ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РАМИМЕД® КОМБИ (RAMIMEDCOMBI)

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка содержит 2,5 мг рамиприла/12,5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный; натрия стеарилфумарат; натрия гидрокарбонат; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг/12,5 мг – белые или почти белые капсуловидные непокрытые плоские таблетки со скошенными краями, с риской с одной стороны, размерами приблизительно 4,0 х 8,0 мм. Маркированы 12.5.

таблетки по 5 мг/25 мг – белые или почти белые капсуловидные непокрытые плоские таблетки со скошенными краями, с риской с одной стороны и на боковых поверхностях, размерами приблизительно 5,0 х 10,0 мм. Маркированы 25.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные лекарственные средства ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Рамиприл и диуретики. Код АТХ C09B A05.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором дипептидилкарбоксипептидазы I (также известный как АПФ или киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II — активное сосудосуживающее вещество, а также расщепление брадикинина, являющегося активным вазодилататором. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов других рас.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Механизм его антигипертензивного действия до сих пор полностью не выяснен. Тиазидные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением диуреза (вследствие осмотического связывания воды). Также увеличивается выведение калия и магния, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида включают изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакции на норадреналин и ангиотензин II.

Фармакодинамика.

Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией применение рамиприла приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1–2 часа после однократного перорального приема препарата. Максимальный эффект после однократного перорального приема обычно достигается через 3–6 часов. Антигипертензивный эффект после однократного приема сохраняется в течение 24 часов.

При длительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 часа и продолжается в течение 6–12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа. Антигипертензивный эффект достигается через 3–4 дня лечения и может сохраняться в течение 1 недели после окончания терапии.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением СКФ, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Немеланомный рак кожи. На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается связь между развитием немеланомного рака кожи и применением высоких суммарных доз гидрохлоротиазида. Одно исследование включало 71533 случая базальноклеточного рака и 8629 случаев плоскоклеточного рака соответственно у 1430833 и 172462 человек. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥50 000 мг суммарно) было связано со скорректированным OR 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Четкая дозозависимая связь наблюдалась как для базальноклеточного, так и для плоскоклеточного рака. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63067 контрольными группами населения с использованием стратегии отбора образцов риска. Была продемонстрирована суммарная дозозависимая реакция со скорректированным OR 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличивающимся до OR 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~25 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой суммарной дозе (~100 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. Применение этой комбинации приводит к большему снижению артериального давления, чем применение каждой из действующих веществ по отдельности. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, сопровождающую диуретический эффект, вероятно, вследствие подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинация ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком проявляет синергический эффект, а также снижает риск развития гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Фармакокинетика.

Рамиприл.

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. По количеству вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата — единственного активного метаболита рамиприла — достигается через 2–4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 % для рамиприла и 56 % для рамиприлата.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, а также до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит многофазно. Благодаря сильному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и длиннее — при применении более низких доз (1,25–2,5 мг). Различия обусловлены тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой. После однократного перорального приема дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболиты не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлата в плазме, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровня рамиприла в плазме крови. Однако максимальные концентрации рамиприлата в плазме крови у этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид.

Всасывание. После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальные концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются в течение 1,5–5 часов.

Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет около 40 %.

Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах.

Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками практически полностью (>95 %) в неизмененном виде, 50–70 % однократной дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5–6 часов.

Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не изменяется. Исследования фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью не проводились.

Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии. Применение данной фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любой из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Рамиприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильным состоянием.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).

Анурия, резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия, рефрактерная гипонатриемия, симптоматическая гиперурикемия (подагра).

Применение методов экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ.

Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться при применении препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелые нарушения функции печени, печеночная энцефалопатия.

Беременные или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Период кормления грудью (см. раздел «Примен游戏副本

Особенности применения.

Особые группы пациентов

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II абсолютно необходимо, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Двойная блокада РААС. Имеются доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия в виде такой двойной блокады рассматривается как абсолютно необходимая, её следует применять только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты, у которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии.

Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и нарушения функции почек вследствие подавления АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначаются впервые или впервые повышается доза. Повышенную активность РААС, требующую медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, можно ожидать у пациентов:

с тяжелой артериальной гипертензией;
с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка
(например, стенозом аортального или митрального клапана);
с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
с выраженной или латентной недостаточностью жидкости или электролитов (включая тех пациентов, которые получают диуретики);
с циррозом печени и/или асцитом;
которым выполняются обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию.

Перед началом лечения обычно рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостаточности электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом).

У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом РАМІМЕД® КОМБІ может быть усиленным или ослабленным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность РААС может быть существенно повышена, поэтому при лечении этих больных необходимо быть особенно осторожными.

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении.

Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если рамиприл + гидрохлоротиазид применяется пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие в результате лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.

У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом может быть усиленным или ослабленным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность РААС может быть существенно повышена, поэтому при лечении этих больных необходимо проявлять особую осторожность.

При печеночных расстройствах и у пациентов, страдающих прогрессирующими заболеваниями печени, тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») нуждаются в особенно тщательном контроле. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки, с поражением почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, следует тщательно взвесить решение о продолжении лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком (см. раздел «Противопоказания»).

Острая респираторная токсичность. После приема гидрохлортиазида сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после его приема. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, прием гидрохлортиазида следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Нарушения электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения следует определить исходный уровень калия в плазме крови. При выявлении сниженного уровня калия необходимо провести коррекцию.

Может возникнуть дилуционная гипонатриемия. Низкий уровень натрия сначала может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно определять его количество. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще.

Было показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Контроль содержания электролитов: гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как РАМІМЕД® КОМБІ, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. В группу риска возникновения гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (в возрасте от 70 лет), пациенты с неконтролируемым или недостаточно контролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение указанных выше препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль содержания электролитов: гипонатриемия. У отдельных пациентов, получавших рамиприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у лиц пожилого возраста и у других пациентов с риском развития гипонатриемии.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее в результате лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.

Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, которые проводят с целью исследования функции паращитовидных желез.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск может быть выше у пациентов, которые одновременно принимают такие лекарственные средства, способные вызвать ангионевротический отек, как ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или ингибиторы ДПП-4 (дипептидилпептидазы-4) (вилдаглиптин и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин) или ингибиторы неприлизина (НЕП), такие как рацекадотрил. Комбинированное лечение рамиприлом и сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за риска возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае возникновения ангионевротического отека лечение препаратом РАМІМЕД® КОМБІ следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение не менее 12–24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как РАМІМЕД® КОМБІ, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приема ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали.

Анафилактические реакции при гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата РАМІМЕД® КОМБІ.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщали о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить у пациентов в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, пациентов с сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) и у тех, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, способные вызвать изменение картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид, который относится к сульфаниламидам, может обусловливать идиосинкратические реакции, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель с начала применения препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлоротиазида как можно быстрее. В случае если внутриглазное давление останется после этого неконтролируемым, потребуется немедленное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин.

Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста.

Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перейти в манифестную.

Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщали о возникновении кашля. Обычно этот кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщали о возможности обострения или активации системной красной волчанки.

Препарат может влиять на результаты таких лабораторных анализов:

препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;
препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи. В двух эпидемиологических исследованиях датского национального регистра рака наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак) при применении высоких суммарных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть возможным механизмом для немеланомного рака кожи.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске немеланомного рака кожи и регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Возможны профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей, а также в случае воздействия следует рекомендовать пациентам соответствующую защиту с целью минимизации риска развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно потенциально исследовать, включая гистологические исследования биопсий. Применение гидрохлоротиазида также может быть пересмотрено у пациентов, которые ранее имели немеланомный рак кожи (см. раздел «Побочные реакции»).

Поскольку препарат содержит лактозу, пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Период лактации. Препарат РАМІМЕД® КОМБІ противопоказано применять в период лактации. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, проникающее в грудное молоко, является таким, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида младенец, находящийся на грудном вскармливании, может подвергнуться их воздействию. Поскольку нет достаточных данных о применении рамиприла во время лактации, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазида матерями, кормящими грудью, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением продукции молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может привести к тяжелым нежелательным эффектам у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо лечения, в зависимости от важности этой терапии для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).

Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать.

Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально в зависимости от особенностей пациента (см. раздел «Особенности применения») и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из отдельных компонентов.

Начинать лечение следует с наименьшей возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого уровня артериального давления. Максимальная разрешённая доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки (применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке).

Особые группы пациентов.

Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может развиться артериальная гипотензия. Перед началом лечения препаратом следует снизить дозу диуретика или прекратить его применение. Если отменить диуретик невозможно, рекомендуется начинать лечение с наименьшей возможной дозы рамиприла (1,25 мг в сутки) в виде нефиксированной комбинации. В дальнейшем рекомендуется перейти на начальную суточную дозу, не превышающую 2,5 мг рамиприла/12,5 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с нарушениями функции почек. В связи с наличием гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с применением наименьшей дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная разрешённая суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза* в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан при тяжёлых нарушениях функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно с учётом повышенной вероятности развития побочных реакций.

* Для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке.

Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам, поскольку недостаточно данных об эффективности и безопасности его применения у таких пациентов.

Передозировка.

Симптомами передозировки являются стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушения сознания, включая кому, эпилептические припадки, судороги мозга, парез и паралитическую непроходимость кишечника.

Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, при гиперплазии предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, мышечным спазмам, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном при почечной недостаточности).

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (пробуждение желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, включая восстановление объёма утраченной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится при гемодиализе.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид включает данные о побочных эффектах, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения объема циркулирующей крови в результате усиления диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать сухой кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Обе вещества оказывают необратимое влияние на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушение функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Заболевания сердца: нечасто — ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отеки; частота неизвестна — инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — снижение количества лейкоцитов, снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов; очень редко — апластическая анемия; частота неизвестна — угнетение функции костного мозга; нейтропения, включая агранулоцитоз; панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация в случае задержки жидкости.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия; частота неизвестна — церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушение психомоторных функций, паросмия.

Со стороны органов зрения: нечасто — нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит; частота неизвестна — ксантопсия, снижение слезоотделения и вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия вследствие действия гидрохлоротиазида, хориоидальный выпот.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах; частота неизвестна — нарушение слуха.

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — непродуктивный раздражающий кашель, бронхит; частота неизвестна — синусит, одышка, заложенность носа; очень редко — острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»); неизвестно — бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы, аллергический альвеолит, некардиогенный отек легких вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко — рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту, ощущение жажды; частота неизвестна — панкреатит (в отдельных случаях сообщали о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; почечная недостаточность; увеличение мочеотделения; повышение уровня мочевины в крови и креатинина; частота неизвестна — ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек; в крайне редких случаях — нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которое может иметь летальный исход; псориатический дерматит; гипергидроз; высыпания, в частности макулопапулезные; зуд; алопеция; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса−Джонсона, многоформная эритема, пемфигоид, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия; частота неизвестна — артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические и пищеварительные нарушения: часто — декомпенсация сахарного диабета; снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида; нечасто — анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко — повышение уровня калия в плазме вследствие действия рамиприла; частота неизвестна — снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому вследствие действия гидрохлоротиазида.

Сосудистые нарушения: нечасто — артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы; частота неизвестна — тромбоз вследствие значительного снижения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит.

Нарушения общего состояния: часто — повышенная утомляемость, астения; нечасто — боль в груди, пирексия; частота неизвестна — истощение.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител.

Гепатобилиарные нарушения: нечасто — холестатический или цитолитический гепатит (в крайне редких случаях — со смертельным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида; частота неизвестна — острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — транзиторная эректильная импотенция; частота неизвестна — снижение либидо, гинекомастия, сексуальные расстройства.

Нарушения со стороны психики: нечасто — депрессия настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушение сна, включая сонливость; частота неизвестна — спутанность сознания, нарушение внимания, беспокойство, изменения настроения.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак) при применении гидрохлоротиазида.

Описание отдельных побочных реакций.

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается связь между развитием немеланомного рака кожи и применением высоких суммарных доз гидрохлоротиазида (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях в период после регистрации препарата является важной мерой. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконадзора Украины.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медокеми ЛТД (Центральный Завод)/Medochemie LTD (Central Factory).
Актавис ЛТД/Actavis LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1-10 ул. Константинуполес, Лимассол, 3011, Кипр/1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.
БЛБ015, БЛБ016, Балебел Индастриал Истейт, Зейтан ЗТН3000, Мальта/BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.

Рамимед® комби