia o un ataque agudo de gota.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se ha notificado aparición de tos. Generalmente, esta tos es no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que la tos sea provocada por inhibidores de la ECA.

Otros. En pacientes, independientemente de antecedentes de alergia o asma bronquial, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad. Se han notificado posibles exacerbaciones o activación del lupus eritematoso sistémico.

El medicamento puede afectar los resultados de los siguientes análisis de laboratorio:

• el medicamento puede disminuir el nivel de yodo unido a proteínas en plasma;
• el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse antes de realizar análisis de laboratorio para evaluar la función de las glándulas paratiroides;
• el medicamento puede aumentar la concentración de bilirrubina libre en suero.

Cáncer de piel no melanoma. En dos estudios epidemiológicos del registro nacional danés del cáncer, se observó un riesgo aumentado de cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el uso de dosis acumuladas altas de hidroclorotiazida. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo posible para el cáncer de piel no melanoma.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de cáncer de piel no melanoma y deben examinar regularmente su piel en busca de lesiones nuevas y notificar inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Se pueden tomar medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, y, en caso de exposición, recomendar a los pacientes protección adecuada para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones cutáneas sospechosas deben investigarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos de biopsias. También puede reconsiderarse el uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes previos de cáncer de piel no melanoma (ver sección «Reacciones adversas»).

Dado que el medicamento contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Está contraindicado el uso de este medicamento en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe interrumpirse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para uso durante el embarazo.

Período de lactancia. Está contraindicado el uso de RAMIMED® COMBI durante la lactancia. La cantidad de ramipril e hidroclorotiazida que pasa a la leche materna es suficiente como para que el recién nacido amamantado pueda verse afectado cuando se administran dosis terapéuticas de ramipril e hidroclorotiazida. Dado que no existen datos adecuados sobre el uso de ramipril durante la lactancia, se recomienda preferir otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente en recién nacidos o prematuros. La hidroclorotiazida pasa a la leche materna. El uso de tiazidas en madres lactantes ha estado asociado con disminución o incluso supresión completa de la producción de leche. Puede ocurrir hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas, hipokalemia y kernicterus. Dado que el uso de ambos principios activos puede provocar efectos adversos graves en lactantes amamantados, se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o el tratamiento, dependiendo de la importancia de esta terapia para la madre.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de disminución de la presión arterial, como mareo) pueden alterar la capacidad del paciente para concentrarse y su velocidad de reacción, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas cualidades son particularmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto es especialmente relevante al inicio del tratamiento o al cambiar a otros medicamentos. Tras la administración de la primera dosis o tras un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni trabajar con maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento una vez al día, a la misma hora, preferiblemente por la mañana.

El medicamento puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del fármaco (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Las tabletas deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

Adultos. La dosis debe ajustarse individualmente según las características del paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y el nivel de presión arterial. Habitualmente, el uso de la combinación fija de ramiprilo e hidroclorotiazida solo se recomienda tras haber titulado previamente la dosis de cada uno de sus componentes por separado.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja posible. Si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar el objetivo deseado de presión arterial. La dosis máxima permitida es de 10 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida al día (emplear la combinación de fármacos en la dosificación correspondiente).

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes que reciben diuréticos. Se recomienda precaución, ya que en pacientes que reciben diuréticos puede presentarse hipotensión arterial al iniciar el tratamiento con este medicamento. Antes de comenzar el tratamiento, se debe reducir la dosis del diurético o suspender su uso. Si no es posible suspender el diurético, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja posible de ramiprilo (1,25 mg al día) en forma de combinación no fija. Posteriormente, se recomienda pasar a una dosis inicial diaria que no supere los 2,5 mg de ramiprilo/12,5 mg de hidroclorotiazida.

Pacientes con alteración de la función renal. Debido al componente hidroclorotiazida, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»). En pacientes con alteración de la función renal pueden ser necesarias dosis más bajas. Los pacientes con un clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min deben tratarse únicamente con la dosis más baja de la combinación fija de ramiprilo/hidroclorotiazida, tras un tratamiento previo con ramiprilo en monoterapia. La dosis diaria máxima permitida es de 5 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida.

Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas, el tratamiento debe iniciarse únicamente bajo estricta vigilancia médica. La dosis diaria máxima* en estos casos es de 2,5 mg de ramiprilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida. El medicamento está contraindicado en casos de alteración grave de la función hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles, y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse de forma más progresiva debido al mayor riesgo de reacciones adversas.

* Para alcanzar la dosificación necesaria, debe emplearse la combinación de fármacos en la dosificación correspondiente.

Pacientes pediátricos. No se recomienda administrar este medicamento a niños y adolescentes, ya que no existen suficientes datos sobre su eficacia y seguridad en estos pacientes.

Sobredosificación.

Los síntomas de sobredosificación incluyen diuresis persistente, vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, alteraciones del ritmo cardíaco, trastornos de la conciencia, incluyendo coma, convulsiones epilépticas, convulsiones cerebrales, parálisis y obstrucción intestinal paralítica.

La sobredosificación con hidroclorotiazida puede provocar retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ejemplo, con hiperplasia prostática), taquicardia, debilidad, mareo, calambres musculares, poliuria, oliguria, anuria, hipokalemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis y aumento de la urea sanguínea (principalmente por insuficiencia renal).

Es necesario vigilar cuidadosamente al paciente.

El tratamiento es sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas se incluyen la desintoxicación inicial (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y otras medidas dirigidas a restablecer una hemodinamia estable, incluyendo la reposición del volumen de líquidos y sales perdidos, así como la administración de agonistas de los receptores alfa-1 adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, el metabolito activo del ramiprilo, es mal eliminado mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad del medicamento ramiprilo + hidroclorotiazida incluye datos sobre efectos adversos que surgen como consecuencia de la hipotensión arterial y/o la reducción del volumen sanguíneo circulante debido al aumento del diuresis. El principio activo ramiprilo puede provocar tos postprandial, mientras que el principio activo hidroclorotiazida puede alterar el metabolismo de la glucosa, de los lípidos y del ácido úrico. Ambas sustancias ejercen un efecto irreversible sobre el nivel de potasio en el plasma sanguíneo. Entre las reacciones adversas graves se incluyen edema angioneurótico o reacciones anafilactoides, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones graves a nivel de la piel y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de efectos adversos se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones cardiacas: poco frecuente: isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho; taquicardia; arritmia; sensación de palpitaciones; edemas periféricos; frecuencia desconocida: infarto de miocardio, hipotensión arterial ortostática.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: poco frecuente: disminución del número de leucocitos, disminución del número de eritrocitos, reducción del nivel de hemoglobina, anemia hemolítica, disminución del número de plaquetas; muy rara: anemia aplásica; frecuencia desconocida: supresión de la función de la médula ósea; neutropenia, incluyendo agranulocitosis; pancitopenia, eosinofilia, hemoconcentración en caso de retención de líquidos.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuente: cefalea, mareo; poco frecuente: vértigo, parestesia, temblor, alteración del equilibrio, sensación de ardor, disgeusia, ageusia; frecuencia desconocida: isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de las funciones psicomotoras, parosmia.

Alteraciones oculares: poco frecuente: alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa, conjuntivitis; frecuencia desconocida: xantopsia, disminución de la secreción lagrimal y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario y/o miopía aguda como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida, derrame coroideo.

Alteraciones del oído y del laberinto: poco frecuente: acúfenos; frecuencia desconocida: alteraciones auditivas.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: frecuente: tos seca irritativa no productiva, bronquitis; frecuencia desconocida: sinusitis, disnea, congestión nasal; muy rara: síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»); desconocida: broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma bronquial, alveolitis alérgica, edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones del tracto gastrointestinal: poco frecuente: inflamación en el tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, gastritis, náuseas, estreñimiento, gingivitis como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida; muy rara: vómitos, estomatitis aftosa, glossitis, diarrea, dolor en la parte superior del abdomen, sequedad bucal, sensación de sed; frecuencia desconocida: pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con el uso de inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, edema angioneurótico del intestino delgado, sialoadenitis como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones renales y de las vías urinarias: poco frecuente: alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; insuficiencia renal; aumento de la diuresis; elevación de los niveles de urea y creatinina en sangre; frecuencia desconocida: empeoramiento del cuadro de proteinuria basal, nefritis intersticial como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuente: edema angioneurótico; en casos muy excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias debido al edema angioneurótico, que puede tener consecuencias fatales; dermatitis psoriásica; hiperhidrosis; erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares; prurito; alopecia; frecuencia desconocida: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento del cuadro de psoriasis, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, onicolisis, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, urticaria, lupus eritematoso sistémico como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: poco frecuente: mialgia; frecuencia desconocida: artralgia, espasmos musculares, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, calambres tetánicos como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones del sistema endocrino: frecuencia desconocida: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: frecuente: descompensación de la diabetes mellitus; disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento del nivel de glucosa en sangre, aumento del nivel de ácido úrico, exacerbación de la gota, aumento del nivel de colesterol y/o triglicéridos como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida; poco frecuente: anorexia, disminución del apetito, disminución del nivel de potasio en plasma como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida; muy rara: aumento del nivel de potasio en plasma como consecuencia del efecto del ramiprilo; frecuencia desconocida: disminución del nivel de sodio en plasma sanguíneo, glucosuria, alcalosis metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, deshidratación, alcalosis hipoclorémica, que puede inducir encefalopatía hepática o coma hepático como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones vasculares: poco frecuente: hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope, sofocos; frecuencia desconocida: trombosis como consecuencia de una reducción significativa del volumen circulante, estenosis vascular, hipoperfusión, síndrome de Raynaud, vasculitis, angitis necrotizante.

Alteraciones generales: frecuente: fatiga excesiva, astenia; poco frecuente: dolor torácico, fiebre; frecuencia desconocida: agotamiento.

Alteraciones del sistema inmunitario: frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas o anafilactoides al ramiprilo o reacciones anafilácticas a la hidroclorotiazida, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares.

Alteraciones hepatobiliares: poco frecuente: hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales con desenlace fatal), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o conjugados de bilirrubina, colecistitis con cálculos como consecuencia del efecto de la hidroclorotiazida; frecuencia desconocida: insuficiencia hepática aguda, ictericia colestásica, daño celular hepático.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuente: impotencia eréctil transitoria; frecuencia desconocida: disminución de la libido, ginecomastia, alteraciones sexuales.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuente: depresión del estado de ánimo, apatía, ansiedad, nerviosismo, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia; frecuencia desconocida: confusión, alteraciones de la atención, inquietud, cambios de estado de ánimo.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el uso de hidroclorotiazida.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Cáncer de piel no melanoma: según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, existe una asociación entre el desarrollo de cáncer de piel no melanoma y el uso de dosis acumuladas altas de hidroclorotiazida (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier caso de reacción adversa a través del sistema de farmacovigilancia de Ucrania.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. Medocemí LTD (Fábrica Central) / Medochemie LTD (Central Factory).
2. Actavis LTD / Actavis LTD.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde ejerce su actividad.

1. Calle Constantinoupoleos, 1-10, Limassol, 3011, Chipre / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
2. BLB015, BLB016, Zona Industrial Bulebel, Zejtun ZTN3000, Malta / BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.