Ramipril e idroclorotiazide Sandoz® composto: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Ramipril e idroclorotiazide Sandoz® composto (RamiSANDOZ® compositum)

Composizione:

Principi attivi: ramipril, idroclorotiazide;

1 compressa contiene ramipril 5 mg e idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: sodio idrocarbonato, ipromellosa, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: bianche, oblunghe, piatte, con biconcavità e rigatura su entrambi i lati. Incisione su un lato «R 30».

La rigatura sulla compressa è destinata a dividere la compressa in due parti per facilitarne la deglutizione, ma non per suddividere la compressa in due dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico.

Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori dell'ACE monocomponente. Ramipril. Codice ATC C09B A05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione.

Ramipril. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (noto anche come enzima convertitore dell'angiotensina, ACE, o chinasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittiva attiva, e la scissione della bradichinina, un potente vasodilatatore. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina determinano un'ampia vasodilatazione.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. Nei pazienti di razza non nera (di origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (una popolazione generalmente caratterizzata da bassi livelli di attività reninica), la risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è risultata mediamente meno pronunciata rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Idroclorotiazide. L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo esatto dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è ancora completamente chiarito. Questi farmaci inibiscono il riassorbimento degli ioni sodio e cloro nei tubuli distali. L'escrezione renale aumentata di questi ioni è accompagnata da un incremento della diuresi (a causa del legame osmotico dell'acqua). Viene inoltre aumentata l'escrezione di potassio e magnesio, mentre quella dell'acido urico risulta ridotta. I possibili meccanismi dell'effetto ipotensivo dell'idroclorotiazide comprendono modifiche dell'equilibrio del sodio, riduzione del volume extracellulare e del volume plasmatico, alterazioni della resistenza vascolare renale o riduzione della risposta all'adrenalina e all'angiotensina II.

Farmacodinamica.

Ramipril. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente non si osservano variazioni significative del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, il ramipril determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza accompagnarsi ad un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo si manifesta circa 1-2 ore dopo l'assunzione orale di una dose singola. L'effetto massimo dopo una dose orale singola si verifica generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola persiste generalmente per 24 ore.

Con un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Idroclorotiazide. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide inizia circa 2 ore dopo l'assunzione e dura da 6 a 12 ore, con un picco massimo raggiunto dopo 4 ore.

L'effetto antipertensivo si manifesta dopo 3-4 giorni di trattamento e può persistere fino a 1 settimana dopo l'interruzione della terapia.

L'effetto antipertensivo è accompagnato da un lieve aumento della velocità di filtrazione glomerulare, della resistenza vascolare renale e dell'attività renina nel plasma.

Uso concomitante di ramipril e idroclorotiazide. Negli studi clinici è stato dimostrato che l'uso combinato di questi due principi attivi determina una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto all'uso di ciascun principio attivo singolarmente. L'uso concomitante di ramipril e idroclorotiazide riduce la perdita di potassio associata all'effetto diuretico, probabilmente grazie all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). La combinazione di un inibitore dell'ACE con un diuretico tiazidico determina un effetto sinergico e riduce anche il rischio di ipokaliemia indotta dal solo diuretico.

Farmacocinetica.

Ramipril

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, l'assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è del 45%.

Le concentrazioni massime nel plasma di ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l'assunzione del ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 giorni di trattamento.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 73% per il ramipril e del 56% per il ramiprilato.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, al derivato di estere della diketopiperazina, all'acido diketopiperazinico e ai glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L'eliminazione del ramiprilato dal plasma sanguigno è multifasica. A causa del potente legame di saturazione con l'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. L'emivita effettiva del ramipril dopo somministrazione ripetuta di dosi di 5-10 mg di ramipril una volta al giorno è di 13-17 ore ed è più lunga con dosi più basse (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi al ramiprilato è saturabile. Dopo una dose orale singola di ramipril, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, non è noto l'effetto dell'assunzione ripetuta di dosi multiple.

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'escrezione renale del ramiprilato è ridotta e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la trasformazione del ramipril in ramiprilato avviene più lentamente a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche. In questi pazienti si osserva un aumento del livello plasmatico di ramipril. Tuttavia, la concentrazione massima plasmatica di ramiprilato in questi pazienti non differisce da quella osservata in soggetti con funzionalità epatica normale.

Idroclorotiazide

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, circa il 70% dell'idroclorotiazide viene assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1,5-5 ore.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 40%.

Metabolismo. L'idroclorotiazide viene metabolizzata in misura minima nel fegato.

Eliminazione. L'idroclorotiazide viene escreta quasi completamente (>95%) dai reni in forma invariata; il 50-70% di una dose singola viene eliminato entro 24 ore. L'emivita è di 5-6 ore.

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'escrezione renale dell'idroclorotiazide è ridotta e la clearance renale dell'idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di idroclorotiazide, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con reni sani.

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con cirrosi epatica, la farmacocinetica dell'idroclorotiazide non subisce variazioni significative.

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell'idroclorotiazide in pazienti con insufficienza cardiaca.

Ramipril e idroclorotiazide. L'assunzione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non influenza la loro biodisponibilità. Il medicinale combinato può essere considerato bioequivalente ai medicinali contenenti i singoli principi attivi.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

I dati disponibili dagli studi epidemiologici indicano un rapporto dose-dipendente cumulativo tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha incluso 71533 casi di carcinoma basocellulare e 8629 casi di carcinoma a cellule squamose, corrispondenti rispettivamente a 1430833 e 172462 soggetti nel gruppo di controllo. Un'elevata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (≥50000 mg) è stata associata a un rapporto di odds aggiustato (OR) di 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per quello a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il carcinoma del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63067 controlli della popolazione, utilizzando una strategia di campionamento per il rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), che aumenta fino a un OR di 3,9 (3,0-4,9) per dosi elevate (~25000 mg) e fino a un OR di 7,7 (5,7-10,5) per la dose più alta (~100000 mg). Ad esempio, una dose cumulativa di 100000 mg corrisponde all'assunzione giornaliera di una dose definita di 25 mg per un periodo superiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa. L'uso di questa associazione fissa è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di ramipril o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ramipril o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), all'idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente insorto durante il trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II). Pazienti con ipotensione arteriosa o stati emodinamicamente instabili.

Trattamenti con terapie extracorporee che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un rene funzionante unico.

Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) nei pazienti non sottoposti ad emodialisi. Anuria.

Alterazioni elettrolitiche clinicamente significative la cui evoluzione può peggiorare durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Ipopotassiemia resistente al trattamento o ipercalcemia. Iponatriemia refrattaria.

Iperuricemia sintomatica (gotta).

Grave compromissione della funzionalità epatica, encefalopatia epatica.

Donne in stato di gravidanza o che intendono diventare gravide (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni moderate o gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min).

Associazione con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con nefropatia diabetica.

Associazione con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate

Terapie extracorporee che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato – a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

L'associazione con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete o con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina <60 ml/min) e non è raccomandata negli altri pazienti.

L'associazione con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica e non è raccomandata negli altri pazienti.

L'associazione tra inibitori dell'ACE e sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Combinazioni che richiedono particolare cautela

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina). Possibile insorgenza di iperkaliemia; è pertanto necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici), altri medicinali che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, baclofene, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin) e alcol. Possibile aumento del rischio di ipotensione arteriosa.

Simpatomimetici vasopressori e altri medicinali (ad esempio epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda un controllo regolare della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri medicinali che possono alterare l’emogramma. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Salicati di litio. Poiché gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, ciò può portare ad un aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare regolarmente i livelli plasmatici di litio. L'associazione con diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio. Pertanto, non è raccomandata l'associazione tra ramipril/idroclorotiazide e litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possibile insorgenza di reazioni ipoglicemiche. L'idroclorotiazide può ridurre l'effetto dei farmaci antidiabetici. È pertanto necessario monitorare attentamente i livelli glicemici all'inizio del trattamento concomitante. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica in seguito a possibile insufficienza renale funzionale indotta dall'idroclorotiazide.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale. Inoltre, l'associazione tra inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un aumento del rischio di alterazioni della funzionalità renale e di iperkaliemia.

Anticoagulanti orali. L'effetto anticoagulante può essere ridotto in seguito all'associazione con idroclorotiazide.

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina B, carbenoxolone, consumo eccessivo di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altri farmaci o principi attivi che riducono la concentrazione di potassio nel plasma. Aumentato rischio di ipokaliemia.

Digitale, principi attivi che possono prolungare l'intervallo QT, farmaci antiaritmici. In caso di alterazioni dell'equilibrio elettrolitico (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia), gli effetti proaritmici possono essere potenziati e quelli antiaritmici ridotti.

Farmaci il cui effetto è influenzato dalle variazioni della concentrazione di potassio nel siero.

Si raccomanda un monitoraggio periodico della concentrazione di potassio nel siero e un controllo ECG quando l'idroclorotiazide viene assunta contemporaneamente a farmaci il cui effetto è influenzato dalle variazioni della concentrazione di potassio nel siero (ad esempio glicosidi digitalici e farmaci antiaritmici) e ad altri medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (tra cui alcuni antiaritmici), poiché l'ipokaliemia è un fattore predisponente alla comparsa di tachicardia torsione di punta:

antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
alcuni neurolettici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciaciammina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, galofantine, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Metildopa. Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica in seguito all'associazione di idroclorotiazide e metildopa.

Colestiramina o altre resine a scambio ionico assunte per via orale. Alterazione dell'assorbimento dell'idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

Relassanti muscolari curarizzanti. Possibile potenziamento e prolungamento dell'effetto dei relassanti muscolari.

Salicati di calcio e farmaci che aumentano la concentrazione di calcio nel plasma. In seguito all'associazione con idroclorotiazide, si può verificare un aumento della concentrazione di calcio nel plasma; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di calcio.

Carbamazepina. Esiste il rischio di iponatriemia dovuto al potenziamento dell'effetto dell'idroclorotiazide.

Sostanze di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta dall'uso di diuretici, compreso l'idroclorotiazide, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente quando vengono somministrate alte dosi di sostanze di contrasto contenenti iodio.

Penicillina. L'escrezione dell'idroclorotiazide avviene nei tubuli distali del nefrone, con conseguente riduzione dell'escrezione della penicillina.

Chinino. L'idroclorotiazide riduce l'escrezione del chinino.

Vildagliptin. È stata osservata un'aumentata frequenza di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE e vildagliptin.

Inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus). È stata osservata un'aumentata frequenza di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE e inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin).

Eparina. Possibile aumento delle concentrazioni sieriche di potassio.

Salicilati. Con l'uso di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziarne gli effetti tossici sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina. L'associazione con ciclosporina può potenziare l'iperuricemia e aumentare il rischio di complicanze come la gotta.

Alcol. Il ramipril può causare un aumento della vasodilatazione e quindi potenziare l'effetto dell'alcol.

Alcol, barbiturici, narcotici e antidepressivi. Possono potenziare l'ipotensione ortostatica.

Sale. Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale con un aumento dell'assunzione di sale nella dieta.

Beta-bloccanti e diacido. L'associazione di diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diacido.

Amantadina. I tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti collaterali indotti dall'amantadina.

Amine pressorie (ad esempio adrenalina). Possibile riduzione dell'effetto delle amine pressorie, ma non in misura tale da richiedere l'interruzione del loro uso.

Farmaci antigottosi (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo). Può essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. È possibile che sia necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'associazione con tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene). A causa della ridotta motilità gastrointestinale e del rallentato svuotamento gastrico, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumenta.

Agenti citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexate). I tiazidici possono ridurre l'eliminazione renale degli agenti citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Influenza dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio. A causa dell'effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Ipersensibilizzazione specifica. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla puntura di insetti. Si ritiene che tale effetto possa manifestarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della neprilisina. Sono stati riportati casi di aumento del rischio di angioedema con l'associazione di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina, ad esempio il racécadotril.

Caratteristiche di impiego.

Pazienti con alto rischio di ipotensione arteriosa

Pazienti con attività elevata del SRAA. Nei pazienti con attività elevata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) esiste il rischio di una rapida e marcata riduzione della pressione arteriosa e di alterazioni della funzionalità renale a causa dell'inibizione dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA). Tale rischio è particolarmente rilevante quando un inibitore dell'ECA o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta. Un'elevata attività del SRAA che richiede monitoraggio medico, compreso un controllo costante della pressione arteriosa, può essere prevista, ad esempio, nei pazienti:

con ipertensione arteriosa grave;
con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
con ostruzione emodinamicamente significativa delle vie di afflusso o di deflusso del sangue dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi della valvola aortica o mitralica);
con stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
con marcata o latente carenza di liquidi o elettroliti (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
con cirrosi epatica e/o ascite;
sottoposti a interventi chirurgici estesi o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di correggere eventuali stati di disidratazione, ipovolemia o carenza di elettroliti (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate in relazione al rischio di sovraccarico di volume).

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la risposta al trattamento con il medicinale può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con cirrosi epatica grave associata ad edema e/o ascite, l'attività del sistema renina-angiotensina può essere notevolmente aumentata; pertanto, durante il trattamento di tali pazienti è necessario prestare particolare cautela.

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell'ECA, come il ramipril, deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. All'inizio del trattamento, il paziente richiede un attento monitoraggio medico.

Iperaldosteronismo primario. La combinazione ramipril + idroclorotiazide non è il farmaco di scelta per il trattamento dell'iperaldosteronismo primario. Tuttavia, se somministrata a un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario monitorare attentamente il livello plasmatico di potassio.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con malattie epatiche. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell'equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, come l'idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica.

Nei pazienti con disturbi epatici e in quelli affetti da malattie epatiche progressive, i tiazidici devono essere utilizzati con cautela, poiché questi farmaci possono indurre un colestasi intraepatica e anche minimi squilibri idroelettrolitici possono innescare lo sviluppo di coma epatico. L'idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Monitoraggio della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere monitorata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguatamente aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») richiedono un monitoraggio particolarmente accurato. Esiste un rischio di alterazione della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con malattie renali, i tiazidici possono provocare un'improvvisa comparsa di uremia. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale possono verificarsi effetti cumulativi delle sostanze attive. Se il peggioramento della disfunzione renale diventa evidente, come indicato dall'aumento dell'azotemia residua, si deve attentamente valutare la decisione di proseguire il trattamento. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con il diuretico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Durante il trattamento con diuretici, è necessario misurare regolarmente, a intervalli appropriati, i livelli plasmatici di elettroliti. I tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono causare squilibri idroelettrolitici (ipovolemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica).

È importante riconoscere tempestivamente i segni clinici di squilibrio idrosalino, che possono svilupparsi in caso di diarrea o vomito concomitanti. In tali pazienti, è necessario monitorare periodicamente i livelli sierici di elettroliti.

Sebbene l'uso di diuretici tiazidici possa causare ipokaliemia, la somministrazione concomitante di ramipril può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, in quelli con marcato diuresi, in quelli con apporto insufficiente di elettroliti e in quelli che ricevono contemporaneamente corticosteroidi o ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante la prima settimana di trattamento, si deve determinare il livello iniziale di potassio nel plasma. Se si riscontra un livello ridotto di potassio, è necessario procedere alla correzione.

In condizioni di caldo, nei pazienti con edema può verificarsi iponatriemia per diluizione del sangue (iponatriemia diluizionale). Un basso livello di sodio può inizialmente essere asintomatico; pertanto, è estremamente importante effettuare regolari determinazioni del suo valore. Nei pazienti anziani e in quelli con cirrosi epatica, tali analisi devono essere eseguite con maggiore frequenza.

In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindromo da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia; pertanto, si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Ipokaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ECA si è osservata iperpotassiemia. I pazienti a rischio includono quelli con insufficienza renale, soggetti anziani (età ≥ 70 anni), pazienti con diabete mellito non trattato o non adeguatamente controllato, coloro che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, nonché pazienti in stato di disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se indicato l'uso concomitante di tali farmaci, si raccomanda un monitoraggio regolare del livello plasmatico di potassio.

L'associazione concomitante di inibitori dell'ECA con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Il rischio di angioedema può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come gli inibitori della mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o racecadotril (i sintomi possono includere, ad esempio, gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie – vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, si deve prestare cautela nell'uso di inibitori della mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o racecadotril in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ECA.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell'equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, incluso l'idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica. In caso di comparsa di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Ipocalcemia. L'idroclorotiazide stimola il riassorbimento del calcio nei reni, il che può portare a ipercalcemia. Ciò può alterare i risultati dei test effettuati per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Angioedema. Nei pazienti trattati con inibitori dell'ECA, come il ramipril, è stato osservato angioedema. In caso di comparsa di angioedema, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia d'urgenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell'ECA, inclusi il ramipril, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L'uso di inibitori dell'ECA aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi all'apitossina e ad altri allergeni. Prima di effettuare una desensibilizzazione, si deve sospendere temporaneamente l'assunzione del medicinale.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati raramente osservati casi di neutropenia/agranulocitosi. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il monitoraggio del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all'inizio del trattamento e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, connettiviti concomitanti (ad esempio, lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e in quelli che assumono contemporaneamente altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche.

Differenze etniche. Gli inibitori dell'ECA causano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. L'effetto ipotensivo del ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa si verifica più frequentemente un'ipertensione arteriosa con bassa attività renina.

Atleti. L'idroclorotiazide può dare esito positivo nei test antidoping.

Effetti metabolici ed endocrini. Il trattamento con tiazidici può causare alterazioni della tolleranza al glucosio. In alcuni casi, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di insulina e di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito. Il trattamento con tiazidici può far evolvere una forma latente di diabete mellito in una forma manifesta.

La terapia con diuretici tiazidici può essere accompagnata da un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni pazienti, l'uso di diuretici tiazidici può innescare lo sviluppo di iperuricemia o un attacco acuto di gotta.

Tosse. Con l'uso di inibitori dell'ECA è stata segnalata tosse. Generalmente, questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che la tosse sia indotta da inibitori dell'ECA.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario.

I farmaci contenenti sulfonamide o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un'improvvisa riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a una perdita permanente della vista. La terapia principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico, farmacologico o chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia anamnestica alla sulfonamide o alla penicillina.

Blocco doppio del SRAA. Il blocco doppio del SRAA mediante l'associazione di inibitori dell'ECA, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato, poiché comporta un rischio aumentato di ipotensione arteriosa, iperpotassiemia e alterazione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Nei pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min), l'associazione del medicinale con aliskiren è controindicata. Nei pazienti con nefropatia diabetica è controindicato l'uso concomitante di inibitori dell'ECA e antagonisti del recettore dell'angiotensina II (vedi sezione «Controindicazioni»).

Altri. Nei pazienti, indipendentemente dalla presenza di allergia o asma bronchiale in anamnesi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata la possibile esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Il medicinale può influenzare i risultati dei seguenti esami di laboratorio:

il medicinale può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma;
il trattamento con il medicinale deve essere sospeso prima di effettuare esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi;
il medicinale può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Questo medicinale contiene sodio. Si deve prestare cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un rischio aumentato (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide può rappresentare un meccanismo potenziale nello sviluppo del CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. Si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle per rilevare nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Sono possibili misure preventive per minimizzare il rischio di sviluppare il cancro della pelle, come limitare l'esposizione ai raggi solari e ai raggi ultravioletti; in caso di esposizione alla luce solare, si raccomanda l'uso di adeguata protezione. Le lesioni sospette della pelle devono essere immediatamente esaminate, potenzialmente con esami istologici di biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti che hanno avuto un precedente CNMP.

Tossicità respiratoria acuta

Casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa l'ARDS. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato ai pazienti che in precedenza hanno avuto un'ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso del medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o in quelle che pianificano una gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con un altro farmaco.

È noto che il trattamento con inibitori dell'ECA/antagonisti del recettore dell'angiotensina II nel II e III trimestre di gravidanza ha effetti fetotossici (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e può provocare manifestazioni di tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperpotassiemia).

Con l'uso prolungato di idroclorotiazide nel III trimestre di gravidanza può verificarsi ischemia feto-placentaria e vi è un rischio di ritardo della crescita. Inoltre, nei neonati esposti al farmaco poco prima della nascita sono stati osservati singoli casi di ipoglicemia e trombocitopenia. L'idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno utero-placentare.

Allattamento. L'uso del medicinale è controindicato durante l'allattamento. È preferibile utilizzare altri medicinali il cui uso durante l'allattamento è più sicuro, specialmente durante l'allattamento al seno di neonati o neonati prematuri.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e la rapidità delle reazioni, costituendo un rischio durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari. Ciò è particolarmente rilevante all'inizio del trattamento o quando si passa all'uso di altri farmaci. Dopo l'assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o usare macchinari per alcune ore.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, preferibilmente al mattino.

Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influisce sulla biodisponibilità del medicinale. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate. Per facilitare la deglutizione, la compressa può essere divisa in due parti. La compressa non si divide in due dosi uguali.

Adulti. La dose deve essere stabilita individualmente in base alle caratteristiche del paziente e al livello di pressione arteriosa. L'uso di una combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è generalmente raccomandato solo dopo la titolazione della dose di ciascun componente singolarmente.

Il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa possibile. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'obiettivo di pressione arteriosa desiderato. La dose massima giornaliera è di 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno (per raggiungere la dose necessaria, si deve utilizzare una combinazione di medicinali con dosaggi appropriati).

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti in trattamento con diuretici. Si raccomanda cautela, poiché nei pazienti in trattamento con diuretici, all'inizio della terapia con questo medicinale può verificarsi ipotensione arteriosa. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si raccomanda di ridurre la dose del diuretico o di interromperne l'uso.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. A causa della presenza di idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale possono essere indicate dosi più basse. I pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della combinazione fissa ramipril/idroclorotiazide, dopo una terapia monocomponente con ramipril. La dose massima giornaliera è di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il trattamento con il medicinale deve essere iniziato esclusivamente sotto stretta supervisione medica. La dose massima giornaliera in questi casi è di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Il medicinale è controindicato nei casi di grave compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa, specialmente nei pazienti molto anziani e fragili, e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, data la maggiore probabilità di insorgenza di reazioni avverse.

Bambini.

Non utilizzare.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio sono principalmente dovuti a una significativa perdita di liquidi ed elettroliti. I sintomi da sovradosaggio degli inibitori dell'ACE comprendono una marcata vasodilatazione periferica (con ipotensione arteriosa marcata, shock), squilibrio elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia), aritmie cardiache (bradicardia, tachicardia), insufficienza renale, debolezza, capogiri, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, nausea, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell'azotemia (principalmente dovuto a insufficienza renale), alterazioni della coscienza, compresa la perdita di coscienza, crisi epilettiche, paralisi e ostruzione intestinale paralitica.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare ritenzione urinaria acuta in pazienti predisposti (ad esempio, con iperplasia prostatica).

È necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. Le misure terapeutiche comprendono la detossicazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, compreso il ripristino del volume di liquidi e sali persi, nonché la somministrazione di agonisti alfa-1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato con l'emodialisi.

In caso di ipotensione arteriosa e shock, si raccomanda la somministrazione di liquidi ed elettroliti (potassio, sodio, magnesio). Fino alla normalizzazione delle condizioni del paziente, è necessario monitorare l'equilibrio idro-elettrolitico e la funzionalità renale.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale ramipril + idroclorotiazide comprende dati sugli effetti indesiderati derivanti da ipotensione arteriosa e/o riduzione del volume plasmatico circolante (VPC) a seguito dell’aumento della diuresi. Il principio attivo ramipril può causare tosse persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può alterare il metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. Entrambe le sostanze hanno un effetto irreversibile sul livello plasmatico di potassio. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema o reazioni anafilattoidi, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistemi cardiovascolari: non frequente – ischemia miocardica, inclusa angina; tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico; frequenza non nota – infarto miocardico.

Sistemi vascolari: non frequente – ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope, vampate di calore; frequenza non nota – trombosi dovuta a marcata riduzione del VPC, stenosi vascolare, ipoperfusione, sindrome di Raynaud, vasculite, angiite necrotizzante.

Sistemi ematici e linfatici: non frequente – riduzione del numero di leucociti ed eritrociti, riduzione dell'emoglobina, anemia emolitica, riduzione del numero di piastrine; molto raro – anemia aplastica; frequenza non nota – soppressione della funzione del midollo osseo, neutropenia, incluso agranulocitosi; pancitopenia, eosinofilia, emocoagulazione in caso di ritenzione idrica.

Sistemi nervoso: frequente – cefalea, capogiri; non frequente – vertigini, parestesia, tremore, alterazione dell'equilibrio, sensazione di formicolio, disgeusia, ageusia; frequenza non nota – ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazioni della funzione psicomotoria, parosmia, convulsioni, disorientamento.

Organi della vista: non frequente – disturbi visivi, inclusa visione offuscata, congiuntivite; frequenza non nota – xantopsia, riduzione della secrezione lacrimale, glaucoma ad angolo chiuso dovuto all’azione dell’idroclorotiazide; frequenza non nota – versamento coroideale.

Organi dell’udito e labirinto: non frequente – acufene; frequenza non nota – ipoacusia.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: frequente – tosse secca irritativa, bronchite; non frequente – sinusite, dispnea, congestione nasale; frequenza non nota – broncospasmo, inclusa esacerbazione dell’asma bronchiale; alveolite allergica; distress respiratorio, incluso pneumonite; edema polmonare non cardiogeno dovuto all’azione dell’idroclorotiazide; molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Disturbi gastrointestinali: non frequente – infiammazione del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, malessere addominale, dispepsia, gastrite, nausea, stitichezza, gengivite dovuta all’azione dell’idroclorotiazide; molto raro – vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nell’addome superiore, secchezza orale, sensazione di sete; frequenza non nota – pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti letali con l’uso di inibitori dell’ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell’intestino tenue, sialoadenite dovuta all’azione dell’idroclorotiazide.

Disturbi renali e delle vie urinarie: non frequente – alterazione della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi, aumento dei livelli di urea e creatinina nel plasma; frequenza non nota – peggioramento della proteinuria preesistente, nefrite interstiziale dovuta all’azione dell’idroclorotiazide, iperuricemia che può provocare attacchi di gotta in pazienti precedentemente asintomatici.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non frequente – angioedema (in casi estremamente rari, ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può essere fatale); dermatite psoriasica, iperidrosi, eruzioni cutanee, in particolare maculopapulose; prurito, alopecia; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, esacerbazione della psoriasi, dermatite esfoliativa, fotosensibilità, onicolisi, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, orticaria, lupus eritematoso sistemico dovuto all’azione dell’idroclorotiazide.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non frequente – mialgia; frequenza non nota – artralgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, convulsioni tetaniche dovute all’azione dell’idroclorotiazide.

Disturbi del sistema endocrino: frequenza non nota – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi metabolici e nutrizionali: frequente – scompensazione del diabete mellito, riduzione della tolleranza al glucosio, aumento del livello di glucosio nel sangue, aumento dell’acido urico, esacerbazione della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi dovuti all’azione dell’idroclorotiazide; non frequente – anoressia, riduzione dell’appetito, riduzione del livello di potassio nel plasma dovuta all’idroclorotiazide; molto raro – aumento del livello di potassio nel plasma dovuto all’azione del ramipril; frequenza non nota – riduzione del livello di sodio nel plasma, glucosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione, alcalosi ipocloremica che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico dovuti all’azione dell’idroclorotiazide.

Disturbi generali: frequente – affaticamento, astenia; non frequente – dolore toracico, piressia; frequenza non nota – esaurimento.

Sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche o anafilattoidi al ramipril o reazioni anafilattiche all’idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleari, shock anafilattico, purpura.

Sistema epatobiliare: non frequente – epatite colostatica o citolitica (in casi estremamente rari con esito fatale), aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o dei coniugati della bilirubina, colecistite litiasica dovuta all’azione dell’idroclorotiazide; frequenza non nota – insufficienza epatica acuta, ittero colostatico, danno epatico.

Sistema riproduttivo: non frequente – impotenza erettile transitoria; frequenza non nota – riduzione della libido, ginecomastia, disturbi sessuali.

Disturbi psichici: non frequente – depressione e alterazioni dell’umore, apatia, ansia, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza; frequenza non nota – confusione mentale, alterazioni dell’attenzione, agitazione.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi):

frequenza non nota: NMP (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3 blister (10 × 3) in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

LEK S.A., Polonia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

95-010 Strzyżów, ul. Podlipie 16, Polonia (produzione del prodotto non confezionato, autorizzazione al rilascio del lotto).

ul. Domaniewska 50C, Varsavia, 02-672, Polonia (confezionamento primario e secondario, autorizzazione al rilascio del lotto).

Oppure

Produttore.

SALUTAS Pharma GmbH, Germania (produzione a ciclo completo).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germania.